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Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen der Formel :
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oder von Salzen davon. In Formel I bedeutet
R1 1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe oder eine 1 - 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe.
A ist eine direkt oder über ein Zwischenglied-NH-oder-CH-mitdem Kern verknüpfte Grup- pe
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in welcher RundR gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen oder gerade oder verzweigte Phenylalkylgruppen mit höchstens 10 C-Atomen bedeuten, wobei in den Alkyl- oder Alkenylgruppen eine Methylengruppe ausser derjenigen in a-Stellung zum Stickstoff ersetzt sein kann durch-0-oder-S- ; oder in welcher R2 und Ra gemeinsam eine Äthylen- oder Propylengruppe darstellen, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können, welche auch gemeinsam einen Ring bilden können ;
und in welcher R. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen bedeutet.
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durch R-undRsubstituiertist;Y einen Sgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem 0-, S- oder N-Atom als Heteroatom oder einen 6gliedrigen, gegebenenfalls mit Benzol kondensierten heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 N-Atomen als Heteroatomen, z. B. Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Diazine, Chiaolin, Chinoxalin, Phthalazin u. dgl. ; und Y eine Gruppe-CH = CH-bedeutet.
RundR sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff- oder Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Nitro-, Carboxyl- oder Carbonsäureamidgruppen, oder schliesslich Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Acylaminogruppen mit höchstens 3 untereinander direkt verknüpften C-Atomen.
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schen 15 und 2500 C mit einem Diisocyanat oder Diisothiocyanat der Formel : R=N-Y-N=R (III) umsetzt.
Die an sich bekannte Umsetzung zwischen dem Amin und dem Diisocyanat oder Diisothiocyanat, bei welcher anstatt von den freien Aminen auch von deren Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten ausgegangen werden kann, wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid oder Pyridin, durchgeführt.
Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien diejenigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Salicylsäure u. dgl. erwähnt.
Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze der Hydroxycarbonsäuren, Ketocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Sal ze der Glykolsäure, Milchsäure, Zuckersäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptagluconsäure, Galactosidogluconsäure, Galactosido-heptaglucon- säure, Lävulinsäure und der Glutaminsäure.
Die Herstellung löslicher Salze erfolgt zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen. Die erhaltenen löslichen Salze ergeben haltbare, sterilisierbare Lösun- gen, die sich für Injektionszwecke eignen. Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, doch ist zu beachten, dass diese keine Fällungsmittel sein dürfen. So ist zur Herstellung isotonischer Lösungen Kochsalz nicht verwendbar, wenn das Chlorion die mehrbasische Verbindung ausfällen würde ; in solchen Fällen eignet sich für diesen Zweck z. B. Glucose.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen mehrbasischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen. Sie besitzen pharmakologische Wirkung und eignen sich vor allem als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika und zur Therapie von Trypanosomenerkrankungen sowie zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. Ausserdem können sie als Zwischenprodukte
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zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.
Die antileukämische Wirkung wird bei der durch Übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die Überlebenszeit der Kontrolltiere zu 1000/0 gesetzt, beträgt die Überlebenszeit bei täglicher Verabreichung von 1 bis 500 mg/kg erfindungsgemäss erhaltener Produkte bis zu 400go und mehr. Der Wirkstoff wird in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässeriger Lösung bzw. Suspension i. v. oder i. p. gespritzt.
Zur Bekämpfung anderer Krebsarten sowie für allgemein chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Tuberkulosebekämpfung, eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden, wobei eine Depotwirkung auftreten kann. Neben Lösungen bzw. Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver- oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirkstoff die üblichen Hilfsstoffe enthalten.
Beispiel 1 : 4, 86 g p-Phenylen-diisocyanat (0, 03 Mol) und 14, 04 g p-Imidazolinoanilin-Di- hydrochlorid (0,06 Mol) werden in einem Gemisch aus 70 ml Dimethylformamid und 20 ml absolutem Pyridin erhitzt. Während kurzer Zeit tritt völlige Auflösung ein, dann erscheint ein kristalliner Niederschlag. Dieser wird abgenutscht, mit Dimethylformamid und Alkohol gewaschen, in konzentrierter Ammoniaklösung suspendiert und während 4 h stehen gelassen. Die freie Base wird abgenutscht und in heisser verdünnter Essigsäure gelöst. Auf Zusatz von Kochsalzlösung scheidet sich sofort das Dihydrochlorid der Formel
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ab, welches abfiltriert, fünfmal mit Wasser gewaschen und am Vakuum getrocknet wird.
Die Ausbeute
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hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 40 ml Dimethylformamid und 10 ml absolutem Pyridin unter Schütteln gelöst, dann während 1 h auf dem Dampfbad erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Hierauf filtriert man und versetzt das Filtrat mit 15% figer Salzsäure. Es bildet sich ein Niederschlag, welcher abgenutscht, dreimal mit verdünnter Salzsäure und zweimal mit Äther gewaschen und am Vakuum getrocknet wird. Man erhält 6,8 g des Dihydrochlorids der Formel
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vom Schmelzpunkt 2650 C (Zersetzung).
Bei gleichem Vorgehen wie in den vorangehenden Beispielen erhält man ferner die in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen Produkte.
