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Röntgenkontrastmittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Rontgenkontrastmittel,
insbesondere für die intravenöse Cholangiographie und Cholecystographie, die dadurch
gekennzeichnet sind, daß sie trijodierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel
(1)
in der Ac einen Acetyl- oder einen Propionylrest, R einen Allyl- oder gegebenenfalls
durch CH3-, CH oder OX substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atornen, R' und R"
Wasserstoff oder Methyl und Y Wasserstoff, einen Alkylrest oder den Rest einer nicht
toxischen organischen oder anorganischen Base bedeutet, enthalten.
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Es konnte gefunden werden, daß sich die neuen Verbindungen gemäß
Formel (1) infolge ihrer sehr niedrigen Toxizität und guten Verträglichkeit ausgezeichnet
für die Verwendung als Röntgenkontrastmittel für die intravenöse Cholecystographie
und Cholangiographie eignen. Sie werden nämlich nach intravenöser Verabreichnung
zu einem großen Prozentsatz über die Gallenblase ausgeschieden, so daß gute Bilder
sowohl von der Gallenblase als auch von den Gallengängen erhalten werden. Die Ausscheidung
erfolgt bei vielen Vertretern der Verbindungen der Formel (I) so rasch, daß 30 Minuten
nach Verabreichung nicht nur die Gallengänge, sondern auch schon die Gallenblase
sichtbar wird. Die Toxizitätswerte liegen alle weit über 1 g/kg und genügen somit
voll den hohen Ansprüchen, die bei intravenös zu verabreichenden Röntgenkontrastmitteln
gestellt werden.
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Durch das österreichische Patent 210 063 sind Amide der 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure
als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagen worden, welche sich von den erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (1) durch das Fehlen der Acylgruppe an der Kernaminogruppe
unterscheiden. Diese Verbindungen sind zur Verwendung in peroralen Galleakontrastmitteln
hervorragend geeignet, die Verwendung als intravenöses Gallenkontrastmittel ist
wegen der Toxizitäten, die unter 1 g/kg liegen, nicht zu empfehlen. Es zeigte sich
nun, daß durch die Einführung der Acylgruppe in die Kernaminogruppe zwar die Verwendungsmöglichkeit
als perorales Gallenkontrastmittel verlorengeht, daß aber eine eklatante Toxizitätsverminderung
zu ver-
zeichnen ist und diese Verbindungen allen Anforderungen als Mittel für die
intravenöse Cholecystographie und Cholangiographie entsprechen. Dies ist überraschend,
da die gleiche Maßnahme, die Einführung einer Acylgruppe in der Reihe der 3-Amino-2,4,5,6-tetrajodaminobenzoesäurederivate,
die Eignung als perorales Gallenkontrastmittel nicht vermindert und diese Verbindungen
praktisch die gleiche Toxizität von unter 1 g/kg besitzen wie die entsprechenden
nichtacylierten Verbindungen.
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Die Verbindungen der Formel (1) lassen sich hersteilen, wenn man
Säurechloride der Formel (
in der Ac wie in Formel (1) definiert ist, mit Amninosäuren der Formel (III>,
in der X, R, R' und A" wie in Formel 1 definiert sind, oder mit deren Alkylestern
umsetzt und anschließend vorhandene Estergruppen gewünschtenfalls mit alkalischen
Mitteln verseift. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise
entweder
ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie
beispielsweise Aceton, Dioxan oder Benzol, durchgeführt.
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Es ist ausgesprochen überraschend, daß die Verseifung der Estergruppe
gelingt, ohne daß dabei die Acylaminogruppe oder die Benzoesäureamidgruppierung
gespalten wird.
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Die Herstellung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen ist
einfach durch Umsetzung der freien Säuren der Formel (1) mit der äquivalenten Menge
an organischer oder anorganischer Base möglich.
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Die Alkalisalze können aber auch direkt aus der alkalischen Verseifungslösung
durch Fällen mit organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, gewonnen werden.
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Die zur Umsetzung nötigen Acylaminosäurechloride der Formel (11)
können durchAcylierungvon 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid mit den entsprechenden
Säurechloriden oder Säureanhydriden erhalten werden.
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Die Verbindungen der Formel Q) werden bevorzugt in Form der wäßrigen
Lösungen ihrer nichttoxischen Salze angewendet. Als solche nichttoxische Salze kommen
die Salze mit allen jenen organischen und anorganischen Basen in Betracht, die üblicherweise
als Bestandteil von Salzen von Röntgenkontrastmitteln verwendet werden. Besonders
hervorzuheben sind die Natriumsalze, die Lithiumsalze, die N-Methylglucamin- und
Glucaminsalze, die Diäthanolaminsalze und die Diäthylaminsalze. Die erfindungsgemäßen
Röntgenkontrastmittel können sowohl in konzentrierter Lösung als auch in verdünnter
Lösung als Injektion oder Infusion verabreicht werden.
