DE1618810C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-gona-4,9,11 -trienen - Google Patents

Description

HO R OR"

R'

in der R, R", R'" und R^IV die vorstehenden Bedeutungen haben, der Einwirkung einer wäßrigen organischen Carbonsäure mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Hitze unterwirft und das gewünschte entsprechende 3-Oxo-gona-4,9,l 1-trien isoliert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-gona-4,9,l I-trien der allgemeinen Formel I

R OR"

(D

45

in der R einen niedrigen Alkylrest, R" ein Wasseretoffatom oder den Rest einer niedrigen organischen

HO

Carbonsäure und R'" ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen substituierten oder unsubstituierten izesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest und R*^v ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet.

Fs ist bekannt, daß diese Verbindungen interessante physiologische Eigenschaften aufweisen (vgl. beispielsweise T. Feyel —Caban e s, Annales d'Endocrinologie, Paris T. 26, S. 95 bis 101 [1965], und G. N ο m i η e et col., C. R. Acad. Sc. T. 260. S. 4545 bis 4548 [1965]).

Um, ausgehend von den entsprechenden 11 ,;-Hydroxy-gona~4,9-dien-Derivaten, zu diesen Trienverbindungen zu gelangen, ließ man bisher konzentrierte Schwefelsäure einwirken (gemäß dem Verfahren, beschrieben in der DT-PS 12 98 528).

Es wurde nun gefunden, daß in unerwarteter Weise die Gona-4,9,ll-triene der allgemeinen Formel I hergestellt werden können durch Umsetzung einer wäßrigen organischen Carbonsäure mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen mit den entsprechenden 11/i-Hydroxygona-4,9-dienen in der Hitze, vorzugsweise bei etwa lOOX.

Dieses Verfahren bietet insbesondere den Vorteil der Verwendung einer organischen Carbonsäure als saures Agens und nicht einer starken Säure, wie konzentrierte Schwefelsäure, wie man sie gemäß dem vorstehend genannten Verfahren verwendete Dies ermöglicht, ohne Abbau oder Umlagerung, die überführung von 4,9-Dien-l 1/7-hydroxylsteroiden in 4,9,11-Triene, wobei die 4,9-Dien-i lp'-hydroxylsteroide Gruppen enthalten können, die in wasserfreiem Milieu in Gegenwart starker Säuren labil sind, wie beispielsweise die Hydroxylgruppen in 17/«-Stcllung oder die Äthinylgruppe in 17«-Ste!lung.

Demzufolge werden erfindungsgemäß bessere Ausbeuten erzielt, wie die nachstehende Gegenüberstellung zeigt

Verfahren gemäß DT-PS 1298 528,
Ausbeute 40%

erfindungsgemäßes Verfahren, Ausbeute 60%

Fortsetzung

Verfahren gemäß DT-PS 1298 528,
Ausbeute 10%

erfindungsgemäßes Verfahren, Ausbeute 50%

R'"

Das erfindungsgemäßc Verfahren ist somit dadurch lenstoffatomen in der Hitze umsetzt und das entgekennzcichnct, daß man ein 3-Oxo-lV-hydroxy- 20 sprechende gewünschte 3-Oxo-gona-4,9-l 1-trien isogona-4.9-dicn der allgemeinen Formel il liert.

Die Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens

HO R OR" ist darüber hinaus durch folgende Merkmale charak

terisiert:

Die Veresterung in 11-Stellung wird bei einer

Temperatur im Bereich zwischen 10 und 30" C

durchgeführt;

das Veresterungsagens ist wäßrige Ameisensäure;

die in der Hitze verwendete wäßrige organische

Carbonsäure ist Ameisensäure und man arbeilet

bei etwa 100° C;

die in der Hitze verwendete wäßrige organische

Carbonsäure ist Essigsäure, und man arbeitet

bei etwa 100⁰C.

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in der R, R", R'" und R^IV die vorstehenden Bedeutungen haben, der Einwirkung einer wäßrigen organischen Carbonsäure mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Hitze unterwirft, und das gewünschte entsprechende 3-Oxo-gona-4,9,U-tricn isoliert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist darüber hinaus durch folgende Merkmale gekennzeichnet:

Die organische Carbonsäure mit höchstens
4 Kohlenstoffatomen ist Ameisensäure:
die organische Carbonsäure mit höchstens
4 Kohlenstoffatomen ist Essigsäure.

Man arbeitet bei einer Temperatur im Bereich von etwa 100⁰C.

Eine Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, in zwei Stufen der Dehydratisierung der ll^-Hydroxy-4,9-diensteroide zu den entsprechenden Triensteroiden durchzuführen.

