DE1670378B - Verfahren zur Herstellung des Salzes aus 4 n Butyl 3,5 dioxo 1,2 diphenylpyrazo lidin und dem beta Diathylamino athylamid der p Chlorphenoxyessigsaure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des Salzes aus 4 n Butyl 3,5 dioxo 1,2 diphenylpyrazo lidin und dem beta Diathylamino athylamid der p ChlorphenoxyessigsaureInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Salzes aus 4-n-Butyl-3,5-dioxo-!,2-diphenylpyrazoiidin
und dem /ϊ-DiäthyIaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure der Formel
(H5Q)2NH-CH2-Ch2-NH-CO-CH2-O-
I bis 2H,O
das dadurch gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) 4 - n- Butyl - 3,5 - dioxo -1.2 - diphenylpyrazolidin
und das ^-Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxycssigsäure
in äquimolaren Mengen in einem organischen Verdünnungsmittel umsetzt
und während oder nach der Umsetzung Wasser zufügt oder
b) das Natriumsalz des 4-n-Butyl-3.5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidins
und das Hydrochlorid des /f-Diäthylaminoäthylamids der p-Chlorphenoxyessigsäurc
in äquimolaren Mengen in Wasser umsetzt.
Das erhaltene Salz liegt in kristallinem Zustand mit Kristallwasser vor. und zwar mit I Mol bei Herstellung
in wäßrigem A.ceton und mit 2 Mol bei der Herstellung in Dimethylformamid. Das Produkt mit 1 Mol Kristallwasser
hydratisiert sich nach und nach ohne Veränderung des Schmelzpunktes, bis die Dihydratform
erreicht ist, die die beständige Form zu sein scheint.
Als Verdünnungsmittel bei der Verfahrensweise a) verwendet man z. B. Äthylacetat, ein Gemisch von
Dtoxan und Wasser, ein Gemisch von Äthanol und Wasser, ein Gemisch von Aceton und Wasser oder
auch Dimethylformamid, Methylenchlorid ein Gemisch von Methyläthylketon und Wasser oder Äthylalkohol.
Das neue Salz kann in der Humanmedizin als entzündungshemmendes Mittel verwendet werden. Es
wurde mit dem bekannten 4-n-Butyl-3.5-dioxo-I.2-diphenylpyrazolidin verglichen.
Toxikologische Untersuchung
Die toxikologische Untersuchung wi.-dc nacheinander
an der Maus und der Ratte vom Wistar-Stamin vorgenommen. Alle Tiere wurden in gleiche Gruppen
eingeteilt, was ihr Gewicht sowie ihr Geschlecht betrifft. Das in Wasser unlösliche Produkt wurde oral
in Form einer feinen Suspension in einer verdünnten Lösung Polyoxyäthylsorbitanmonooleat-Losung verabreicht.
Die Tiere wurden 48 Stunden lang beobachtet. und die LD50 wurde nach der Methode von L i t c Ii
field und W i I c ο χ ο η errechnet.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Ergebnisse:
Neues Salz
4-n-Putyl-3,5-dioxo-1,2-diphenylpyrazolidin
Maus
LD50 (mg'kg)
per os
2000
540
Ratte
LD10 (mg /kg)
per os
3550
1000
I 670 378
Untersuchung der antiphlogistischen Wirkung
Der Versuch wurde bei Mäusen vorgenommen, die in gleichartige Gruppen eingeteilt worden sind. Um
die entzündungshemmende Wirkung zu bestimmen, wurde die Rückbildung des Ödems untersucht, das
auf der Unterseite der Hinterpfoten durch eine Injektion mit einem entzündungserregenden Mittel,
Kaolin oder Formaldehyd, hei-vorgerufen worden war.
Die Rückbildung des Ödems wird durch den Gewichtsunterschied der Pfoten bestimmt, die nach
Tötung der Tiere abgetrennt worden sind, und in % angegeben.
Die mit dem neuen Salz und 4-n-Butyl-3,5-dioxo-1.2-diphenylpyrazolidin
erhaltenen Ergebnisse werden in den nachfolgenden Tabellen angegeben:
a) Kaoiin-Ödern bei der Maus
| Substanz | 250 | Dosis (mg/kj:| | 5(0 | 750 |
| 8% | 375 I | 39% | 47% | |
| Neues Salz | 39% | 47% | ||
| 4-n-Butyl-3,5-di- | ||||
| oxo-1,2-diphenyl- | 35% | |||
| pyrazcilidin | 20% | 33% | ||
| 30% | ||||
| Neues Salz | 30% | |||
b) Formaldehyd-Ödem bei de Maus
Substanz
Neues Salz
4-n-Butyl-3.5-dioxo-1.2-diphenylpyrazolidin
4-n-Butyl-3.5-dioxo-1,2-diphenylpyrazolidin
Sterblichkeit
Regression des Ödems
| 0% | 7% |
| 0% | 27% |
| 0% | 31% |
| 0% | 0% |
| 0% | 31% |
| 0% | 12% |
| 0% | 44% |
| 20% | 71% |
Dosis
Img'kg)
oral
100
250
500
250
500
50
100
250
100
250
250
375
Die entzündungshemmende Wirkung; des neuen
Salzes zeigt sich, im Vergleich zu derjenigen des 4-η - Butyl-3,5-dioxo- 1,2-diphcnylpyrazolidins. in
einer besseren bzw. etwa gleichen Rückbildung des Kaolin-Ödems sowie in einer etwas verminderten
Wirkung auf das Formaldehyd-Ödem. Unter Berücksichtigung der Toxizität beider Substanzen wirkt sich
der Vergleich zugunsten des neuen Salze:* aus.