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Die in den Röntgenkontrastmitteln gemäß der Erfindung enthaltenen
Wirkstoffe können beispielsweise wie folgt dargestellt werden. Diese Herstellungsverfahren
sind jedoch nicht Gegenstand des vorliegenden Schutzrechtes.
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28,7 g 3-Acetamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid wird in 30 mlAceton
gelöstund langsam mit einer Lösung von 14,3 g p-Allylaminopropionsäuremethylester
versetzt.
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Unter Selbsterwärmung erfolgt die Bildung des Acetamino - 2,-4,6 -
trijodbenzoyl - N- allyl - - aminopropionsäuremethylesters, der aus dem Acetoneindampfrest
durch Aufnehmen in Chloroform, Behandeln der Chioroformlösung mit verdünnter Säure,
Wasser, KHCO3-Lösung und Wasser, Trocknung und Eindampfen roh gewonnen werden kann
(32,3 g Rohester).
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Durch Umkristallisieren aus 30 ml Methanol werden 24,6 g reiner Methylester
vom Schmelzpunkt 160 bis 164"C erhalten. Ausbeute 70,7% der Theorie.
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23,6 g dieses Esters werden zur Verseifung in 30 ml Methanol aufgeschlämmt,
mit 15 ml 3,3normaler methanolischer NaOH versetzt und 1/2 Stunde am Wasserbad erhitzt.
Durch Eingießen der methanolischen Lösung in etwa 21Wasser und Zugabe von HCl bei
Zimmertemperatur wird die freie Säure gefällt, die beim Anwärmen der Lösung unter
Zusammenballung leicht filtrierbar anfällt. Nach dem Trocknen über P205 werden 18,5
g N-(3-Acetamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-B-aminopropionsäure vom Schmelzpunkt
106 bis 135"C erhalten. Ausbeute der Verseifung 80,0 0/o der Theorie. Gesamtausbeute
56°/o der Theorie.
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Das Na-Salz kann aus der Säure durch Lösen derselben in Methanol
und Zugabe von berechneten Mengen Na-Methylat sowie Zugabe von Äther dargestellt
werden.
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29,4 g 3-Propionylamino-2,4, 6-trij odbenzoylchlorid (dargestellt
durch Umsatz von 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid mit Propionylchlorid in Chloroform)
werden mit 14,5 g ß-Isopropylaminopropionsäuremethylester analog der vorhergehenden
Vorschrift in acetonischer Lösung zur Reaktion gebracht. Der Eindampfrest wird in
Chloroform gelöst, mit verdünnter HCl, KHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, die Chloroformlösung
eingedampft und der Rückstand nach Zusatz von wenig Dioxan mit methanolischer NaOH
(50/o Überschuß) unter Erwärmen auf etwa 50"C verseift. Die entstandene Lösung wird
in viel Wasser eingegossen und die Säure durch Zugabe überschüssiger verdünnter
HCl ausgefällt. Die rohe N-(3 -Propionylamino -2,4,6-trijodbenzoyl) -N-isopropyl-ß-aminopropionsäure
zeigt nach Behandlung mit kochendem Äthanol einen Schmelzpunkt von 276 bis 283"C.
Ausbeute 26,7 g, das sind 780/o der Theorie.
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Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung wurden mittels pharmakologischer
Untersuchungsmethoden auf ihre Brauchbarkeit als Röntgenkontrastmittel für die intravenöse
Cholangio- und Cholecystographie untersucht. Neben ausgedehnten Untersuchungen über
die Toxizität, Verträglichkeit, Wirkung auf den Blutdruck und hämolytische Wirkung
wurde auch die Kontrastdarstellung an der Katze geprüft. Zu diesem Zweck wurden
den wachen Tieren Dosen von 50 mg je Kilogramm Körpergewicht in die vordere Beinvene
injiziert. Bei diesen Untersuchungen zeigte sich, daß in der Regel bereits nach
30 Minuten der Schatten des Gallenganges und der Gallenblase sichtbar wurde. Neben
dieser raschen Darstellungsmöglichkeit der Gallenblase zeichnen sich die erfindungsgemäßenVerbindungenauchdurcheinebesonders
gute Verträglichkeit aus.
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Die rasche Darstellungsmöglichkeit von Gallengängen und Gallenblase,
verbunden mit einer besonders guten Verträglichkeit, konnte auch in klinischen Unter
suchungen bestätigt werden.
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Als Verbindungen, die sich bei den Untersuchungen auf ihre Eignung
als intravenöse Gallenkontrastmittel besonders bewährt haben, können beispielsweise
genannt werden: N-(3-Acetamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-allyl-Baminopropionsäure,
N-(3-Acetamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-methylß-aminopropionsäure, N-(3-Acetamino-2,4,6-trij
odbenzoyl)-N-äthylfl-aminopropionsäure, N-(3 -Acetamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-n-propylß-aminopropionsäure,
N-(3-Acetamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-isopropyl-ß-amino-os-methylpropionsäure,
N-(3-Acetamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-allylß-amino-o;-methyl-propionsäure, N-(3-Acetamino-2,4,6-trij
odbenzoyl)-N-y'-methoxy-propyl-ß-aminopropionsäure, N-(3-Acetamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-ß'-oxypropyl-ß-aminopropionsäure,
N-(3-Propionylamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-allyl-ß-aminopropionsäure, N-(3-Propionylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-y'-methoxypropyl-ß-aminopropionsäure,
N-(3-Acetamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-propyl-fl-aminobuttersäure und N-(3-Acetamino-2,4,
6-trij odbenzoyl)-N-n-y'-methoxypropyl-ß-aminobuttersäure,
vor allem
in Form ihrer Natrium- und N-Methylglukaminsalze. Jedoch auch mit einer Reihe anderer
Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung konnten sehr gute Ergebnisse erzielt werden.