Diese Variante ist dadurch gekennzeichnet, daß man bei gewöhnlicher Temperatur ein 3-Oxo-l lp'-hydroxy-gona-4,9-dien der allgemeinen Formel II der Einwirkung einer organischen Carbonsäure mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen unterwirft, ein 3-Oxollp'-XO-gona-4,9-dien der allgemeinen Formel 111

XO

OR"

(111)

55

60

in der R, R". R'" und R^IV die vorstehenden Bedeutungen haben, und X den Rest der verwendeten organischen Carbonsäure bedeutet, erhält, das gebildete 3-Oxo-l lfi'-XO-gona-4,9-dien mit einer wäßrigen organischen Carbonsäure mit höchstens 4 KohIn den vorstehenden Formeln bedeutet der Rest R vorteilhafterweise folgende Gruppen: Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl; der Acylrest R" stammt vorteilhafterweise von aliphatischen oder cycloaliphatischen gesättigten oder nicht gesättigten Carbonsäuren oder aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure oder -propionsäure, Phenoxyalkansäuren, Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butylfuran-2-carbonsäure und //-Ketocarbonsäuren; der Kohlenwasserstoffrest R'" ist vorteilhafierweise ausgewählt aus der Gruppe Äthinylrest, Chloräthinylrest, 1-Propinylrest, 2-Propinylrest, Vinylrest, Allylrest, Methylrest, Äthylrest.

Die 3-Oxo-l l/i-hydroxy-gona-4,9-diene der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsstoff in dem vorliegenden Verfahren dienen, können erhalten werden durch Anwendung der Verfahren, die in den deutschen Patentschriften 12 29 526 und 12 32 577 sowie in der deutschen Offenlegungsschrift 15 93 334 beschrieben sind.

Beispiel 1
Herstellung von 3,17-Dioxo-östra-4.9,l 1-trien

Man führt in 5 ecm wäßrige 60%ige Ameisensäure (d.h. mit 40 Volumprozent Wasser) 0,500 g 3,17-Dioxo-1 l/<-hydroxy-östra-4,9-dien ein und rührt 20 Minulen unter Stick Stoffatmosphäre bei 100° C.

Man gießt die gekühlte Reaklionsmischung in eine Mischung F.is,Wasser. neutralisiert durch Zugabe von Natronlauge, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne.

Der Rückstand wird auf Silicagcl Chromatographien und mit Benzol, das 30% Essigsäureäthylester enthält, eluieri. man erhält 3.17-Dioxo-öslra-4,9,l 1-trien. F. = 140°C, [«]■: = +220 [c = 0,5% Chloroform).

Beispiel 2

Herstellung von 3-Oxo-17<i-älhinyl-l7/;'-;iydroxyöstra-4,9,11-tricn

Man führt in 5 ecm wäßrige 60%ige Ameisensäure 0,500 g 3-Oxo-l Ι/ι,17/;-dihydroxy-17>i-üthinyl-östra-4,9-dien ein und rührt 12 Minuten unter Stickstoffatmosphäre bei 10O⁰C.

Die gekühlte Reaktionsmischung wird in eine Mischung Eis/Wasser gegossen. Man neutralisiert, extrahiert dann die wäßrige Phase mit Chloroform, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert und mit Benzol, das 30% Essigsäureäthylester enthält, eluiert, man erhält 3-Oxo- 17<z-äthinyl-17/i-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien, F. = 172 C. [.] = +63 (£· = 0,5% Äthanol).

Beispiel 3
Herstellung von 3,17-Dioxo-östra-4.9,l 1-trien

Man führt 0,100 g 3,17-Dioxo-l l/i-hydroxy-östra-4,9-dien in 1 ecm 60%ige Essigsäure und hält die Reaktionsmischung während etwa einer Stunde bei einer Temperatur im Bereich von 105'¹C unter Rühren und unter Siickstoffatmosphärc. Man gießt sodann die Reaklionsmischung in eine Mischung Eis/Wasser, neutralisiert durch Zugabe von Natriumbicarbonat. extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet die organische Lösung und destilliert sie im Vakuum zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Silicagel und eluiert mit Benzol, das 30% Essigsäureäthylester enthält, und man erhält 3,17-Dioxo-östra-4,9,11-trien, F. = 140⁰C, identisch mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt.

