DE10311850A1

DE10311850A1 - Verfahren zur Herstellung von Vinpocetin

Info

Publication number: DE10311850A1
Application number: DE2003111850
Authority: DE
Inventors: Markus Sauter; Carsten Bender
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-03-17
Filing date: 2003-03-17
Publication date: 2004-09-30

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vinpocetin der Formel I: DOLLAR F1 mit den nachfolgenden Schritten: (1) Dehydratisieren einer Verbindung der Formel II: DOLLAR F2 wobei der Substituent R die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweist, unter Zugabe eines Dehydratisierungsmittels in Form von Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Essigsäureanhydrid oder Salzsäure und Erhalt einer Verbindung der Formel III: DOLLAR F3 und (2) Umestern des Apo-Vincamins der Formel III zum Vinpocetin der Formel I. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich insbesondere durch seine Wirtschaftlichkeit aus.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vinpocetin, dass sich aufgrund der 2-stufigen Verfahrensführung insbesondere durch seine Wirtschaftlichkeit auszeichnet.
Hintergrund der Erfindung
Vinpocetin (3α,16α-Eburnamenin-14-carbonsäureethylester) ist dafür bekannt, dass es als Vasodilator und Nootropicum zur Steigerung der Hirntätigkeit unter Erweiterung der Blutgefäße des Gehirns, d.h. insbesondere auch bei cerebrovasculären Störungen, eingesetzt wird, wobei zum Beispiel die cis-(3S,16S)-Verbindungen cerebrovasculäre Wirkungen und die trans-(3R,16R)-Verbindungen signifikante periphere vasodilatorische Wirkungen zeigen.
Für diese Verbindung sind im Stand der Technik zahlreiche Synthesewege entwickelt worden. Die übliche 3-stufige Synthesesequenz zur Herstellung von Vinpocetin geht dabei von Vincamin (14,15-Dihydro-14β-hydroxy-(3α,16α)-eburnamenin-14-carbonsäuermethylester) aus, welches zur Vincaminsäure verseift wird. Anschließend wird die Vincaminsäure zur Apovincaminsäure umgesetzt und diese schließlich in den entsprechenden Ethylester, das Vinpocetin (= Apo-Vincaminsäureethylester), überführt, wie nachfolgend dargestellt:
Vincamin → Vincaminsäure → Apo-Vincaminsäure → Vinpocetin
Ein derartiges Syntheseverfahren beschreibt beispielsweise die DE 22 53 750 , in der neben anderen Verfahrensvarianten die Apo-Vincaminsäure durch Veresterung zum Vinpocetin umgesetzt wird. Auch die Lehre der DE 36 39 583 beschäftigt sich mit der Herstellung des Apo-Vincaminsäureethylesters, ausgehend von der Apo-Vincaminsäure, die bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 2-Fluor-1,3,5-trinitrobenzol und 4-Dimethylaminopyridin 3 bis 5 Stunden in einem organischen polaren Lösungsmittel mit Ethanol verestert wird.
Nach der Offenbarung der ES 2 052 449 wird das Vinpocetin durch Veresterung von Apo-Vincaminsäure mit Ethanol in einem polaren Lösungsmittel bei Raumtemperatur in Gegenwart einer organischen Base und eines Pentafluorbenzolderivats als Katalysator hergestellt. Als Probleme werden die große Zahl auftretender Nebenprodukte und die geringen Ausbeuten beschrieben, die von der Art des Katalysators abhängen, und auch im Bereich von nur 5 bis 10% liegen können.
Die Herstellung von Apo-Vincaminsäureethylester ausgehend von der Säure unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes als Dehydratisierungsmittel in Gegenwart von Ethanol und Schwefelsäure wird von der CN 1 058 966 vorgeschlagen.
Nach der JP 02 073 083 wird die Vincaminsäure mit Halogenierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegewart einer Base zum Säurehalogenid umgesetzt, das anschließend mit Alkohol zum entsprechenden Ethylester reagiert.
Neben der Veresterung der Säure zum Ethylester ist auch die Herstellung von Apo-Vincaminsäureestern durch Dehydratisierung von Vincaminsäureestern bekannt. Beispielsweise beschreibt die CH 644 860 die Herstellung von Apo-Vincaminsäurealkylestern durch azeotrope Dehydratisierung von Vincaminsäurealkylestern (Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) unter Einwirkung einer starken Säure, wie einer aromatischen Sulfonsäure oder Oxalsäure.
