DE1643440B

DE1643440B - 2,4,6-Trijod-3-(N-2-hydroxyäthyl)carbamyl-5-acetaminobenzoesäureund deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1643440B
Authority: DE
Inventors: Michel Paris; Tilly Guy Drancy; Guerbet (Frankreich)
Original assignee: Laboratoires Andre Guerbet
Current assignee: Laboratoires Andre Guerbet

Description

ι (I) Die erhaltenen Produkte werden in Form ihrer

CH₃CONH —*^/—COHNCHjjCHjOH _{10 W}äßrigen Suspensionen oder Lösungen angewankt.

Beispiel

, ,. , , „ , a) 5-Nitro-isophthalsäuremonoäthylester (III)

sowie deren wasserlösliche carbonsaure Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 15 422 g (2 Mol) 5-Nitroisophthalsäure (II) werden bei nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 50⁰C in 1470 ml einer äthanolischen 1,5-n-Salzsäure man in an sich bekannter Weise gelöst und die Lösung 7 Stunden bei 50° C gerührt.

a) 5-Nitro-isophthalsäure (II) mit einem niederen Sodann setzt man eine Lösung von 350 g Kochsalz in Alkanol halbverestert ^{3 Llter Wasser zu}' worauf sich eine ölige Flüssigkeit

b) auf den erhaltenen Monoalkylester (III) Mono- ²⁰ abscheidet, die beim Abkühlen kristallisiert. Die abgeäthanolamin einwirken läßt, ^tren"^ten ^^8t?"e werden mit Wasser neutral ge-

c) die gewonnene 3-(N-2-hydroxyäthyl)-carb- ^was _u ^{chen un}.^{d in} 1,5 Liter einer 9^O/_Oigen Natnurnbiamyl-5-nitrobenzoesäure (IV) zum Hydro- carbonat-Losung suspendiert. Nach einstundigem Chlorid der entsprechenden 5-Aminosäure (V) Ruhren filtriert man die Losung und säuert das Filtrat reduziert ³5 ^mit verdünnter Salzsaure bis pH 4 an. Der hierbei aus-

d) diese zur 2,4,6-Trijod-Verbindung (VI) jodiert, ^fallend,^e Ester (III) wird nach Abtrennung gewässert,

e) in letzterer den 5-Aminorest acetyliert ^getr°'^kn* Tl T Äthanol umknstallisiert. Ausbeute

^J = 212 g (47°/₀), Fp. = 162 ⁰C, Neutraläquivalent 238.

und gegebenenfalls eine schwach alkalische Hydro- Das Filtrat der Bicarbonatlösung ist der Diäthyl-

lyse sowie die Salzbildung durchführt. 30 ester von GI). der durch Kochen in 2n-Natronlauge

und anschließendes Ansäuern bis pH¹ zu der freien

Säure (II) verseift werden kann. Aus den vom Niederschlag abgetrennten Mutterlaugen ist noch die nicht

Die Erfindung betrifft 2,4,6-Trijod-3-(N-2-hydroxy- umgesetzte Säure (II) erhältlich, insgesamt 190 g (II), äthyl)-carbamyl-5-acetaminobenzoesäure (I) (vgl. die 35 die in den Prozeß rückgeführt werden können.
Zeichnung) und deren wasserlösliche carbonsäure

Salze sowie ihre Herstellung. Diese Verbindungen sind ^b> 3-(N-2-hydroxyäthyl)-carbamyl-5-mtro-

als Schattenbildner in der Röntgenographie, insbe- benzoesäure (IV)

sondere in der Uro- und Angiographie, verwendbar, 239 g (1 Mol) des Esters (III) werden 405 ml einer

Gemäß der Erfindung wird die Säure (I) nach dem 40 30°/_oigen wäßrigen Lösung von Äthanolamin (2 Mol) in der Zeichnung gezeigten Schema in der Weise her- zugesetzt. Nach 3stündigem Erhitzen bei 70⁰C, gießt gestellt, daß man in an sich bekannter Weise man 250 ml Wasser in die Lösung, rührt noch eine

a) 5-Nitro-isophthalsäure (II) mit einem niederen halbe Stunde in Gegenwart von Kohle und filtriert. Alkanol halbverestert FiHrat wird mit verdünnter Schwefelsaure bis

b) auf den erhaltenen Monoalkylester (III) Mono-⁴⁵ P¹¹³'' angesäurt, der Niederschlag abgetrennt geäthanolamin einwirken läßt, waschen und getrocknet. Ausbeute = 200 g (79»/_e),

