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DE1568222A1 - Verfahren zur Herstellung von Diaethern des Helveticosids und Helveticosols - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Diaethern des Helveticosids und Helveticosols

Info

Publication number
DE1568222A1
DE1568222A1 DE19661568222 DE1568222A DE1568222A1 DE 1568222 A1 DE1568222 A1 DE 1568222A1 DE 19661568222 DE19661568222 DE 19661568222 DE 1568222 A DE1568222 A DE 1568222A DE 1568222 A1 DE1568222 A1 DE 1568222A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ether
general formula
substances
carbon atoms
helveticoside
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19661568222
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Rer Nat Fritz Kaiser
Dr Med Wolfgang Schaumann
Dr-Ing Kurt Stach
Dr Rer Nat Wolfga Voigtlaender
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Publication of DE1568222A1 publication Critical patent/DE1568222A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Verfahren zur Herstellung von Diäthern dee HelTetiooaide und HelYetiooBolr.
Sie Torliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung ▼on Diäthern des Helreticosids uad HelT«tiooiols der allgemeinen Forael I
in der R, und EL gleich oder rersohieden sind und Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls duroh niedere Alkoxygruppen alt 1 bis 3 Kohlenstoff -atoaen substituiert sind, und
R, eine Aldehyd- oder Methylolgruppe bedeuten.
Es ist bekannt, daß Helveticosid und sein Reduktionsprodukt Helveti« ooBol bzw. deren 3'-Konoaethyläther (Cyaarin und Cynarol) bei intravenöser Applikation ia Tierrersuch und bei» Menschen eine sehr starke, ait Strophanthin vergleichbare Herzwirkung zeigen, daß sie aber, genau wie Strophanthin, bei oraler Darreichung nur sehr wenig wirksaa sind bsw. nur zu eine* niedrigen Prozentsatz resorbiert werden.
•A
009810/1693
BAD ORIGIMÄ
Ee wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Derivate der beiden Glykoside, bei denen die beiden freien Hydroxylgruppen in 3,4-Stellung der Digitoxose durch Alkylreete oder Alkoxyalkylreste ▼erschlossen sind, ausgezeichnet resorbiert werden und enteral eine sehr gute Wirksamkeit aufweisen. Sie sind somit als "orale Strophantine" für die Behandlung von Herzinsuffizienzen geeignet.
Das erfindungsgesiäSe Verfahren zur Herstellung der Diäther der allgemeinen Formel I ist daduroh gekennzeichnet, daß sian in an sioh bekannter Weise Substanzen der allgemeinen Formel II
CH5
in der R. Wasserstoff oder den Rest R,
l4
ir
bedeutet,
mit einem O-Alkjlierungsmitt·! der Formel III
(III),
in der R^ die oben genannte Bedeutung hat und T einen leioht abspaltbaren, reaktiven Rest bedeutet,
umsetzt und die so erhaltenen Terbindungen I, in denen R, eine Aldehydgruppe darstellt, gewunschtenfalls naohträglioh zu den ent· sprechenden Methylolverbindungen reduziert.
009810/1693
OHiGlNAL
Als leicht abepaltbare, reaktive Reste kommen insbesondere Halogenatone, Alkylsulfat- und Diazogruppen infrage. Bei den Substanzen III handelt es sioh dennaoh vorzugsweise üb Alkylhalogenide, Dialkylsulfate und Diazoalkane.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrene werden z.B. die Substanzen II in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls unter leichten Erwärmen, oit Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten versetzt und in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei Reaktionsbedingungen zu veraeiden sind, bei denen die Substanzen I oder II alt Mineralsäuren oder anderen starken wässrigen Säuren lh Berührung körnen, da hierbei die Digitoxose abgespalten wird.
Eine weitere Verfahrensvariante besteht darin, die Substanzen II in Anwesenheit eines Bilden acidifizierenden Katalysators (wie Borsäure, Borsäuretrialkylestern, Aluoiniunisopropylat, vorzugsweise Eisen-(lll)-chlorid) ait Diazoalkanen uozu-setzen. Auch hierbei ist zu beachten, daß einige der häufig verwendeten Katalysatoren, wie Bortrifluorid, zu sauer sind und in starkes MaBe zu Zersetzungeprodukten führen.
Sie nachträgliche Reduktion der Aldehydgruppe zur Methylengruppe wird vorzugsweise gemäß DBP 1 114 1ΘΘ, z.B. mit komplexen Metallhydriden wie Natriuoborhydrid oder Aluminiumisopropylat durchgeführt.