Ferner offenbart die Lehre der ES 490 305 die Herstellung ausgehend von Vincamin durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure in Ethanol direkt zum Vinpocetin.
Aber auch 2-stufige Synthesen zur Herstellung von Vinpocetin aus Vincamin sind im Stand der Technik bekannt:
Ein 2-stufiges oder je nach Reaktionsführung sogar 1-stufig verlaufendes Herstellungsverfahren für Vinpocetin, ausgehend von Vincamin, wird in Synth. Commun. (1994), 24(6), S. 759 bis 766 beschrieben. Dort werden. zwei Wege offenbart, um Vinpocetin aus Vincamin herzustellen, und zwar zunächst eine Umesterung vom Vincamin 1 zum Ethylvincaminat 2 und dann eine Dehydratisierung zum Vinpocetin 4 oder erst eine Dehydratisierung vom Vincamin 1 zum Apo-Vincamin 3 und anschließend eine Umesterung zum Vinpocetin 4, wie dies das nachfolgende Reaktionsschema 1 darstellt:
Reaktionsschema 1
Es wurde festgestellt, dass durch Wahl geeigneter Lewissäuren einer der beiden Synthesewege begünstigt wird, oder eine direkte Synthese von 1 nach 4 erfolgen kann. So führt der Einsatz von AlCl₃, BF₃·EtO₂ und TiCl₄ als Katalysator ausgehend von 1 zu 3, während die Lewissäure FeCl₃ direkt die Umsetzung von 1 nach 4 katalysiert.
Jedoch soll nach dieser Veröffentlichung die Reaktionsführung von 1 über 3 nach 4 zahlreiche Nachteile aufweisen, so dass eine Synthese in großindustriellem Maßstab nicht in Frage kommt. Da für die Umsetzung eine höhere Temperatur als die Siedetemperatur von Ethanol erforderlich ist, muß ein geschlossenes Gefäß verwendet werden. Ferner sind die Reaktionszeiten außerordentlich lang, beispielsweise mehr als 13 Stunden, wahrscheinlich weil die Umesterung von 3 nach 4 langsamer abläuft als von 1 nach 2 und sich die Verbindung 3 durch Konjugation der Estergruppe mit einer α,β-ungesättigten Bindung stabilisieren kann. Daher wird der Syntheseweg über die Umesterung, gefolgt von der Dehydratisierung (1 → 2 → 4), als deutlich effektiver erachtet, wobei die kombinierten Katalysatoren ZnCl₂ und AlCl₃ oder noch besser Ti(OR)₄ mit TiCl₄ oder Methansulfonsäure zum Einsatz kommen.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, in Fortbildung des Standes der Technik ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, welches eine geringe Anzahl an Verfahrensstufen umfaßt, wobei hohe Ausbeuten erzielt und Nebenreaktionen vermieden werden sollen. Dieses Verfahren soll auch in großtechnischem Maßstab umsetzbar, d.h. kostengünstig und daher in wirtschaftlicher Weise durchführbar sein.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die vorstehend genannte Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein 2-stufiges Verfahren gelöst werden kann, wobei eine Verbindung der Formel II, vorzugsweise Vincamin, zunächst unter Zugabe eines Dehydratisierungsmittels zur Verbindung der Formel III, vorzugsweise zum Apo-Vincamin, dehydratisiert und anschließend zum Vinpocetin umgeestert wird. Dies gilt auch für die entsprechenden Strukturanalogen und ist nachfolgend in Reaktionsschema 2 dargestellt:
Reaktionsschema 2
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:
mit den nachfolgenden Schritten:

(1) Dehydratisieren von Vincamin der Formel II:
wobei R einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Phenyl und Benzyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet, unter Zugabe eines Dehydratisierungsmittels in Form von Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Essigsäureanhydrid oder Salzsäure, vorzugsweise Thionylchlorid, und Erhalt einer Verbindung der Formel III:
und
(2) Umestern der Verbindung der Formel III zum Vinpocetin der Formel I.

Demzufolge wird im erfindungsgemäßen Schritt (1) zunächst eine Dehydratisierung durchgeführt, d.h. eine Wasserabspaltung aus dem Alkohol in Gegenwart einer Säure. Hierzu ist es zweckmäßig, die Verbindung der Formel II, vorzugsweise Vincamin, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zu suspendieren oder zu lösen. Als organisches Lösungsmittel für die Dehydratisierung kommen beispielsweise in Frage: N-Methylpyrrolidon, und/oder Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder cyclische Harnstoffe, wobei N-Methylpyrrolidon besonders bevorzugt ist.
