DE1518895A1

DE1518895A1 - Benzolsulfonylharnstoff und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE1518895A1
Application number: DE1965F0047816
Authority: DE
Inventors: Schmidt Dr Felix H; Weber Dr Helmut; Muth Dr Karl; Weyer Dr Rudi; Aumueller Dr Walter
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1965-12-02
Filing date: 1965-12-02
Publication date: 1969-07-10
Also published as: DE1518895C3; GB1171935A; IL26927A; ES349857A1; CH560681A5; CY566A; CH548380A; US3621057A; IS1612A7; MC633A1; BR6685071D0; AT273989B; NL6616441A; NO123645B; OA02281A; CH575386A5; FR6272M; FI45961B; MY7100058A; AT273998B

Description

FARBWERKE HOECHST AG. vormals Meister Luciu· & BrUning Aktenzeichen: P 15 18 895.1 - Fw

Datum:

Benzolsulfonylharnstoff und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonyl-harnetoffe der Formel X

-CO-N-T- phenylen - SO₂NH -CO-NH-R¹,

! ^R

die als Substanz oder iri Fora ihrer Salze blutzuckersenkend· Eigenschaften besitzen und die »ich durch «ine starke und insbesondere langanhaltende Senkung de· Blutzuckerspiegel· auszeichnen.

In der Formel bedeuten R Wasserstoff, niedrlgnolekulare« Alkyl oder niedrigmolekulare· Phenylalkyl,

R¹ (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl alt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,

(b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit k bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen Mindestens 2 dem Alkylentcil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören,

(c) niedrigmolekulares Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl,

(d) niedrigraolekulares Cyclohexylalkyl, Cycloheptyliaethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylaethyl,

(e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethy1 oder Endoalkyleneyclohexenylaethyl alt 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenatoffatoaen,

(f) niedrigmolekulares Alkylcyclohexyl, niedrigmolekular·» Alkoxycyclohexyl,

(ß) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,

BAD ORIGINAL

B09B2I/1685

Fw «»936

(h)Cyclohexenyl, Cyclohexenylinethyl,

(i)ein heterocyclischer Ring mit k bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder

(k) ein Über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit h bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen,

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Z einen gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoff rest mit 5 bis 6 C-Atomen, oder Phenyl, da· gegebenenfalls eine niedrigmolekulare Alkyl-, eine niedrigmolekulare Alkoxy- oder «ine CF^-Gruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Fluor-Atom trägt,

X Halogen, niedrigmolekulares Alkyl, niedrigmolekular·· Alkoxy, -CF. oder -N0_ oder, falls Z Phenyl oder in der genannten Weise substituiertes Phenyl darstellt, auch Wasserstoff, wobei vorzugsweise die Gruppe X in h oder 5-Stellung steht.

In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht "niedrigmolekulares Alkyl" stet« für ein solche· eit 1 bis k Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette.

Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Xthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Benzyl, *Cr-oder B-Phenyläthyl, "t -, ß- oder ^-Phenylpropyl, Verbindüngen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, eind bevorzugt .

R¹ kann beispielsweise bedeuten Äthyl^ Propyl, leopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Asyl.

(Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlen-

f.

wasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit

, BAD ORIGINAL

- ΛΓ - Fw hf36

2 bis 8 Kohlen«toffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen vie ß-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyl·. Ferner kann R z.B. bedeuten<uf~Methoxypropyl, e^-Methoxy-n-butyl, ß-Äthoxvätbyi u—Äthoxypropyl, ^-Ä'thoxybutyl oder höhere AlkyloxyKthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatome ein Schwefelatom oder das Glied -SO- tragen. Veiterhin kommen als R in Fraget Benzyl, £, -Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl, «C -, ß- oder y-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.

Besonders bevorzugt sind in Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt! Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Xthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in ^-Stellung, und zwar sowohl in eis- als auch in trans-Poeition vorliegen können. Cyclohexylraethyl,et- oder ß-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endoraethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2, 2,2-Tricyclooctyl) , Endoinethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmetliyl, EndoMthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenyltnethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl, «L - oder ß-Phenylcyclopropyl sowohl in der eis- als auch in der tränβ-Fora.

Endlich sind noch heterocyclische Ring» als R geeignet, welche außer k bis 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können.