Beispiel 4 Beispiel 6

Herstellung von 3-Oxo-7.₍.17.i-dimethyl-17₍-;-hydroxy-öslra-4,9.11-lrien

Gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren läßt man wäßrige 60%ige Ameisensäure bei KK) C unter Rühren und unter StickstolTmit 3-Oxo-7.i. 11.,-dimethyl-1 l/i',17_j;-dihydroxy-östra-4,9-dien reagieren und isoliert nach Reinigung 3-Oxo-7nJ7«-dimethyl-

17,;-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien, F. = 173 C, [V] = -125 (£· = 0,57% Methanol), identisch mil dem in der deutschen Patentschrift 15 93 323 beschriebenen Produkt.
Das Ausgangsproduki 3 - Oxo - 7«.l 7<i - dimethyl-

ll/;.17/;-dihydroxy-östra-4.9-dien kann wie folgt hergestellt werden:

Stufe A

Herstellung von 3-Oxo-7.<,17«-dimethyl-11 /,'-hydropcroxy-17/,'-hydroxy-östra-4,9-dicn

Man führt 1 g3-Oxo-7.i,17.(-dimcthyl-17,;-hydroxyöstra-5(10),9(ll)-dien (beschrieben in der deutschen Patentschrift 15 93 323) in 28 ecm Äthanol mit 1% Triäthylamin ein. leitet während 2Λ Stunden bei Raumtemperatur einen Sauerstoffstrom durch, dampft zur Trockne ein und erhält 1,4 g 3-Oxo-7x.17.i-dimethyl-11 ,,'-hydroperoxy-17/."-hydroxy-östra-4.9-dien. das man als solches in der folgenden Stufe einsetzt.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B

Herstellung von y

17/i-hydroxy-östra-4,9,l 1-trien

Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 läßt man wäßrige 60%ige Ameisensäure bei 100⁰C unter Rühren unter Stickstoff mit 3-Oxo-7i(-methyl-l l/>',17//-dihydroxy-17.j-äthinyl-östra-4,9-dien, F. = 195°C. (beschrieben in der deutschen Patentschrift 15 93 334) reagieren und isoliert nach dem Reinigen 3-Oxo-7a-methyl-17«-äthinyl-17//-hydroxy-östra-4,9,11 -trien. F. = 215 C. [<(] = -38 (c = 0.5% Methanol), identisch mit dem in der deutschen Patentschrift 15 93 323 beschriebenen Produkt.

Beispiel 5

Herstellung von 3-Oxo-l3/)'-äthyl-17<<-äthinyl-

l7//-hydroxy-gona-4,9,1 1-trien

Gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man, ausgehend von 3-Oxo-l l/;,17/;-dihydroxy-13//-älhyl-17«-äthinyl-gona-4,9-dicn, F. = 200 C (beschrieben in der deutschen Patentschrift 15 93 334), das 3-Oxo-l3/i'-älhyl-17.(-älhinyl-17/;-hydroxy-gona-4.9.11 -trien, I■'. = 154 C, |V| = + X4.5 (Äthanol).

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Herstellung von 3-Oxo-7./,17ri-dimclhyI-1 l/;,17/.'-dihydroxy-östra-4,9-dicn

Man Tührt 1,4 g 3-Oxo-7.i,17-i-dimcthyl-l 1,,-hydroperoxy-Π/ι-hydroxy-östra-4.9-dien, erhallen nach Stufe A, in 5 ecm Äthanoi ein, fügt 0,5 ecm Triälhylphosphit zu und rührt während einer Stunde unter Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur, fügt 1,1 ecm 30%iges Hydroperoxyd und 1,1 ecm Wasser zu, rührt während einer Stunde und fügt 35 ecm Wasser zu. Man extrahiert mit Methylenchlorid.

wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknel sie über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in der Wärme mit Isopropylälher angeteigt; man kühlt sodann im Eis, filtriert, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn; man erhält 0,59 g 3-Oxo-7«,17«-dimethyl-11 ß,\ 7/i-dihydroxy-östra-4,9-dien.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Auf analoge Weise erhält man. ausgehend von den folgenden Verbindungen.

3-Oxo-11 /i, 17/i-dihydroxy-17«-allyl-östra-

4,9-dien,

3-Oxo-11 //,17/Z-dihydroxy-17<«-( 1 '-propinyl)-

östra-4.9-dicn,

beim Arbeiten gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren:

3-Oxo-17«-allyl-17/<-hydroxy-östra-4.9.11 -trien. F. = 120' C, [,/]'■■■ = -72" (Äthanol).

3-Oxo-l 7a-(l '-propinylj-l 7/i-hydroxy-östra-

4.9,11-trien,

F. = 166^rC. [>]" = +115' (Methanol).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-gona -4.9,11-trienen der allgemeinen Forme!

   R OR"

   in der R einen niedrigen Alkylrest, R" ein WasserstofTatom oder den Rest einer niedrigen organischen Carbonsäure und R'" ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen substituierten oder unsubstituierten gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest und R^IV ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxo-l lp'-hydroxy-gona-4,9-dien der allgemeinen Formel