Zu dieser Lösung oder Suspension gibt man eine entsprechende Menge an Dehydratisierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Essigsäureanhydrid oder Salzsäure, vorzugsweise im Bereich von etwa –20°C bis etwa 50°C, beispielsweise durch Zutropfen oder portionsweises Zugeben zu. Besonders bevorzugt wird als Dehydratisierungsmittel Thionylchlorid eingesetzt. Vorteilhafterweise wird dabei ein Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 40°C eingehalten, besonders bevorzugt wird eine Temperatur von etwa 20°C nicht überschritten. Es ist daher zweckmäßig, die Reaktionsmischung während der Zugabe zu kühlen, zum Beispiel mit einem Kältebad und die Innentemperatur mit einem Innenthermometer zu kontrollieren.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erhaltene Verbindung der Formel III, vorzugsweise das erhaltene Apo-Vincamin, als Base ausgefällt, zum Beispiel durch Zugabe einer Ammoniaklösung. Besonders bevorzugt hat die Ammoniaklösung eine Konzentration von etwa 10 bis 35%, insbesondere von etwa 15 bis 30%, ganz beson ders bevorzugt von etwa 25%.
Das erhaltene Rohprodukt kann durch Behandeln mit Wasser, wie beispielsweise durch eine Wäsche mit Wasser oder Rühren in Wasser, insbesondere heißem Wasser einer Temperatur von etwa 30 bis 60°C, bevorzugt von etwa 40 bis 50°C, gereinigt werden; dies ist aber nicht in jedem Falle erforderlich.
Ferner ist es erfindungsgemäß bevorzugt, die in Schritt (1) erhaltene Verbindung der Formel III, vorzugsweise das in Schritt (1) erhaltene Apo-Vincamin, vor der weiteren Umsetzung in Schritt (2) zu trocknen. Dies kann in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen.
Daran schließt sich die Umesterung der Verbindung der Formel III, vorzugsweise des Apo-Vincamins, zum Vinpocetin nach dem erfindungsgemäßen Schritt (2) des Verfahrens an. Unter Umesterung wird in der vorliegenden Erfindung eine Reaktion verstanden, bei der der Methylester in den entsprechenden Ethylester überführt wird. Dies kann generell durch Alkoholyse in Gegenwart von Säuren oder Basen oder durch Einwirkung von zwei verschiedenen Estern bei höheren Temperaturen und in Gegenwart von Säuren oder Alkalien durchgeführt werden. Erfindungsgemäß ist eine Alkoholyse besonders bevorzugt, d.h. man vermischt den Ester mit demjenigen Alkohol, dessen Alkylrest eingeführt werden soll und erhitzt in Gegenwart von einer Base oder Säure.
Das entstehende Gleichgewicht kann durch einen großen Überschuß an Alkohol oder durch Abdestillieren des entstehenden Alkohols zugunsten des gewünschten Esters verschoben werden.
Die Umesterung wird somit erfindungsgemäß in einem Lösungsmittel durchgeführt, das als Hauptkomponente Ethanol enthält oder aus diesem besteht. Vorteilhafterweise werden bei der erfindungsgemäßen Umesterung gemäß Schritt (2) Basen als Katalysatoren eingesetzt, wobei Alkali- oder Erdalkalialkanolate, wie Natriummethanolat oder -ethanolat, besonders bevorzugt sind. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Temperaturbereich von etwa 20°C bis etwa 100°C durchgeführt.
Das erhaltene Roh-Vinpocetin wird vorzugsweise einer zusätzlichen Reinigung unterzogen, wobei keine Isolierung erfolgen muß, sondern unmittelbar mit der bereits vorliegenden Reaktionslösung weitergearbeitet werden kann. Hierzu wird zur Vinpocetin-Lösung Kohle zugegeben, erhitzt und anschließend heiß filtriert. Nach dem Abkühlen fällt das gewünschte Produkt aus und kann in üblicher Weise abgetrennt und aufgearbeitet werden.