BAD ORIGINAL

109821/1686 .

<T - Fv hf36

1518695

Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind:

-o -o-o

-CH₂J. J -CH

Als Beispiele für das Brückenglied Y selen genannt: -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH J-, -CH₂-CH₂-CH₂, -CH(CH₃J-CH₂-, CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃J₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-. -CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃J-CH₂-. -CH₂-CH₂-CH(CH₃)-, -CH(CH₃J-CH(CH₃)-, -C(CH₃J₂-CH₂-, CH₂-C(CH₃J₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)(C₂II₅J-.

Der in der Formel mit -phenylen - bezeichnete Phenyl enrest ist vorzugsweise ^substituiert. Er kann aber auch ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, ra« oder p-Stellung zueinander tragen, vobei die p-Stellung bevorzugt ist.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man .

a) mit der Gruppe

A -CO-N-Y-

substituierte Benzolsulfonylieocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbamins&urehalogenide oder -harnstoffe mit R -substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt.

909128/1865

- Ίί> - Fw

b) Benzolsulfonaraide der Formel ·0 l8o95

-CO-N-Y- phenylen - SO₂ -

oder gegebenenfalls deren Salze mit R -substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ Thiocarbaminsäure·» estern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfony!halogenid· Bit R -substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffe them, Isothiolharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Vege erhaltenen Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -iaothiolharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Veise durch ein Sauerstoffatom austauscht,

e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder

f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

HN-Y- phenylen - SO₂ - NH - CO - NH - R¹ R

durch Acylierung den Rest

- CO - ,

OZ

gegebenenfalls stufenweise einführt

BAD

$09128/1665

»ν

und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung alt alkalischen Mitteln behandelt.

Je nach der Natur des Gliedes

wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung einzelner unter die allgemeine Formel fallender individueller Verbindungen ungeeignet sein. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen FHIlen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.

Anstelle der Benzolsulfonylisocyanate kann man auch Umsetsungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureaaiden wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner alt schwach basischen Aminen wie Carbazolen verwenden.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaoiinsäureester können in der Alkoholkoeponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R -substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester. Unter einem niedrigmolekularen Alkylrest im Sinne der Erfindung soll in allen Fällen ein solcher alt nicht mehr al· h Kohlenstoffatomen gelten.

Als Carbamlnsäurehalogenide eignen sich In erster Linie die

Chloride. . .

BAD ORIGINAL

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens infrage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmolekülβ unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein· oder SBweifach subst'tuiert sein. Anstelle von in solcher Veiee substituierten Benzolsulfonyl-harnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-Nl-acyl-harnstoffe (acyl » niedrigmolekulares aliphatischen Acyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, jedoch auch Benzoyl) und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnetoffβ zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe «it Aminen R NH₂ behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb TOO⁰C, erhitzen.

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NH- oder acylierten Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-CgH- oder von Diphenylharnstoffen der Formel R -NH-CO-N(C^H₁-)₂, wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CII₉-, -NH-, -o- oder -S- miteinander verbunden sein können

11

oder von N.N¹-disubstituierten Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-R

X
auszugehen und diese mit \ substituierten Benzol-

-CONH-Y-02

sulfonaraiden umzusetzen.

Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-tbioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln . _% wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säur· ausgeführt werden.

Fv

Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Ale Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Vasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.

Analog wie Thioharnstoffe verhalten sich die Isothiolharnstofffither, die im Sinne der Erfindung als Ausgangestoffe für die Entschwefelungsreaktionen jenen gleichgestellt sind.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.

Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.

Als Ausgangsstoffe verwendet man ßolchc Verbindungen, die einen mit der Gruppe

substituierten Bensoireet enthalten. Ale Beispiel« für den Bestandteil

dieser Formel seien - ohne Anspruch auf Vollständigkeit die folgenden genannt: ·

t©$®2l/1S§E POPY

CO-

co

CO-

Cl

0-//A-Br

CH

\³

CX

(t \\_ co

0-

o-A V

-co-

CH.

Cl

/T\ -co- // W -c

H-CO ³ \

7 Λ -co- ci -// v\ -co-

Cl

°2^N

-CO-

^X0-/^ -CH₃ 0-// V

3\-

co-

// V) -co- (I A -co

Cl

(CHj₉CH

CH.