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An Hand folgender Beispiele wird das Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel im einzelnen beschrieben.
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Beispiel 1 0,061 Mol N-(3-Acetylamino -2,4,6-trij odbenzoyl) N-methyl-ß-aminopropionsäure-äthylester
werden in 50 ml Methanol suspendiert, mit der berechneten Menge an etwa 3normaler
methanolischer Natronlauge versetzt und am Wasserbad so lange erhitzt, bis eine
Probe in Wasser klar löslich ist. Nach dem Erkalten läßt man diese Lösung in etwa
1500 ml Äther einfließen. Das Natriumsalz scheidet sich aus, es wird abgenutscht,
mit Äther gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute 0,055 Mol Natriumsalz, das sind 90 O/o der Theorie.
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Auf gleiche Weise können hergestellt werden: N-(3-Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)
N-allyl-fl-aminopropionsäure-Natriumsalz, N-(3-Acetylamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-allyl-ß-amino-o;-methylpropionsäure-Natriumsalz,
N-(3-Acetylamino-2,4,6-trij odbenzoyl) -N-y'-methoxypropyl-ß-aminopropionsäure-Natriumsalz,
N-(3-Acetylamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-fl'-oxypropyl--aminopropionsäure-Natriumsalz,
N-(3-Propionylamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-allyl-ß-aminopropionsäure-Natriumsalz,
N-(3-Propionylamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-y ' -methoxypropyl-ß-aminopropionsäure-Natriumsalz,
N-(3-Acetylamino-2,436-trijodbenzoyl)-N-äthyl-ß-aminopropionsäure-Natriumsalz.
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Auch alle übrigen Natriumsalze gemäß vorliegender Erfindung lassen
sich auf analoge Weise herstellen.
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Beispiel 2 0,238 Mol N-(3-Propionylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-B-aminopropionsäure
werden in 300 ml Methanol heiß gelöst und mit 0,238 Mol N-Methylglucamin versetzt,
wobei das pH der Lösung 7,3 beträgt. Die Mischung wird unter Rühren in 100 ml Äther
einfließen gelassen, wobei sich das N-Methylglucaminsalz ausscheidet. Es wird isoliert
und getrocknet. Auseute 0,227 Mol, das sind 950/o der Theorie.
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Auf gleiche Weise lassen sich alle anderen ertindungsgemäßen Verbindungen
in ihr Methylglucaminsalz überführen.
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Beispiel 3 66,804 g N-(3-Acetylamino-2,4, 6-trij odbenzoyl)-N-allyl-ß-aminopropionsäure
werden in 200 ml einer 0,5n-Natronlauge gelöst und auf ein Gesamtvolumen
von 345
ml verdünnt. Man erhält so eine Lösung von 20 g Natriumsalz in 100 ml Lösung, die
für Injektionszwecke geeignet ist.
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In analoger Weise kann die N-(3-Acetylamino-2,4,6- trijodbenzoyl)
- N - allyl - - aminopropionsäure durch Auflösen in der berechneten Menge wäßriger
Lösungen von Diäthanolamin oder Methylglucamin in eine Lösung des Diäthanolaminsalzes
bzw. des Methylglucaminsalzes übergeführt werden.
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Beispiel 4 100 g N-(3-Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-ß-aminopropionsäure-Natriumsalz
werden in etwa 300 ml destilliertem Wasser unter gelindem Erwärmen gelöst. Die Lösung
wird dann auf 20"C abgekühlt und auf 500 ml verdünnt. Man erhält so eine 200/,ige
Lösung des Natriumsalzes, die für Injektionszwecke geeignet ist.
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Auch aus allen übrigen Natriumsalzen gemäß vorliegender Erfindung
können auf analoge Weise Injektionslösungen bereitet werden.
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Beispiel 5 1028 g N-(3-Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-ß-aminopropionsäure
werden mit der berechneten Menge 0,Sn-Natroniauge in Lösung gebracht und auf ein
pH von 7,4 eingestellt. Die so hergestellte Lösung wird auf 10000 ml verdünnt und
nach Filtration in Infusionsflaschen zu 90 mol abgefüllt.
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Die so erhaltene Lösung ist blutisoton und als Infusionslösung für
die Cholangiocystographie geeignet.
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Auch aus den übrigen Säuren gemäß vorliegender Erfindung können auf
analoge Weise Infusionslösungen bereitet werden.