Der Fachmann ist anhand der obigen Rahmenbedingungen ohne weiteres in der Lage, die gegebenen Parameter entsprechend zu variieren und derart einzustellen, dass optimale Ergebnisse resultieren und auch in großtechnischem Maßstab gearbeitet werden kann.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind vielschichtig. In völliger Abkehr von den Erkenntnissen aus dem Stand der Technik, wonach die Herstellung von Vinpocetin über eine Dehydratisierung von Vincamin und eine anschließende Umesterung als äußerst nachteilig und unwirtschaftlich beschrieben wird, ist es mit der Lehre der vorliegenden Erfindung in völlig überraschender Weise gelungen, eine derartige 2-stufige Synthese bereitzustellen, welche die beschriebenen Nachteile vermeidet. Auch die Aussagen im Stand der Technik, dass eine großtechnische Herstellung über diesen Weg nicht möglich wäre, konnte mit der erfindungsgemäßen Lehre widerlegt werden.
Tatsächlich können mit dem Verfahren der Erfindung die Anforderungen an ein großtechnisches Verfahren in hohem Maße erfüllt werden: So hat es sich gezeigt, dass die Umesterung des Vincamins aufgrund seiner relativ schlechten Löslichkeit unwirtschaftlich ist. Demgegenüber ist es mit dem erfindungsgemäßen Verfahren im ersten Schritt möglich unter Zugabe eines Dehydratisierungsmittels mit hohen Ausbeuten eine Dehydratisierung durchzuführen. Somit erhält man die Verbindung der Formel III, beispielsweise das Apo-Vincamin, das in einfacher Weise, zum Beispiel über die Base, isoliert werden kann. Im Gegensatz zum Vincamin ist das Apo-Vincamin in den einzusetzenden organischen Lösungsmitteln außerordentlich gut löslich, so dass eine überraschend leichte Umesterung mit hohen Ausbeuten durchgeführt werden kann.
Die hohe Wirtschaftlichkeit des Verfahrens resultiert dabei nicht nur aus der speziellen Reaktionsführung und den daraus resultierenden hohen Ausbeuten der gewünschten Produkte bei beiden erfindungsgemäßen Verfahrensschritten, sondern auch im Einsatz billiger Ausgangsprodukte und Reagentien. So sind zum Beispiel die im Stand der Technik verwendeten Lewissäuren, wie TiCl₄, sehr teure Reagentien, die zu erhöhten Kosten des Verfahrens führen.
Das Verfahren der Erfindung hat außerdem im Vergleich zu den bekannten Verfahren insgesamt eine erheblich kürzere Reaktionszeit. Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit den aufwendigen 3-stufigen Verfahren aus dem Stand der Technik, die über die Vincaminsäure verlaufen, deutlich überlegen, da ein Verfahrensschritt eingespart werden kann, was sich ganz besonders gravierend bei der Produktivität großtechnischer Ansätze auswirkt.
Insgesamt wird demzufolge ein Verfahren zur Verfügung gestellt, dass in außerordentlich wirtschaftlicher Weise zu wertvollen Produkten im Pharamziebereich führt und daher die Technik bereichert.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen, welche die erfindungsgemäße Lehre nicht beschränken sollen, im einzelnen beschrieben. Dem Fachmann sind im Rahmen der erfindungsgemäßen Offenbarung weitere Ausführungsbeispiele offensichtlich.
Beispiel 1a:
– Herstellung von Apovincamin –
Die Herstellung von Apovincamin aus Vincamin erfolgte entsprechend dem nachfolgenden Reaktionsschema 3:
Reaktionsschema 3
Es wurden 50 g Vincamin in einem 500 ml Dreihalskolben mit 150 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon suspendiert und auf 5°C abgekühlt. Dann wurden 15 ml Thionylchlorid so zu dem Reaktionsgemisch zugetropft, dass die Innentemperatur 20°C nicht überstieg. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei 20 bis 25°C nachgerührt. Nach der Dünnschichtchromatographie lag kein Edukt mehr vor.
Dann wurde die Suspension wieder auf 5°C abgekühlt und mit 10 ml entionisiertem Wasser versetzt. Dabei sollte die Innentemperatur 30°C nicht übersteigen. Dann wurde erneut auf 5°C abgekühlt und die Base mit 65 ml wässriger Ammoniaklösung (25%ig) bei 30°C Innentemperatur gefällt. Bei 5°C wurde noch 2 h nachgerührt. Die Base wurde abgesaugt und mit 300 ml entionisiertem Wasser nachgewaschen.