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Tabelle 1
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Im-NH-Tabelle 1 (Fortsetzung)
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NH(J-Tabelle l (Fortsetzung)
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\-/2950 C.Tabelle 1 (Fortsetzung)
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ImTabelle l (Fortsetzung)
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\=/Tabelle 1 (Fortsetzung)
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()-ITabelle l (Fortsetzung)
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NH-CO-NH-Tabelle 1 (Fortsetzung)
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-Tabelle 1 (Fortsetzung)
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DihydrochloridTabelle l (Fortsetzung)
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\\-NH-CO-NH-//\\-NH-CO-NH-//DihydrochloridTabelle 1 (Fortsetzung)
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Im-Tabelle 1 (Fortsetzung)
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C-NTabelle 1 (Fortsetzung)
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DihydrocMondChemotherapeutische Wirkung der Produkte.
In der folgenden Tabelle II sind Angaben über die tuberkulostatische bzw. cancerostatische Wirkung erfindungsgemäss erhältlicher Produkte zusammengestellt.
Die tuberkulostatische Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Messung der niedrigsten molaren Konzentration (Molekulargewicht in mg/ml) des Wirkstoffes, welche eben noch das Wachstum von Mycobacterium Tuberculosis zu hemmen vermag. Die in der zweiten Kolonne angegebenen Werte entsprechen dem negativen Logarithmus dieser geringsten molaren Hemmungskonzentration.
Die cancerostatische Wirkung wurde an Mäusen bestimmt, in welchen künstlich verschiedene Krebsarten hervorgerufen worden waren.
Bei leukämisch gemachten Mäusen (Leukämie 1210 wurde die Überlebenszeit der mit einem erfindungsgemäss erhaltenen Produkt behandelten Tiere gegenüber unbehandelten Kontrolltieren bestimmt, wobei die durchschnittliche Überlebenszeit der Kontrollen zu 100% gesetzt wurde. Zum Beispiel bedeutet eine mit der angegebenen Dosis erreichte Überlebenszeit von 200%, dass die behandelten Leukämie- - Tiere doppelt so lang überlebten wie die unbehandelten.
An soliden Tumoren, deren Typus in der dritten Kolonne von rechts angegeben ist, wurden Adenocarcinom 755 * (= Ca), Ehrlich Ascites * (= EA) und Sarcom 180 * (= Sa) untersucht. Hier wurde das Gewicht der Tumoren von mit erfindungsgemäss erhaltenen Produkten behandelten Tieren mit dem Tumorgewicht von unbehandelten Tieren verglichen, wobei letzteres zu 1001o gesetzt wurde. Eine in der Kolonne rechts angegebene Gewichtsreduktion auf z. B. 27"/0 bedeutet also, dass das Gewicht der Tumoren behandelter Mäuse lediglich 27% desjenigen bei den Kontrollen ausmachte.
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Tabelle II
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<tb>
<tb> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Produkt <SEP> gemäss <SEP> Tuberkulostatische <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Überlebens- <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Gewichts <SEP> - <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> Typus <SEP> mg/kg/Tag <SEP> reduktion <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> 165 <SEP> 196
<tb> 2 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 6, <SEP> 3
<tb> 6 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 8 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62
<tb> 9 <SEP> 330 <SEP> 360
<tb> 11 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> 74 <SEP> 280
<tb> 13 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb> 15 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 17 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 21 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 60 <SEP> 216
<tb> 23 <SEP> 5, <SEP> 6
<tb> 27 <SEP> 6,
<SEP> 2 <SEP> 480 <SEP> 192
<tb>
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Tabelle II (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Produkt <SEP> gemäss <SEP> Tuberkulostatische <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Überlebens- <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p.
<SEP> GewichtsBeispiel <SEP> Wirkung <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> Typus <SEP> mg/kg/Tag <SEP> reduktion <SEP> %
<tb> 28 <SEP> 4,7 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb> 29 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 9 <SEP> 205
<tb> 30 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> 157
<tb> 31 <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 31 <SEP> 286
<tb> 32 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 8 <SEP> 286
<tb> 33 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 18 <SEP> 202
<tb> 34 <SEP> 120 <SEP> 205
<tb> 36 <SEP> 136 <SEP> 480
<tb> 37 <SEP> 6, <SEP> 5
<tb> 38 <SEP> 6, <SEP> 1
<tb> 39 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 40 <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 41 <SEP> 5,0 <SEP> 250 <SEP> 151
<tb> 42 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 43 <SEP> 5,7
<tb> 44 <SEP> 5,4
<tb> 45 <SEP> 5,2
<tb>
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Tabelle II (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Produkt <SEP> gemäss <SEP> Tuberkulostatische <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Überlebens-Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> GewichtsBeispiel <SEP> Wirkung <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> Typus <SEP> mg/kg/Tag <SEP> reduktion <SEP> %
<tb> 46 <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 47 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 48 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 49 <SEP> 5, <SEP> 1
<tb> 55 <SEP> 5,2
<tb> 56 <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 57 <SEP> 6, <SEP> 8
<tb> 58 <SEP> 6, <SEP> 3
<tb> 59 <SEP> 6, <SEP> 5
<tb> 60 <SEP> 6, <SEP> 3
<tb> 61 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 62 <SEP> 6, <SEP> 4
<tb> 63 <SEP> 5,7
<tb> 64 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 65 <SEP> 5, <SEP> 4
<tb> 66 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 148
<tb> 67 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP>
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