-co- Cl

Br

-CO-

COPY

-CO-

f/ Vco-

H₃C OCH₂CH₂CH(CH₃J₂ Cl

Die blutzuckersenkende Virkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivat« konnte dadurch festgestellt werden, daß aan sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfutterte und den Blutzuckervert nach der bekannten Methode von Hafedorn-Jenten oder alt eines Autoanalyzer über eins längere Zeltdauer bestimmt·. So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N-/5-(ß-^2-Ieoamyloxy-5-methyl-benzamido^-iithyl)-benzoleulfonylJ^r-N^r-(^-ioethyl-cyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine BlutzuckerSenkung von 3?£ bewirkt, die nach 2k Stunden sogar ^1 i» beträgt und erst nach *i8 Stunden wieder auf den Nullwert absinkt. Gleichermaßen bewirken 10 mg N-/£-(ß-^2-Phenoxybenzaj»idq> -äthyl)-benzolsulf onyl7-N' -(**-ojethylcyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 25 /&, die nach 2k Stunden inner noch 25 £ beträgt, während der bekannte N-(^-Methyl-benjEolsulfonyl)-H^f-butyl-hametoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg ata Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.. Die' starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht nan den N-^5-(ß- 2-Phenoxy-5-inethylbenzaiaido^-äthyl)-benzoleiilfonyl/-Jl^l-cyclohexylharnstoff in e'ner Dosierung von 0,05 mg/kg und dmn H-^»-(ß-^2-Phenoxybenzamido^-äthyiJ-bonzolsulfonyj7-N·-cyclohexyl-hmrastoff in einer Dosierung von 0,06 ng/kg an Kaninchen, so ist insier noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen. ·

BAD ORiGlNAt

Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffβ sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate und -bicarbonate. · .

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägeretoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff· als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablett· oder «in Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze,-ist sweckmäßig in ein« geeignet dosiert· Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffβ und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung Je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darantsr liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation

zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. ,

Beispiel 1 , . -.

N-/5- (ß-<^2-Phenoxybenzamido>-äthyl) -benzo Isulf onyl7-N · -cyclohexylhamstoff

9.9 g ^-(ß-^-Phenoxybenzamido^ -äthyl)-ben*ol#ulfonsjni4 (Schtnp. 187 - 188°C, erhalten aus 2-Phenoxybenaoeeäurechlorid und 4-(ß-Amino-äthyl)-bensolsulfonaraid) werden in einem Gemisch * von 12,5 ml 2n Natronlauge und 50 ml Aceton suspendiert und bsi ,

0 - 5°C tropfenweise mit 3»3 β Cyclohexylisocyanat "Versetat.

10312t/

IV H936

Man läßt 3 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren, verdünnt das Reaktionsgomisch mit Wasser, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das FiItrat mit verdünnter Salzsäure an. Der kristallin ausfallende N-/5-(ß-<$-Phenoxybenzamido>-lithyl)-benzolsulfonyl^-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 168 - 170°C.

In analoger Veise erhält man

den N-^-iß-^-Phenyloxybenzamido^-äthyiJ-benzoleulfonyjy-N¹-(tl-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 186 - 188°C (aus Methanol) und den N-/5-(ß-<£-Phenoxybenzamido^-äthyl) berizol-sulfonylJ-N'-butylharnstoff vom Schmp. 138 - 14O°C (aus Methanol),

aus dem 4-(ß-<£2-Isoamyloxy-5-mothylbenzamido^-äthyl)-benzolsulfonamid (Schrop. 152 — 153°C) den N-^«"-(ß-^!-Ieoamyloxy-5-methyl-benzamido^äthylJ-benzolsulfonyl^-N'-cyclohexyl-harnetoff vom'Schmp. I63 - i6i|^oC (aus Methanol) und den N-/5-(ß-^2-Isoaaiyloxy-5-methylbenzamido^-äthyl)-benzol sulfonyl7-N'-(ii-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 156 -.158°C'(aue Methanol),

aus dem i»-(ß-^i2-Isoamyloxy-5-chlorbenzaniido>-Mthyl)»benzol«ulfonaraid (Schmp. 1*»7 - IkB⁶C)

den N-^i-(ß-<^2-Isoamyloxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfony\J-X'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 173 — 17^°C (aus Methanol) und den N-^T-(ß-^2-Isoamyloxyr5-chlorbenzamido^-äthyl)-benzolsulfonyl7-N¹ ~(it-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 16*5 - 166°C (aus Methanol).