Rohausbeute (noch feucht): 62g
Die feuchte Rohausbeute wurde in 400 ml entionisiertem Wasser suspendiert und bei 70°C 1 h gerührt. Die Suspension wurde abgesaugt und mit 200 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Anschließend wurde bei 50°C unter Stickstoff im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 45,6 g = 96,2% d.Th.; NMR: ca. 95%ig
Beispiel 1b:
– Herstellung von Vinpocetin –
Die Herstellung von Vinpocetin aus dem in Beispiel 1a erhaltenen Apo-Vincamin erfolgte entsprechend dem nachfolgenden Reaktionsschema 4:
Reaktionsschema 4
45 g des in Beispiel 1a erhaltenen Apovincamins wurden in einem 750 ml Sulfierkolben mit 270 ml Ethanol vorgelegt und mit 5,3 ml Natriumethylat-Lösung (21%ig) bei 23°C versetzt, auf Rückflußtemperatur erhitzt und 30 nun. bei dieser Temperatur gerührt. Das Vinpocetin begann auszukristallisieren. Die HPLC zeigte, dass Apovincamin (Edukt) < 5% enthalten war. Dann wurden 100 ml Ethanol abdestilliert und 280 ml frisches Ethanol wieder zum Reaktionsgemisch zugesetzt. Anschließend wurde zum Rückfluß erhitzt und 15 min nachgerührt. Die HPLC zeigte, dass Apovincamin (Edukt) < 0,5% enthalten war.
Man gab dann 9 g Aktivkohle zu der Lösung und rührte 1 h unter Rückfluß. Die heiße Lösung wurde über einen Druckfilter heiß filtriert und mit 100 ml heißem Ethanol nachgespült. Man ließ das Filtrat unter Rühren erkalten und saugte schließlich bei 5°C ab. Mit ca. 60 ml kaltem Ethanol wurde dann das Produkt gewaschen. Man trocknete bei 50°C und unter Stickstoff im abgedunkelten Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz.
Ausbeute: 37,4 g = 82,2% d.Th.
NMR: >95%ig
HPLC: 99,2%
Beispiel 2a:
– Herstellung von Apovincamin –
60 l 1-Methyl-2-pyrrolidon wurden in eine 100 l Rührwerksapparatur (RWA) aus Emaille eingebracht. Dann wurden 20 kg Vincamin in die 100 l RWA eingetragen und gerührt. Anschließend wurden 10,1 kg Thionylchlorid unter Kühlung in die 100 l RWA so zu dosiert, dass die Innentemperatur 20°C nicht überstieg. Im Anschluß daran wurde 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde eine Probe von ca. 100 ml für die Inprozeßkontrolle 1 (HPLC) gezogen. Das Vincamin-Edukt war nicht mehr nachweisbar.
Der Inhalt der 100 l Rührwerksapparatur wurde dann auf 10°C abgekühlt und 2 l entionisiertes Wasser so zudosiert, dass die Innentemperatur 30°C nicht überstieg. Dann wurden unter Rühren 26 l Ammoniaklösung (25%ig) in die 100 l RWA so zudosiert, dass die Innentemperatur 30°C nicht überstieg. Nach Zugabe der Ammoniaklösung (25%ig) wurde eine Probe entnommen, um den pH-Wert zu prüfen (pH-Papier). Dieser sollte im alkalischen Bereich liegen. Dann wurde der Inhalt der 100 l RWA auf 10 bis 20°C abgekühlt. Die Suspension aus der 100 l RWA wurde in einer Zentrifuge abgeschleudert und mit 10 l entionisiertem Wasser nachgespült. Das Schleudergut wurde mit 1501 entionisiertem Wasser in 3 Portionen gewaschen. Der Ablauf der Waschlauge sollte nicht mehr gefärbt sein. Dann wurde das Schleudergut erneut mit 80 l kaltem Ethanol in 4 Portionen gewaschen. Das Produkt wurde anschließend unter Stickstoff in einem abgedunkelten Vakuumtrockenschrank bei max. 50°C getrocknet.
Rohausbeute: 12,8 kg = 67,5% d.Th.
Die Rohausbeute wurde in eine 100 l Rührwerksapparatur aus Emaille eingebracht und 90 l entionisiertes Wasser zugegeben. Der Inhalt der 100 l RWA wurde auf 70°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Suspension wurde aus der 100 l RWA in einer Zentrifuge abgeschleudert und mit 10 l entionisiertem Wasser nachgespült. Das Schleudergut wurde mit 90 l entionisiertem Wasser in 3 Portionen und im Anschluß noch mit 80 l kaltem Ethanol in 4 Portionen gewaschen. Das Produkt wurde unter Stickstoff in einem abgedunkelten Vakuumtrockenschrank bei max. 50°C getrocknet.