Die ale Ausgangssubstanzen II verwendeten Substanzen sind bekannt, sofern R. Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet. Die übrigen V-Monoalkyläther erhält man intermediär oder ausschließlich bei der Umsetzung von Helvetioosid alt den oben genannten Alkylierungsaitteln, wenn man möglichst sohonende Bedingungen einhält. Diese Reaktion ist insbesondere für die Herstellung geaiechter AtherI(R. ist nicht gleich Rp) von Bedeutung.
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
0 0 9810/1693 '
BAD
Beispiel 1
Helvetioo8id-3'.4'-dimethyläther
Variante at 2 g Helvetiooeid werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und naoh Zugabe von 3»6 g Bariuaoxyd ♦ 3,6 g Bariurohydroxyd unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise sit 8 al Dimethylsulfat ▼ersetzt. Naoh Ansteigen der Innentemperatur auf 50-63° wird abgekühlt und 30 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsgeaisoh wird mit 250 ml Chloroform verdünnt, abgesaugt und das Filtrat «it Wasser ausgewaschen. Die organische Phase wird naoh Zugabe τοη 2 g Calciuacarbonat ia Vakuum eingeengt, der Rückstand in Benzol gelöst über Silicagel filtriert und alt Essigester naohgewaschen. Das Essigester-Filtrat wird ia Vakuum eingeengt und aus Chlorofora-Äther-Petroläther kristallisiert. Man erhält 1,75 g Helvetioosid-3·,4-dimethyläther, Fp. 113-115°.
Y-Ei5SiS--i 2 e C7aarin werden wie im Beispiel 1 a) beschrieben, in 25 ml Dimethylformamid gelöst und naoh Zugabe von 3,6 g Bariumoxyd + 3,6 g Bariumhydroxyd tropfenweise alt θ al Dimethylsulfat versetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 1,7 g Helvetioosid-31,4'-diaethyläther, Fp. 113-116°.
YiüüiS-Ei * β Helvetiooeid und 300 ag Eisen-(ill Chlorid werden in 20 al Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 5-10° innerhalb einer Stunde tropfenweise ait 50 al einer 3 #igen Diazomethanlösung in Methylenchlorid versetzt. Nach weiteren 30 Minuten Eühren wird ait Wasser verdünnt und alt Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und zur Abtrennung von Nebenprodukten einer ■ultiplikativen Verteilung alt dea Phasengemisch Chlorform-Bensol-Methanol-Wasser (l»3i2i2) unterworfen. Die organische Phase liefert naoh dem Einengen und Kristallisation aus Chlorofora-Äther-Petroläther 350 ag Helveticosid-3',4'-dia*tl»jlÄther, Fp. 112-114°.
009810/1693
Baispiel 2
2 g HelYetiooeid-3l t4'-diBethyläther (rgl. Beispiel l) werden in 90 ml Dioxan (+20 i> Wasser) gelöst, alt 450 ag Hatriumborhydrid versetzt und 4 Stunden bei Ziaaertenperatur stehengelassen. Anaohließend wird 2n-Sohwefelaäure bis pH 6 zugegeben, mit 400 ml Wasser verdünnt, nit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase mit Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Abtrennung von Nebenprodukten wird eine muliiplikaUve Verteilung alt dea Phasengeaisoh Chlorofora-Benzol-Methanol-Wasser (li3i2i2) durchgeführt. Die organische Phase liefert nach Einengen und Kristallisation aus Chlorofora-Äther-Petroläther 1,72 g Helvetioosol-31^'-diaethyläther, Fp. Ι64-Ι6Θ0.
Beispiel Helveticosid-3'.4'-diäthyläther
2 g Helveticosid werden in 25 al Dimethylformamid gelöstc, wie ia Beispiel 1 a) beschrieben, mit 8 al Diäthylsulfat umgesetzt und aufgearbeitet. Naoh Kristallisation aus Chlorofora-Äther-Petrol-Kther erhält aan 1,68 g Helveticosid-J«f4'-diäthyläther, Pp. 158-142°
Beispiel 4
H>lvetioosid-3'.4'-diaethoxymethyläther
2 g Helveticosid werden in 20 al Dimethylformamid und 10 ml Dimethylanilin gelöst, alt 5 g Chloraethyl-aethyläther versetzt und 24 Stunden
009810/1693 BAD OFUG]AIAL
•A
fr 1568&22
auf 40° erwärat. Danach vird alt Wasser rerdünnt, alt Petroläther und anschließend ait Chlorofora ausgeschüttelt, die Chloroforaphase ia Vakuua eingeengt und der Rückstand in Benzol-Essigester (9il) gelöst über Silioagel fraktioniert. Die Beniol-Essigester (7O)-Fraktionen liefern naoh Kristallisation aus Chlorofora-Äther-Petroläther 1,47 S HelTetiooeid-31^'-diaethoxyaethyllther, Fp. 91-93°.
Beispiel 5
HelTeticosol-3'.4'-diäthoiyethyläther
2 g HelTeticosid und 5 g Chloraethyl-äthyläther werden in 20 al Diaethylforaaaid und 10 al Diaethylanilin gelöst, vie ia Beispiel 4 beschrieben uagesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt (l,8 g HeI-v»tiooiid-3l,4l-diiithoiy«ethyläthtr) vird in Dioxan (+ 20 % Wasser) gelöst und vie ia Beispiel 2 beschrieben, ait latriuaborhydrid redusiert. Man kristallisiert aus Chlorofora-Äther-Petroläther ua und erhält 1,46 g HelTeticosol-3l,4l-diIthoxyaethyläther, Pp. 83-85°.
009810/1693