Beispiel 2

N-/5"-(ß-^2-PhenOxy< >-5-methylbenzamido^-äthyl)-benzoleulfonyl7" i^^t~cvclohex^Ί-harnstoff

9k g N-^r-(ß-^2-Phenox7'-5-methylbenzamido^-äthyl)-benzoleulfonyl7-methylurethan (Sclunp. 165 - 16*7°C) verden in 150 ml Xylol suspendiert und bei 8O⁰C mit 2 g Cyclohexylamin versetzt. Danach i"ird unter he-ftrigein Kühr^n auf |Ao°C erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten, vobei das gebildete Methanol abdestilliert

BAD ORIGINAL -'-. 9098-28/166S ■"""■".

_ - ♦*>- Fv iJ

^Λ 15ieS95

Nach Abkühlen gießt man das Lösungsmittel ab und verreibt den öligen Rückstand mit Methanol. Die so erhaltenen Kristalle des N-/5- (ß-<2-Phenoxy-5-niGthylbenzamidc^-äthyl)-benzols_ulfonylj-N'-cyclohexyl-harnstoffs werden aus Methanol umkristallisiert und schmelzen bei 129 - 131⁰C.

In analoger Veise erhält man

den N-^-(ß-<2-Phenoxy-5-methylbenzamido>-Mthyl)-benzol»Ulfonyjj-N'-(i»-äthylcyclohexyl)-harn«toTf (trans) vom Sehrap. 153 - 15*°C (aus Methanol).

Beispiel 3

.N-/5-(ß-<32-Phenoxy-benzamido>-äthyl) »benzol eulf ony tf-Jt ^r--cyclohexyl· harnstoff*

Τ.⁴* g NtN-Diphenyl-N'-cyclohexyl-harnetoff werden mit 10,5 S h-(ß-<2-Phenoxy-benzamido^-äthyl)-benzoleulfonamid-Natrium in 25 «nl Dimethylformamid 7 Stunden im Ölbad »uf 100⁰C erhitzt. Man versetzt die abgekühlte Lösung mit Wasser, gibt Natronlauge zu und äthert das entstandene Diphenylamin aus. Die wässrige Lösung vird filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man saugt das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert es aus Methanol um. Der N-^jT-(O--^-Phenyloxy-benzainido^-Äthyl)-benzoleulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 1.6.8 - 170⁰C.

Beispiel k

$-/%- (ß-<2-Phenoxy-ben2aiaido> -äthyl) -benzolsulf ony,j7-N' -cyelehexyl-

harnstoff - . · '

a) 2 g N-^i-(ß-^-Phenoxy-benzamido>-Mthyl)-benzoleulfonyi7-N·- cyclohexyl-thlo-harnetoff (hergestellt aus %-(ß-<£i-Phenoxybenzamido^-äthyl)-benzolsulfonamid und Cyclohexylsenföl durch

soii28/ises

Kochen in Aceton In Gegenwart von Kaliumcarbonat Schmelzpunkt i48 - 150⁰C aus Methanol/Dioxan werden in einer Mischung von Uo ml Dioxan und *»0 ml 2n Na OH gelöst. Man gibt 1 g Quecksilberoxyd zu und rührt k Stunden bei

*\r60°C. Nach dem Erkalten wird vom gebildeten Quecksilbersulfid abgesaugt, das Filtrat wird mit Yasser verdünnt und angesäuert.