c) die gewonnene 3-(N-2-hydroxyäthyl)-carbamyl- ^FP· = ^{186 C}< Neutraläquivalent = 252.
5-nitrobenzoesäure (IV) zum Hydrochlorid der _c) 3-(N-2-hydroxyäthyl)-carbamylentsprechenden 5-Aminosäure (V) reduziert, , 5-aminobenzoesäure-hydrochlorid (V)

d) diese zur 2,4,6-Trijod-Verbindung (VI) jodierV ^So .,„„ _/n _{x 1N} _, _o '

e) in letzterer den 5-Aminorest acetyliert ,. ¹J¹ g (°>^{5 Mo1})^{der Säure} <^1V)^{setzt raa}" *f ßf^wöhn-

licher 1 emperatur unter Ruhren zu 235 ml einer

und gegebenenfalls eine schwach alkalische Hydrolyse 40°/₀igen Ammoniumsulfidlösung in der Weise zu, daß sowie die übliche Salzbildung durchführt. die Temperatur 40°C nicht übeisteigt. Nach 3stündi-

In der Verfahrensstufe a) ist das Arbeiten , jn 55 gem Rühren werden in die auf 100° C erhitzte Lösung 1,5-n-Salzsäure bei etwa 50°C innerhalb etwa 7 Stun- Ammoniak und Ammonsulfid im Überschuß eingeden vorteilhaft. leitet. Sodann säuert man die Lösung bis pH¹ mit

Die Verfahrensstufe b) führt man vorteilhafterweise konzentrierter Salzsäure. Der Schwefel wird aus der in wäßrigem Medium bei 50 bis 90°C durch. heißen Lösung abgeschleudert. Das Hydiochlorid (V)

Zur Jodierung in Stufe d) benutzt man vorzugsweise 60 kristallisiert aus der abgekühlten Lösung, die abge-Jodchlorid im sauren Medium. schleuderten Kristalle werden getrocknet. Ausbeute

In der letzten Stufe e) sind alle geeigneten Acetylie- 90,3 g (78°/₀), Fp. = 205°C.
rungsmittel anwendbar, z. B. Acetylchlorid und Essig- ..

säureanhydrid. Da diese Mittel sich aber auch mit dem ^d) 2A6-Tnjod-HN-oxathyl)-carbamyl-

Hydroxylrest der 3-(N-2-hydroxyäthyl)-carbamyl- 65 5-ammobenzoesaure (VI)

Gruppe umsetzen können, ist es zweckmäßig, an- 52,1 g (0,2 Mol) des Hydrochloride (V) werden in

schließend an die Acetylierung eine schwach alkalische 460 ml einer O,5n-Salzsäure gelöst und zur Lösung bei Hydrolyse durchzuführen, um die gegebenenfalls 40° C 136 ml einer 70 Gewichtsprozent/Volumprozent

Jod enthaltenden Jodchloridlösung, die durch Auf- „, , , - u ο ~t

lösung von wasserfreiem Jodchlorid in 60-Jger Sak- Pharmakologie Prüfung

säure gewonnen war, zugegeben. Hierauf erhitzt man Bei der Prüf ung der vorgenannten Lösungen verglich

unter Rühren l¹/· Stunden bei 85°C, sodann bei 95°C man einige der lösungen mit analogen Lösungen der

über Nacht. Das überschüssige Jod wird durch Zugabe 5 bisher als Schattenbildner empfohlenen Jothalamin-

einer Natriumbisulfitlösung in Natriumiodid überge- säure, welche die 2,4,6-Trijod-3-N-methylcarbamyl-

führt. Die abgeschleuderte Säure (Vl) wäscht man mit 5-acetyl-amino-benzoesäure darstellt und sich somit

Wasser und trocknet. Ausbeute 110 g (90°/₀), Fp. von der Säure (I) durch die CH₃NHCO-Gruppe in

= 246°C, Todgehalt: gefunden 70,9, berechnet 71,2°/„. 3-Stellung an Stelle der HOCH₂CH,NHCO-Gruppe

ίο unterscheidet,

e) Säure (I) _{L Intravenöse} v_erabreichung (I.V.) an Mäuse:

60,2 g (0,1 Mol) der Säure (VI) werden bei einer Die diesbezügliche Tabelle II zeigt, daß die Toxizität

Temperatur unterhalb 45°C in einem Gemisch von der Säure (I) und der Jothalaminsäure ähnlich sind,

75 ml Essigsäureanhydrid und 19 ml Essigsäure suspen- 15

rtiert. Die Suspension versetzt man allmählich unter ²· Intracerebrale Verabreichung an Mäuse:

Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 45 ⁰C Lösungen der Methylglukamin-Salze der Säure (1)

und unter Rühren mit 18,5 ml konzentrierter Schwefel- und der Jothalaminsäure wurden nach der Methode

säure (d 1,83); nach 1 VaStündigem Rühren bei 45⁰C von T. J. H a 1 e y und W. G. McCormick (Brit.

kühlt man ab. Sodann gibt man 40 ml Eiswasser in der 20 J. Pharmacol., 12, 1957, S. 12 bis 15; vgl. auch J. K.