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    !erfahren zur Her·teilung τοη Diäthern de* Helretioosids und Helretioosols der allgemeinen Formel I
    R,
    CH
    (D.
    in der R, und R_ gleich oder verschieden sind und Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff-atomen, die gegebenenfalls durch niedere Alkozygruppen ait I bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und
    R, eine Aldehyd- oder Methylolgruppe bedeuten, daduroh gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Substanzen der allgemeinen Formel II
    (ii),
    009810/1693
    in der R. Wasserstoff oder den Rest R 4
    bedeutet,
    ■it eines O-Alkylierungseittel der Pomel III
    Y-R1
    in der R, die oben genannte Bedeutung hat und Y einen leicht abspaltbaren« reak tiven Rest bedeutet,
    umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen I, in denen R3, eine Aldehydgruppe daretellt, gevünsohtenfalls nachträglich zu den ent spreohenden Methylolverbindungen reduziert.
    009810/1693
DE19661568222 1966-12-22 1966-12-22 Verfahren zur Herstellung von Diaethern des Helveticosids und Helveticosols Withdrawn DE1568222A1 (de)

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DE19661568222 Withdrawn DE1568222A1 (de) 1966-12-22 1966-12-22 Verfahren zur Herstellung von Diaethern des Helveticosids und Helveticosols
DE19671643652 Withdrawn DE1643652B1 (de) 1966-12-22 1967-08-25 3',4'-Diaether des Helveticosids und Verfahren zu deren Herstellung

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DE19671643652 Withdrawn DE1643652B1 (de) 1966-12-22 1967-08-25 3',4'-Diaether des Helveticosids und Verfahren zu deren Herstellung

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US (1) US3462528A (de)
AT (1) AT274247B (de)
CH (1) CH514566A (de)
DE (2) DE1568222A1 (de)
FI (1) FI45327C (de)
FR (2) FR1558472A (de)
GB (1) GB1141439A (de)
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FR7554M (de) 1969-12-29
GR38287B (el) 1969-10-17
NL130587C (de)
US3462528A (en) 1969-08-19
GB1141439A (en) 1969-01-29
FR1558472A (de) 1969-02-28
SE325567B (de) 1970-07-06
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CH514566A (de) 1971-10-31
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