Man erhält einen kristallinen Niederschlag von N-/5"-(ß-<2-Phenoxy-

benzamido^-äthyl)-benzoleulfonylJ-N¹-cyclohexyl-harnstoff, den man absaugt, mit Vasser wäscht und aus Mothanol umkristalli siert. Die Substanz schmilzt bei 16*8 - 170°C.

b) 2 g N-/5-(ß-<2-Phenoxy-benzamido>-Hthyl)-benzol«ulfonyl7-N·- cyclohexyl-thio-harnstoff werden unter Rühren zu ^O ml 2n Na OH gegeben. Zu der entstandenen Suspension des gebildeten Sulfonyl-thio-harnstoffnatriumsalzes gibt man 10 al 35 /*ifö· Wasserstoffperoxyd und ervttrmt 30 Minuten auf dem Dampfbade. Man kUhlt ab, säuert mit verdünnter Salzsflure an und saugt den Niederschlag von N«/5-(0-^2-Phenoxy-benzamido>-MthylJ-benzolsulfonyjJ-N'-cyclohexyl-hamstoff ab. Nach ¥asehen mit Vasser wird die Substanz aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 168 - 1700.

Beispiel 5

cvclohexvl-harnstoff

a) 5Λ g N-/1»-(D-<2-Ph«noxy-b*nziunido>-äthyl)-benzolsulfonyi7-N'-cyclohexyl-thio-harnetoff werden in 250 al Methanol gelöst. Man gibt 2,16 g Quecksilberoxyd und eine Spatelspitze Kaliumcarbonat zu und erhitzt unter Rühren und Rückfluss zum Sieden. Nach k Stunden wird vom gebildeten Queckailbersulfid abgesaugt und das Filtrat eingeengt. * Der erhalten· Rückstand von

N-^7»- (Π- <2-Phenoxy-benzaniido>-Kthyi )-benzoleulf onyl7-N* -cyclohexyl-isoharnstoff-methylather kristallisiert beim Stehen über Nacht durch. Nach Umkristallisieren aus verd. Methanol schmilzt die Substanz bei $2 - 9*»°C.

101128/1365

BAD ORIGINAL

- ti. - Pv

b) 1 g des nach a) erhaltenen N-/E-(ß-<2-Phenaxy-b6nzamido>-äthyl)< benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-isoharnstoff-methyläthere werden in einem Gemisch von 20 ml Dioxan und 30 ml 2n NaOH gelöst. Man erhitzt k Stunden unter Rühren auf 90⁰C, gießt dann in Wasser und säuert an. Der erhaltene Niederschlag von N-/5-(ß-{2-Phenoxy-benzamido)>-.äthyl)-benzoleulfonyl7-N·- cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dee Umkristallisieren aus Methanol bei 168 - 17O°C. . ·..-.-■■ . . - . -i · '.-■

Beispiel 6

N-/5I(ß- <2-Phenoxy-benzamido).-Mthyl) -b«nzol»ulf onyl7-N · -cyolohexylharnstoff

«0 9.9 g ^-(ß-^-Phenoxy-benzamido^-äthylJ-benzolsulfonaeid werden in 30 ml 98 ^igem Äthanol suspendiert. Man gibt eine L8«ung von 2,I|3 g Kaliuracyanat in 5 ml Vasser zu und erhitzt 2 i/2 Stunden unter' Rückfluss sub Sieden. Man erhält nach ca. 30 Minuten eine klare Luvung» aus der eich anschließend Kristalle ausscheiden. Nach Stehen Über Nacht wird der Kristallbrei mit reichlich 1 ^igem Ammoniak versetzt, wobei nahezu voll- \ ständige Lösung eintritt. Man filtriert unter Vervendung von Tierkohle und säuert an. Der erhaltene Niederschlag, von N-^T- (ß-^2-Phenoxy-benzamido^-äthyl)-benzoleulfony^-harnstoff wird abgesaugt und aus verd. Methanol umkristallisiert. Die getrocknete Substanz schmilzt bei 155 - 157°C.

b) ^,39 g des nach a) erhaltenen N-/)T-(ß-^2-Phenoxy-benzamido>-.Mthyl)-benzolsulfony^7-harnstoffs werden in ^O mX Dioxan suspendiert, dem man noch ho ml Dimethylformamid und 1 g Cyclohexylamin zusetzt. Man erhitzt ca. *» Stunden unter Rückfluss sum Sieden, gießt in reichlich 1 ^igeβ Ammoniak ein und säuert die erhaltene Lösung mit Salzsäure an» '. ' . ·

Der ausgefallene Niederschlag von rohem IH-JP'-(ß«^3fc-Phenoxy* benzamido^-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Sclimelzpunkt 168 - 170°C. .