Weise zu, daß die Temperatur 45⁰C nicht übersteigt; Kodama und Mitarbeiter, Exp. and Molecular

hierauf setzt man 210 ml einer konzentrierten Ammo- Path. Suppl., 2, 1963, S. 65 bis 80) miteinander ver-

niaklösung zwecks Einstellung auf einen pH-Wert von glichen, wobei man 0,05-ml-Dosen anwandte, die

etwa 7 zu und säuert anschließend mit 200 ml einer Konzentration entsprechend der verabreichten Dose

11 η-Salzsäure an. Nach Stehenlassen über Nacht bei 25 einstellte und zum Verdünnen destilliertes Wasser be-

0°C wird der gummiartige Feststoff abgeschleudert, nutzte. Die D. L. 50 betrug beim Salz der
mit Wasser gewaschen, dann in 84 ml einer 5n-Natron-

lauge gelöst und die Lösung 3 Stunden auf 4O⁰C er- Jothalaminsäure 0,12 g Jod 0,25 g Salz

wärmt, um den in 3-Stellung gegebenenfalls gebildeten ^Säure O °'¹² 8 ^Jod °'²⁵ 8 ^Salz

Essigsäureesterrest zu verseifen. Nach dem Abkühlen 30

wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert, ³- Wirkung auf Arteriendruck

die ausgefallene Säure (1) abgeschleudert, gewässert ^{bei Hund und} Kaninchen:

und aus Äthanol umkristallisiert, Fp. = 345⁰C. Verschiedene Versuche wurden mit mehr oder

100 g der Säure (1) löst man in 100 ml verdünntem weniger großer Injektionsgeschwindigkeit (bis zu

Ammoniak, setzt der Lösung 450 g Ammonchlorid zu, 35 12 ml/min) mit Dosen bis zu 3 g Jod/kg Körpergewicht

läßt über Nacht stehen und schleudert dann 158 g ohne jegliche Änderung des Arteriendruckes durchge-

feuchtes kristallines Ammoniumsalz der Säure (I) ab. führt.

Durch Auflösen des Salzes in Wasser und Fällen mit _{4 Inlracarotide} injektion an Ratten:
verdünnter Salzsäure wird die Säure (I) rein erhalten.

Ausbeute 71 g (71%, berechnet auf die ungereinigte 40 Nach H. Kutt und Mitarbeiter (Acta Radio-Säuremenge), Fp. = 349°C, Neutraläquivalent = 640, logica, 5, 1966, S. 276) wurden Ratten, die mit etwa Jodgehalt: gefunden 58,8, berechnet 59,16°/₀. 380 g Urethan anästhesiert waren, je 0,5 ml einer 48°/₀

Jod enthaltenden Lösung der Natriumsalze der

Anwendungsformen Säure (I) und der Jothalaminsäure injiziert, wobei man

45 die Injektion alle 5 Minuten bis zum Tod des Tieres

Zur Anwendung benutzt man die obenbenannten wiederholte.

wasserlöslichen Salze der Säure (1) in Form ihrer Man beobachtete Kontraktionen der Glieder und

wäßrigen Lösungen. Es ist daher unnötig, die Salze aus des Halses, die sich entsprechend der Stärke der In-

den wäßrigen Reaktionsgemischen ^u isolieren, in jektionen vergrößerten. Im Durchschnitt traten die

denen sie durch Neutralisation der Säure (I) mit der 5° Kontraktionen erst nach der 4. Injektion der I-Salz-

stöchiometrischen Menge der Base gebildet werden. lösung auf, dagegen bereits nach der ersten oder

Hierbei können auch zwei oder mehrere verschiedene zweiten Injektion der Lösung des jothalaminsauren

Basen gleichzeitig benutzt werden, wodurch Gemische Natriums. Der Tod trat bei jeglicher Säure spätestens

entsprechender Salze entstehen, die in einigen Fällen bei der zehnten Injektion auf. Die allgemeine Toxizität

von Vorteil sind. Die erhaltenen Salzlösungen, die ge- 55 ist bei beiden Säuren die gleiche, jedoch ist die lokale

gebenenfalls Zusätze von Konservierungsmitteln ent- Toleranz bei der Säuie (1) besser,
halten, werden beispielsweise durch etwa 10 Minuten

langes Erhitzen bei 110° C sterilisiert und auf einen Schattenbildende Eigenschaften

pH-Wert von 7 eingestellt. _1< Tjrographie:

Die Salzlösungen enthalten zweckmäßigerweise 300 60

bis 1000 g/l eines der Salze oder eines Gemisches ver- Drei Kaninchen, die 2,5 bis 3,5 kg wogen, während

schiedener Salze und werden vorzugsweise in Mengen 24 Stunden vor der Prüfung nüchtern waren und kein

von 5 bis 100 ml injiziert. Wasser abgegeben hatten, wurde die Lösung (E) oder

Die Tabelle I zeigt die zur entsprechenden Herstel- (F) (s. Tabellen) mit einer Geschwindigkeit von lung verschiedener Lösungen benutzten Ausgangs- 65 12 ml/min in die Ohrrandvene injiziert. Röntgenostoffe, deren Gemische mit destilliertem Wasser auf gramme wurden 5,10, 20, 50 und 80 Minuten nach der 100 ml aufgefüllt werden. (Me: GIu. = N-Methyl- Injektion entnommen. Von der ersten Aufnahme an

glukamid, Calc.-Cem. = Dinatriumcalcitetracemat.) wiesen die Becken (bassinets) und Harnleiter Schatten

auf. Die Kelche (calices) wurden spätestens nach 50 bis Minuten sichtbar. Eine starke Schattenbildung in der Harnblase schritt weiter fort.

2. Angiographie:

Jegliche vasculäre Injektion des Produktes gibt vorzügliche Röntgenogramme der injizierten Gefäße und Gefäßorgane.

Wenn auch, wie vorstehend zu ersehen, die intravaskuläre Injektion die bevorzugte Anwendungsform der erfindungsgemäßen Benzoesäurederivate ist. kann man letztere auch auf dem oralen, retrograden odei einem anderen Wege verabreichen.

Vergleichende Wirkungsangaben sind in »Neuroradiology«, Bd. I (1970), S. 101 bis 106 und »Acta Radiologica«, Bd. 8 (1969), S. 535 bis 546, veröffentlicht.

Tabelle I

Lösung	Säure I	%	S	2N-NaOH- Lösung	2N-Me-GIu- Lösung	Ca(OH)₂	CaCl₂	Calc-Cem.
	28	47,4	ml	ml	g	g	g
(A)	38	64,2	0	36,9	0	0	0,01
(B)	38	64,2	49,8	0	0	0	0,01
(C)	38	64,2	19,4	30,4	0	0	0,01
(D)	48	81,1	48,4	0	0,210	0	0,01
(E)	48	81,1	63	0	0	0	0,01
(F)	38	64,2	63	0	0	0,40	0,01
(G)			0	31,2	18,55 (2n-Äthanol-	0,01
			amin-Lösung)

Tabelle II

Lösung

Säure %

Me-GIu g/100 ml

Salze von

Na g/100 ml Ca
g/100 ml

Viskosität
37° cp

DX. 50 I.V. an Mäusen

0,5 ml/min
Iod/kg Salz/kg

2 ml/min Iod/kg Salz/kg

(A) (Jl) (B) (J 2) (C) (D) (E) (J 3) (F)

(G)

(I) Jothalamin

(D (I) (D Jothalamin

(D (I)

28 28 38 38 38 38 48 48 48

38

61,6 59,5

0 51,4

52,4

66,4 63,3 25,7 63 83,6 80 83,6

26,2 (Äthanolamin-Salz)

4,4
4,3
4,4
4,3
8,6
4,4
9,4
8,5
9,4

8,2

8,8
8,25

11,25

12

11,5

13

12

12,1

12,5

19,4

17,5

19,7

23,3

21,7

20,9

26,8

5,5 5,4 7,8 7,2 7,7 10 7,5 7,8 8,75

7,5

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

τ, ^ . - , acetylierteHydroxylgruppe— ohnedie5-Aniinogruppe Patentansprüche: zu dLcetyüeren-^iederherzusteilen.

1. 2,4,6 - Trijod - 3 - (N - 2 - hydroxyäthyl) - carb- Falls eine Salzbildung erwünscht ist, wird die freie amyl-6-acetamino-benzoesäure der Formel Säure (I) in üblicher Weise vorzugsweise in Alkali-

5 bzw. Erdalkalimetallsalze oder in Salze organischer Basen übergeführt. Bevorzugt werden die Natrium- oder Calcium- sowie die Methylglukamin- oder Äthanolamin-Salze.