Die folgenden Beispiele erläutern da« erfindungsgcmäße
Herstellungsverfahren.
Man löst unter Erwärmen 935 g 4-n-Butyl-3.5-dio.xo-1,2-diphenylpyrazolidin
in 2,71 Aceton, die 20% Wasser enthalten, und filtriert, falls dies erforderlich
ist, Dann löst man 853.5 g /f-Diälhylaminoäthylamid
der p-Chlorphenoxyessigsäure in 300 ecm Aceton mit einem Wassergehalt von 20% und gießt die Lösung
in die erste Lösung. Es findet eine leichte Erwärmung statt, und die Lösung wird klar. Das Salz kristallisiert
schnell. Man trocknet auf einem Büchner-Trichter und wäscht mit 450 ecm Aceton, das 20% Wasser
enthält.
Man kristallisiert das erhaltene Produkt — 1702 g —
aus 2450 ecm Aceton mit einem Wassergehalt von 20% um, und nach dem Trocknen im Trockenschrank
bei 37°C erhält man 1535g (86%) des Produkts
(Monohydrat).
Hs handelt sich um ein weißes kristallines Pulver, dessen Schmelzpunkt (Block nach M a q u e η η e)
bei 87 bis 89^C liegt.
Das Produkt ist in Was.ser, Äther und Benzol unlöslich,
ziemlich löslich in Dioxan und Chloroform (das Kristallwasser scheidet sich ab) und in Aceton
sowie in Alkoholen löslich.
In Lösung bei einer Konzentration von 2 · 10 ~5 in 95%igem Äthylalkohol zeigen sich bei dem Produkt
im Ultraviolettspektrum Maxima bei 227 und 270 m,u.
Wasserzugaben nach der Methode von Karl Fischer haben gezeigt, daß sich das Monohydrat
mit der Zeit langsam hydratisiert bis zur Dihydratform, welche die beständige Form des Produkts zu
sein scheint.
Man löst 853,5 g /f-Diäthylaminoäthylamid der
p-Chlorphenoxyessigsäure in 1 1 Dimethylformamid und gibt eine Lösung von 925,5 g 4-n-Butyl-3,5-dioxo-1,2-diphenylpyrazolidin
in 11 des gleichen Lösungsmittels zu. Anschließend verdünnt man mit 101
Wasser. Man filtriert, um das kristallisierte Produkt zu isolieren, das man auf diese Weise in einer Ausbeute
von 93% erhält. Nach der Umkristallisation aus Aceton mit 20% Wasser beträgt die Ausbeute 79%.
Das so erhaltene Produkt liegt in der Dihydraform vor; F. 87 bis 89°C.
Eine Lösung von 284,5 g ,-i-Diäthylaminoäthylamid
der p-Chlorphenoxyessigsäure in 1 1 Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 308,3 g 4-n-Butyl-3.5-dioxo-1,2-diphenylpyrazolidin
in 500 ecm des gleichen Lösungsmittels gemischt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert,
und der ölige Rückstand wird in Aceton mit 20% Wasser aufgenommen, woraus das Produkt
in Form seines Monohydrats kristallisiert. Die Ausbeute liegt bei 85%; F. 87 bis 89° C.
616 g 4-η-Butyl-3,5-dioxo- 1,2-diphenylpyrazolidin
werden in 21 wäßrigem Methyläthylketon suspendiert. Außerdem wird eine Lösung von 568 g /i-Diäthylaminoäthylamid
von p-Chlorphenoxyessigsäurc in 11 des gleichen Lösungsmittels hergestellt und mit
der 1. Lösung gemischt. Infolge der durch die Umsetzung erfolgenden Erwärmung wird das gesamte
4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazoIidin gelöst. Nach Erkalten erhält man das kristalline Produkt
in Form seines Monohydrats in 90%iger Ausbeute; F. 87 bis 890C.
Zu einer Suspension von 308,3 g 4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidin
in 1,51 50%igem Äthylalkohol gibt man eine erwärmte Lösung von 284,5 g
fi-Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure
in 1 1 des gleichen Lösungsmittels. Nach Erkalten isoliert man aus der erhaltenen Lösung das
kristallisierte Produkt in Form seines Dihydrate das man in einer 86%igen Ausbeute erhält; F. 87 bis 89"C.
IQ 6,42 g des Chlorhydrats des /I-Diäthylamiiioüthylamids
der p-Chlorphenoxyessigsäure, die in 35 ecm Wasser gelöst sind, und 6,16 g 4-n-ButyI-3,5-dioxo-1,2-diphenylpyrazolidin,
die in 20 ecm 4%iger Natronlauge gelöst sind, sowie 35 ecm Wasser werden gemischt.
Das Salz fällt aus undkristallisiert allmählich. Man erhält 11,6 g des Produkts in Form seines Dihydrats;F.
87 bis 890C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung des Salzes aus4-n-ButyI-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazoIidin und dem /i-Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure der FormelQH5n-C4H9(H5C2I2NH-Ch2-CH2-NH-CO-CH2-O-—Cl ■ 1 bis 2H2Odadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) 4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidin und das //-Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure in äquimolaren Mengen in einem organischen Verdünnungsmittel umsetzt und während oder nach der Umsetzung Wasser zufügt oderb) das Natriumsalz des 4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazoIidins und das Hydrochlorid des /i-Diäthylaminoäthylamids der p-Chlorphenoxyessigsäure in äquirnolaren Mengen in Wasser umsetzt.
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