■'■'■·. .. ■ ■ ' PAD ORIGINAL.

Beispiel 7

H-/Ji- (y-^2-Phenoxy-5-ni t robenzami do^-propyl) -benzol eulfonylJ-N' -cvclohexvlharnstoff

16 g N-^T-(y-AcetamldopropylJ-bsnzolsulfonyl^-N'-cyclohexylharnetoff werden mit 100 ml 10 £iger NaOH 3 Stunden auf 120° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde angesäuert, filtriert und da· klare Filtrat durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Der ausfallende N-Z?T-(>'-Aniino-propvl)-benzolgulfonvj./-N' -cyclohexylharnstoff wurde aus Methanol H„0 umkrietallisiert und schmilzt bei 188°C.

10 g dieses Sulfonylharnstoffes vurden mit 6,6 g 2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid und 5 g Pyridin in 80 ml Chloroform 12 Stunden zwischen 35 und *JO°C gerührt. Nach Abzug de· Chloroform· in Vacuum wurde der Rückstand mit 1 ^iger wässriger SodalBsung gelBst, die Lösung mit Äther ausgeschüttelt und mit SalzsKure angesteuert. Der anfallende N-/1T-(v'-<2-Chlor-5-nitrobenzamido>-proT»vl)-benzolsulfonvlJ-N'^cvclohexvlh^arnstoff wurde aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 176⁰C. 5 g dieses Sulfonylharnstoffe· wurden in 70 ml Olykolmonomethylfither gelöst, mit 3,7 g Phenolnatrium versetzt und 30 minuten auf 125°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde in schwach salzsäure· Eiswasser gegossen, der anfallende Niederschlag mit 1 ^Cigem Ammoniak extrahiert, wiederum angesSuert und aus Xthanol um'cristallisiert. Der N-/^- iy -^2-Ph«noxv-»^-»nltrobenzamido^- benzolsulfony3L7-N' -cyclohexy!harnstoff achmilzt bei 90 - 92°C.

Beispiel 8

methylen-cyclohexy!methyl)-harnstoff

6 g N-/5-(ß-<^-Phenoxy-benzarnido>-äthyl)-benzolsulfon3'l7-N^l-(2,S-endomethylen-cyclohexylmethylJ-thioharnstoff (Schmelzpunkt 133 - 1S5°C, aus verd. Methanol hergestellt durch mehrstündiges

BAD ORIGINAL

Fw 93

Kochen von *»-(ß-<2-Phenoxy-benzamido^-äthyl)-benzolsulfonamid

mit 2_t 5-Endoraethylen-cyclohexy!methyl-senföl in Dioxen in

Gegenwart von Kaliumcarbonat)! werden in 100 ml 2 η NaOU suspendiert. Man gibt 10 ml 35 ^iges Vasseretoffperoxyd zu und erhitzt

30⁰C auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen säuert man an, saugt den Kristallbrei ab, wäscht mit Vasser und nimmt in Essigester auf, Nach Abtrennen einer wKesrigen Schicht versetzt nan mit Diiaopropyläther. Die ausgefallene Sehniere wird durch

Abdekantieren vom Essigester/DiisopropylMthergemisch getrennt

und aus Methanol umkristallisiert. Der so erhalten·

N-/5-(fl-<2-Phenoxy-benzamido>-Äthyl)-benzolsulfony|7-N»-

(2,S-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstoff schmilzt bei 138 - Uo⁰C.

Beispiel 9

N-Z^ß-^-Phenoxy-benzamidoVttthyl)-benzol sulf cyclohexyl-harnstoff

5Ag N-^f-(ß-<2-Phenoxy-benza«ido^-äthyI)-benzolsulfonyl/-^'- cyclohexyl-thioharnstoff werden in 60 nl Methanol gelöst.

Man gibt einen überschuss von Methyljodid zu und erhitzt k5°C

unter Rückfluss zum Sieden. Anschließend wird im Vacuum eingeengt

Der Rückstand von N-^T-(ß-<2-Phenoxy-benzamido>-athyl)-benzol-

sulfonylisothioharnstoffnethyläther wird in Methanol gelöst.