Ausbeute: 12,61 kg = 66,4% HPLC: 99,26% (Flächenprozent)
Beispiel 2b:
– Herstellung von Vinpocetin –
Es wurden 10 kg des in Beispiel 2a erhaltenen Apo-Vincamins in eine 250 l Rührwerksapparatur aus Emaille eingebracht. Dann wurden 60 l Ethanol in die 250 l RWA zugegeben. Unter Rühren wurden bei 23°C 1,2 l Natriumethylat-Lösung (20%ig) in die 250 l RWA zugegeben. Der Inhalt der 250 l RWA wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt und gelöst. Nach ca. 30 min begann das Vinpocetin zu kristallisieren. Es wurde eine Probe von ca. 100 ml für die Inprozeßkontrolle 1 (HPLC) gezogen. Das Apovincamin-Edukt war < 5%.
Unter Normaldruck wurden 45 l Ethanol abdestilliert und anschließend 80 l frisches Ethanol zum Inhalt der 250 l RWA zugegeben. Der Inhalt der 250 l RWA wurde unter Rückflußtemperatur gelöst. Es wurde eine Probe von ca. 100 ml für die Inprozeßkontrolle 2 (HPLC) gezogen. Der Apovincamin-Gehalt (Edukt) lag bei < 1%.
Der Inhalt der 250 l RWA wurde auf 50°C abgekühlt. Dann wurden 2 kg Aktivkohle mit 10 l Ethanol angeschlämmt und in die 250 l RWA eingebracht. Es wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und über einen beheizten Linsenfilter in eine 100 l RWA mit Stickstoff filtriert. Dann wurden 5 l Ethanol in die 250 l RWA gegeben, auf Rückflußtemperatur erhitzt und zum Nachwaschen ebenfalls über einen beheizten Linsenfilter in eine 100 l RWA filtriert. Man kühlte dann den Inhalt der 100 l RWA mittels Kühlsole auf 5 bis 10°C ab und rührte 1 h bei dieser Temperatur. Die Suspension aus der 100 l RWA wurde in einer Zentrifuge abgeschleudert und mit 10 l kaltem Ethanol nachgespült. Das Produkt wurde unter Stickstoff im abgedunkelten Vakuumtrockenschrank bei max. 50°C getrocknet.
Ausbeute: 8,34 kg = 80%o d.Th.
HPLC: 100,18% Gehalt gegen Standard)

Claims

Verfahren zur Herstellung von Vinpocetin der Formel I:
mit den nachfolgenden Schritten: (1) Dehydratisieren einer Verbindung der Formel II:
wobei R einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Phenyl und Benzyl bedeutet, unter Zugabe eines Dehydratisierungsmittels in Form von Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Essigsäureanhydrid oder Salzsäure und Erhalt einer Verbindung der Formel III:
und (2) Umestern der Verbindung der Formel III zum Vinpocetin der Formel I.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R Methyl bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (1) als Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon und/oder Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder ein cyclischer Harnstoff eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (1) bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 50°C gearbeitet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das in Schritt (1) erhaltene Verbindung der Formel III vor der Umsetzung in Schritt (2) getrocknet wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die in Schritt (1) erhaltene Verbindung der Formel III als Base ausgefällt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Base des Apo-Vincamins durch Zugabe von Ammoniaklösung ausgefällt wird.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die ausgefällte Base der Verbindung der Formel III mit Wasser, insbesondere heißem Wasser, behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umesterung von Schritt (2) in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das Ethanol enthält oder daraus besteht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Umesterung in Schritt (2) ein basischer Katalysator eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als basischer Katalysator ein Alkali- oder Erdalkalialkanolat eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Umesterung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa 100°C durchgeführt wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Vinpocetin einem zusätzlichen Reinigungsschritt unterzogen wird.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Reinigung des Vinpocetins ohne dessen Isolierung bereits in der Reaktionslösung vorgenommen wird.
Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Reinigung des Vinpocetins in einem organischen Lösungsmittel unter Zugabe von Kohle, Erhitzen der Lösung und anschließendem Abfiltrieren der heißen Lösung durchgeführt wird.