DE1643506C

DE1643506C - N hoch 1 Acylphenyl hydrazine, ihre Salze Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arznei mittel Ausscheidung aus 1620441

Info

Publication number: DE1643506C
Application number: DE19661643506
Authority: DE
Inventors: Hisao Nishinomiya Nakao Masaru Osaka Yamamoto, (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1966-04-28
Filing date: 1966-12-30
Publication date: 1973-07-26

Description

(D

in der R—CO die 2,4-Hexadienoyl-, a-Chloracetyl-, 0-ChlorpropionyI- oder y-Chlorbutyroylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der N¹ -Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach üblichen Methoden ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel

der allgemeinen CH₃O

'V-NH-N=B

in der B der Rest eines Aldehyds oder Ketons ist. mit einem Säurehalogenid der allgemeiner. Formel

R —CO—Y

(III)

in der R-CO die vorstehende Bedeutung hat und Y ein Halogenatom ist. oder dem entsprechenden Säureanhydrid" kondensiert und das erhaltene N'-Acylphenylhydrazon der allgemeinen Formel

(IV)

C = O

mit einer Säure spaiici und gegebenenfalls ans dem erhaltenen Salz des N'-Acylphenylhydrazins mit einer Base das N'-Acylphenylhydrazin in Freiheit setzt.

Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die die vorstehenden Verbindungen enthalten.

Die vorstehend beschriebene Umsetzung verläuft über die Stulen

[H] ₊ [III]-[IV]-[I]

Zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IV und I werden die Phenylhydrazonverbindungen der Formel II als Ausgangs verbindungen verwendet. Wenn das Stickstoffatom N² acyliert wurde, ohne mit geeigneten Ketonen oder Aldehyden blockiert zu sein, kann man nicht selektiv die gewünschten Hydrazinverbindungen erhalten. In diesem Fall verläuft das Verfahren nach folgendem Reaktionsschema:

CH,O

CH₃O-

Die Erfindung betrifft N¹-Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel

+ CH,

NH-NH₂ + R —CO—Y

NH-NH

C=O
R

-N-NH₂
C=O
R

Ketone oder Aldehyde können allgemein zur Herstellung der Phenylhydrazone der allgemeinen Formel II verwendet werden. In der Praxis werden jedoch vorzugsweise solche Carbonylverbindungen verwendet, die keine Nebenreaktionen eingehen und die leicht erhältlich sind. Beispiele für solche Verbindungen sind Acetyldehyd, Chloral und Benzaldehyd. Bei der Umsetzung der Phenylhydrazone der all-

gemeinen Formel II. mit dem Säurehalogenid der allgemeinen Formel III oder dem entsprechenden Säureanhydrid wird in einigen Fällen die N=C-Bindung durch den Rest B geschwächt. N4an erhält im allgemeinen die N'-Acylphenylhydrazone der allgemeinen Formel IV, z. B. im Falle der Hydrazone von Acetaldehyd oder Lävulinsäuremethylester. Wird die Acylierung unter verhältnismäßig scharfen Bedingen durchgerührt, so wird die Hydrazonbindung nach der Acylierung leicht gespalten, und man erhält unmittelbar die N'-Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel I. Beispielsweise werden N"-(2.4-Hexadienoyl) -N¹ - (p - methoxyphenyl) - hydrazin und N'-iChloracetyll-phenylhydrazin unmittelbar aus den entsprechenden Hydrazonverbindungen erhalten.

Die neuen N¹ -Acylphenylhydrazinverbindungen der Formel I und deren Salze werden im allgemeinen in hoher Ausbeute durch Spaltung der N'-Acylphenylhydrazone der allgemeinen Formel IV mit einer Säure erhui en.

'Die N'-Acylphenylhydrazone der allgemeinen Formel IV leiten sich von verschiedenen Ketonen oder Aldehyden ab. wie Diäthylketon, Phenyläthylketon, Äthylbutylketon. Methoxyaceton. Ben .tldehyd, Acetaiiieiiyd, Chioial, Lu uünsäür^methvlestiT und y-Methoxybutyraldehyd. G: wohnlich wird eine Verbindung verwendet, die nach beendeter Umsetzung leicht gespalten werden kann und keine ausbeuteverminder:ide Nebenreaktion eingeht und die leicht erhältlich ist. In dieser Hinsicht ist Acetaldehyd als Carbonylvei bindung besonders geeignet.

Die Spaltung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, durchgeführt. Wenn mehr als 1 Äquivalent Alkohol ve: vendet wird, kann man auch noch ein gewöhnliches inertes Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Toluol, verwenden.

Zur Spaltung der N'-Acylphenylhydra/.one können im allgemeinen anorganische Säuren, in einigen Fällen auch organische Säuren verwendet werden. Organische Säuren werden jedoch in den meisten Fällen nicht bevorzugt, weil bei ihrer Verwendung nicht nur die Ausbeute niedriger ist, sondern auch Nebenreaktionen ablaufen können. Die bevorzugten anorganischen Säuren sind Salzsäi re. Schwefelsäure und Phosphorsäure. In diesem Fall können noch bessere Ergebnisse erhalten werden, je weniger Wasser die Säuren enthalten.