Es werden hierauf 0,5^ g Natriummethylat zugesetzt und 2 Stunden

unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Eingießen in Vasser wird mit Essigsäure angesäuert. Man erhält «ine kristalline Fällung von N-/5r-(ß-<2-Phenoxy-benzamldo^-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexylharnstoff, die nan absaugt und trocknet. Dl· Substanz schmilzt nach den Umkristallisieren au· Methanol bei 168 - 170⁰C. .

BAD

Claims

Patentansprüche

1) Benzolsulfonylharnstoffβ der Formel

-CO-N-y-phenylen-SO^-XH-CO-XII-R¹ ( k ²

in welcher bedeuten:

R Wasserstoff, niedermolekulare· Alkyl oder niedrigmolekulares Phonylalkyl,

R (a) Alkyl. Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8

Kohlcnstoff«tonen, (b) Alkoxyalkyl, Alkylraercaptoalkyl oder Alkylsulfinyl-

alkyl mit H bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen Mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl,

Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören,

(c) niedrigmolekulares Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl,

(d) niedrigmolokulares Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl, Cycloheptylttthyl oder Cyclooctylmethyl,

(e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlen-

stoffatomen»

(f) niedrigmolekulares Alkylcyclohexyl, niedrigmolekulare* Alkoxycyclohexyl»

(g) Cycloalkyl «it 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohexenyl, Cyoloh«xenylmethyl_t

(i) ein heterocyelischer Ring alt h bis 5 Kohlenstoffatomen und «ine» Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis su sv«i äthylenischen Doppelbindungen oder ·

(k) «in Ober einen Methylenrest an das Stickstoffatom«

gebundener heterocyelischer Ring mit k bis 5 Kohlenstoffatomen und einom Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zv.ci Hthylonischen Doppelbindungen,

Fw

Z einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen

Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 6 C-Atomen oder Phenyl, das gegebenenfalls eine niedrigmolekulare Alkyl-» eine niedrigmolekulare Alkoxy- oder eine CF«--Gruppe oder ein Chlor-. Brom- oder Fluor-Atom trögt,

X Halogen, niedrigtnolekulares Alkyl, niedrigmolekulare· Alkoxy, CF- oder NO₂ oder, falls Z Phenyl oder in der genannten Veise substituiertes Phenyl darstellt, auch Wasserstoff,

Y eine kohlenwasserstoffkette mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder deren Salze.

2) Benzolsulfony!harnstoffe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Rest X in h- oder 5-Stellung zur Carbonamldgruppe tragen.

3) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfony!harnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daf? man

(a) mit der Gruppe

-CO-N-Y-

< ι

OZ R

substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester - carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R -substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt, (b) BenzolsulfonamJde der Formel

\\ - CO-N-Y-phenylen-SO^-NH-⁷I ^{2 2}

OZ R

* ι

oder gegebenenfalls deren Salze mlt R -substituierten Isocyanaten , Carbc.niI rii-iiurocs tern , Thiolcarbaiiiinsüarc— pstern, Carbaminsäurehalogonidon ocl<?r Harnstoffen umsetzt,

BAD ORIGINAL 809828/1665 JT

(c) entsprechend substituiert« Benzoleulfonylhalogenide «it R -subs ti tui erten Harns toffen, IsoharnstoffKthern, Isothiolharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzölsulfonyl« isoharnstoffather, -ieothidLharnstoffather oder -parabansSuren hydrolysiert, '.

(d) in entsprechend substituierten BeiMsolvulftmyl« thioharnstoff en das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,

(e) entsprechende Benzolsulfinyl- oder Benzoleulf«ny!«harnstoffe ox^-diert oder

(f) in Benzolsulfonylharnstoffβ der Formel ·

HN-Y-phenylen-SO^-JiH-GO-NH-R¹

I ²

durch Acylierung den Rest

gegebenenfalls stufenweise einführt

und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

h) Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen, zur oralen Behandlung von Diabetes mellltue geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonylharnstoffe der in Anspruch 1 oder 3 wiedergegebenen Formel oder deren nichttoxische Salze, gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in mine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform bringt.

5) Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung dts Diabetes:

mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einen im Anspruch T oder 3 definierte«' Benzölsulfony!harnstoff oder dessen Salz. ^l

BAD ORIGIWAL