Die Umsetzung ist in kurzer Zeit selbst bei niedriger Temperatur beendet, und die Ausbeute ist überraschend hoch. Weiterhin werden die N'-Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel I in Form de' Salze erhalten, die leicht in kristalliner Form entweder durch Einengen des Lösungsmittels oder durch Kühlung der Lösung erhalten werden können. Wenn diese Salze mit Basen behandelt werden, erhält man die freien Hydrazinverbindungen in quantitativer Ausbeute.

Die N'-Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel I haben bakterizide Wirkungen insbesondere gegenüber Mycobacterium tuberculosis. Sie sind ferner wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der verschiedensten Arzneimittel, z. B. mit antiphlogistischer, analgetischer oder antipyretischer Wirkung, sowie für Tranquilizer und gegen Arteriosklerose.

Nachstehend ist die minimale Hemmkonzentration der Verbindungen der Erfindung dem bekannten Tuberkulostatikum p-Aminosalicylsäure gegenübergestellt.

In-vitro-Aktivität gegen Mycobacterium tuberculosis var. bovis

Tesiverbindiintr

Minimale

Hcmm-

konzemration

-/ ml

N'-(2,4-He.xadienoyl)-N¹-(p-methoxyphenyO-hydrazin-hydrochlorid

N'-Chloracetyl-N'-(p-methoxyphenyH-hydrazin-hydrochlorid

N'-(3-Chlorpropi-)nyl)-N'-(p-methoxy-,₅ phenylj-hydrazin-hydrochlorid ....

N'-H-ChlorbutyroyO-N'-ip-methoxyphenylj-hydrazin-hydrochlorid ....

p-Aminosalicylsäurc

Die Erfindung wird durch die Beispiele erläutert.

Beispiel 1

49 g Acetaldehyd-N' -(4'-chlorbutyroyl)-N^l -(p-methoxyphenylj-hydrazon werden in 200 mi Alkohol gelöst, und in die Lösung wird trockenes Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung eingeleitet. Danach wird überschüssiger Chlorwasserstoff unter vermindertem Druck abgetrennt Es scheiden sich in großer Menge Kristalle ab, die abfiHriert und getrocknet werden. Man erhält das N¹ - (4' - Chlorbutyroyl) - N¹ - (p - methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Schmp. 159° C (Zersetzung) in 72%iger Ausbeute.

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 wild Benzaldehyd-N'-(4'-chlorbutyroyl) - N¹ - (p - methoxyphenyl) - hydrazon in das N¹ - (4' - Chlorbutyroyl) - N¹ - (p - methoxyphenyl)-hydrazin umgewandelt.

Beispiel 3

Gemäß Beispiel 1 wird Acetaldehyd-N¹-(2',4'-hexadienoyl)-N'-(p-methoxyphenyl)-hydrazon der Formel

CH,

CH₃O^f ν- ν·>

CO
CH

Il

CH

Il

CH
CH₃

in quantitativer Ausbeute in das 1^-(2',

dienoyl) - N¹ - (p - methoxyphenyl) - hydrazin - hydrochlorid vom Schmp. 156 bis 160⁰C (Zersetzung) umgewandelt.

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 1 wird Acetaldehyd-N¹-(chloracetyO-N'-ip-methoxyphenyU-hydrazon in das N'-iC'nloracetyl)-N^l-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Schmp. 150 bis 151 C (Zersetzung) umgewandelt. Weiterhin wird dieses Hydrochlorid durch Behandlung mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung in das freie N'-iChioracetyO-N'-tp-methoxyphenyll-hydrazin vom Schmp. 121 bis 122° C übergeführt.

Beispiel 5

Eine gerührte Lösung von 4,9 g Acetaldehyd-(p-methoxyphenyl)-hydrazon und 3 g Triäthylamin in 120 ml Äther wird tropfenweise mit 4.6 g 3-Chlorpropionylchlorid bei einer Temperatur unterhalb" • 5" C versetzt. Danach wird die Lösung weitere 2 Stunden gerührt. Dann werden dem Reaktionsgemisch 40 ml Wasser zugegeben, die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die erhaltene Atherlösung wird auf OC abgekühlt und tropfenweise mit P. ml 6n-Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird im Kühlschrank 16 bis 18 Stunden stehengelassen. Dann wird der kristalline Feststoff abuKriert und mit Äther gewaschen. Man erhält N¹ - (3 - Chlorpropionyl) - N¹ - (p - methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Schmp. 140'C (Zersetzung).

Claims

Patentansprüche:

1. N¹-Acylphenylhydrazine
Formel

>-N—NH,

CO

(Ii

in der R—CO die 2,4-Hexadienoyl-, n-Chloracetyl-, /i-Chlorpropionyl- oder -'-Chlorbutyroylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man nach üblichen Methoden ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel

CH₃O-

NH-N=B

(ID

in der B der Rest eines Aldehyds oder Ketons ist. mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel

R—CO—Y

(III)

in der R—CO die vorstehende Bedeutung hat und Y ein Halogenatom ist, odc. dem entsprechenden Säurearhydrid kondensiert und das erhaltene N'-Acyl phenylhydrazon der allgemeinen Formel

- N-N=B (IVi

C = O

mit einer Säure spaltet und gegebenenfalls aus dem erhaltenen Salz des N'-Acylphenylhydrazins mit einer Base das N'-Acylphenylhydrazin in Freiheit setzt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem N¹-Acylphenylhydrazin oder dessen Salz mit einer Säure nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln.