DE1300558B - Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbon-saeure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbon-saeureInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans-i-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure,
die als Antiplasminmittel (antifibrino-Iytisches Mittel) erhebliche Bedeutung besitzt.
Bisher war 4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
als wertvolle Substanz zur pharmazeutischen Verwendung bekannt. Insbesondere in der belgischen
Patentschrift 617 216 und in der britischen Patentschrift 949 512 wird angegeben, daß diese
Verbindung eine Antiplasminwirkung und eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung bei Erkrankungen,
die durch das aktivierte Plasmin bzw. Fibrinolysin in vivo verursacht werden, besitzt. Nunmehr
wurde jedoch gefunden, daß von dieser Verbindung zwei Stereoisomere existieren und das trans-Isomere
eine weitaus stärkere Antiplasminwirksamkeit besitzt als das cis-Isomere.
Bei der Herstellung der 4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
durch Hydrieren des Benzolringes von 4-Aminomethylbenzoesäure ist Raney-Nickel
(vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 68, 1946, S. 1471; Bd. 69, 1947, S. 3040,
und Bd. 70, 1948, S. 695, und Organic Syntheses, Bd. 21, 1941, S. 15) weit bequemer für die industrielle
Verwendung als Katalysator als Platin (vgl. J. Org. Chem., Bd. 24, 1959, S. 115 und 116). Es wurde
jedoch gefunden, daß bei Verwendung von Raney-Nickel 4-Aminomethylbenzoesäure. deren Aminogruppe
und Carboxylgruppe nicht geschützt sind, bei der Hydrierung nur eine kleine Menge der gewünschten
4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure liefert.
Nunmehr wurde auf Grund zahlreicher Experimente und Untersuchungen festgestellt, daß man
doch Raney-Nickel zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
verwenden kann, wenn man erfindungsgemäß arbeitet.
Beim erfind ungsgemäßen Verfahren wird die Aminogruppe der 4-Aminomethylbenzoesäure nun
durch eine Acetylgruppe geschützt, und die Carboxylgruppe liegt in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes
vor. Auf diese Weise läßt sich die Hydrierung mit Raney-Nickel glatt durchführen.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch folgende Reaktionsformeln darstellen:
CH2NHCOCH3
CH2NHCOCH3 CH2NH,
Erhitzen mit Alkali- oder
Erdalkalihydroxyd bzw. -oxyd
Erdalkalihydroxyd bzw. -oxyd
COOM
COOM (Π) COOH (HD
In diesen Formeln bezeichnet M ein Alkali-, z. B. Natrium- oder Kalium- oder Erdalkali-, z. B.
Calcium oder Bariumatom.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure
ist also dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkali- oder Erdalkalisalz der 4-N-Aeetamidomethylbenzoesäure
bei 120 bis 200°C im Autoklav in einer Wasserstoffatmosphäre, deren Anfangsdruck 40 bis
100 Atmosphären beträgt, in Wasser, einem niederen aliphatischen Alkohol und/oder einer Mischung derselben
als Lösungsmittel in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators hydriert wird, das erhaltene
Salz der 4-N-Acetamidomethylcyclohexan-l-carbonsäure
8 bis 16 Stunden bei 180 bis 2500C im Autoklav
mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxyds, Erdalkalioxyds oder -hydroxyds erhitzt wird, daß die
Reaktionsmischung mit einem starken Kationenaustauscherharz, einer Säure, die ein wenig lösliches
Erdalkalisalz zu bilden vermag, oder bei Verwendung von Kaliumhydroxyd mit Essigsäure in methanolischer
Lösung behandelt und die gebildete trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
aus der Lösung in üblicher Weise abgetrennt wird.
Bei der Behandlung des 4-N-Acetamidomethylcyclohexan-1-carbonsäuresalzes
mit einem Alkalihydroxyd oder Erdalkalioxyd oder -hydroxyd erfolgt gleichzeitig die Desacetylierung und die Umwandlung
der sterischen Konfiguration.
Erfindungsgemäß wird die Stufe der katalytischen Hydrierung ausgeführt, indem in einem Autoklav
die Verbindung der allgemeinen Formel I und ein Raney-Nickel-Katalysator, wie er z. B. in den eingangs
genannten Literaturstellen beschrieben worden ist, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem
niederen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder einer Mischung derselben bei 120
bis 200'C, vorzugsweise bei 160 bis 180C, 1 bis 5 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre in einem
Autoklav geschüttelt wird, wobei der anfängliche Wasserstoffdruck 40 bis 100 Atmosphären beträgt
und wobei die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen wird. Dann wird das gebildete Alkalioder
Erdalkalisalz der 4-N-Acetamidomethylcyclohexan-1-carbonsäure
der allgemeinen Formel II der nächsten Umsetzung unterworfen, und zwar entweder nachdem die freie Säure isoliert wurde oder ohne
Isolierung derselben.
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch 8- bis 16stündiges Erhitzen des
isolierten Produktes oder der erhaltenen Reaktionsmischung in einem Autoklav bei 180 bis 250'C mit
einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxyds, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, eines
Erdalkalioxyds, z. B. Calciumoxyd oder Bariumoxyd, oder eines Erdalkalihydroxyds, z. B. Calciumhydroxyd
oder Bariumhydroxyd, durchgeführt, wobei gleichzeitig sowohl die Desacetylierung als auch die
Umwandlung der sterischen Konfiguration unter Bildung der gewünschten trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäurje
bewirkt wird. Die Menge Alkalihydroxyd, Erdalkalioxyd oder -hydroxyd muß dabei für die Hydrolyse der Acetylgruppe ausreichen
und beispielsweise etwa 1 bis 1,2 Moläquivalente der Menge der Verbindung der allgemeinen Formel II
betragen.
Zur Entfernung der anorganischen Ionen wird anschließend folgende Behandlung durchgeführt:
1. Falls ein Alkalisalz von 4-N-Acetamidomethylbenzoesäure
als Ausgangsmaterial und/oder ein Alkalihydroxyd zur Abspaltung der Acetylgruppe
und sterischen Umwandlung verwendet worden ist, wird die Reaktionsmischung, welche die trans-4
- Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure enthält, durch eine Säule mit einem starken Kationenaustauscherharz,
beispielsweise bekannt unter dem Handelsnamen »Diaion KS 1 (Η-Typ)« (Handelsname)
geschickt. Dann wird 5% wäßriges Ammoniak in die Säule zur Eluierung der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1
-carbonsäure gegossen. Falls das Kaliumsalz von 4-N-Acetamidomethylbenzoesäure
als Ausgangsmaterial und Kaliumhydroxyd verwendet worden sind, läßt sich das Verfahren vereinfachen,
da die obige Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz nicht notwendig ist. Man kann
nämlich den Löslichkeitsunterschied zwischen Kaliumacetat und dem Kaliumsalz des gewünschten
Produktes ausnutzen und die Kaliumionen in Form von Kaliumacetat in methanolischer Lösung entfernen.
2. Falls ein Erdalkalisalz von 4-N-Acetamidomethylbenzoesäure
als Ausgangsmaterial und/oder ein Erdalkalioxyd oder -hydroxyd verwendet worden ist bzw. sind:
Eine äquivalente Menge an Säure, die in der Lage ist, ein wenig lösliches Erdalkalisalz mit dem Erdalkalimetall
zu bilden, wird der Reaktionsmischung zur Entfernung des darin enthaltenen Erdalkaliions
zugesetzt. Als Säure wird beispielsweise Schwefelsäure oder Oxalsäure verwendet, und das in der
Reaktionsmischung enthaltene Erdalkaliion wird beispielsweise in Form von Bariumsulfat oder CaI-ciumoxalat
entfernt.
In diesem Fall, wenn also das Erdalkalisalz von 4-N-Acetamidomethylbenzoesäure und das Erdalkalioxyd
oder -hydroxyd verwendet werden, kann die Stufe der Behandlung mit dem Ionenaustauscherharz
weggelassen werden.
Das Filtrat wird konzentriert, und der Rückstand wird aus Wasser—Aceton oder Wasser—Aceton—
Methanol unter Bildung von Kristallen von trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
umkristallisiert.
Die trans - 4 - Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure,
welche folgende sterische Konfiguration aufweist :
NH,-CH
COOH
55
ist ein farbloses Pulver vom F. = 380 bis 39O°C
(Zersetzung unkorrigiert an der Luft) und besitzt charakteristische Infrarotabsorptionsbanden bei 1637,
1535 und 1383 cm1.
Nachstehend sind die Schmelzpunkte einiger Salze der trans-4-Aminomethylcyclohexan- 1-carbonsäure
angegeben:
HCl-SaIz (C8Hi5NO2 · HCl) 238 bis 2400C (Zersctzuns^
HBr-SaIz (C8Hi5NO2 · HBr) 227 bis 229°C (Zersetzung)
Au-SaIz (CsHiöNOo · HCl ■ AuCl1) 204bis 206 C
(Zersetzung)
Pt-SaIz [(CsH15NO2 · HCl)2PtCLi)] 254 bis 255 C (Zersetzung)
Pt-SaIz [(CsH15NO2 · HCl)2PtCLi)] 254 bis 255 C (Zersetzung)
Das cis-Isomere, welches folgende sterische Konfiguration
aufweist:
COOH
NH7CH
L2"-Jn2
COOH
ist ein farbloses Pulver vom F. = 238 bis 242 C (Zersetzung) und weist charakteristische Infrarotabsorptionsbanden
bei 1640, 1565, 1515, 1415 und 1310 cm -i auf.
Die trans - 4 - Aminomethylcyclohexan -1 - carbonsäure
ist im sechsfachen ihres Volumens an Wasser bei Raumtemperatur löslich, aber in Methanol unlöslich.
Außerdem ist das Chlorwasserstoffsalz der cis-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure in Methanol
besser löslich als das dertrans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure
besitzt eine sehr starke Hemmwirkung auf das Piasminsystem und besitzt weiter eine ausgezeichnete
therapeutische Wirkung auf Krankheiten, die durch das aktivierte Plasmin in vivo verursacht sind
und/oder damit im Zusammenhang stehen, ohne daß bei ihrer Anwendung irgendeine feststellbare Toxizität
auftritt.
In den folgenden Beispielen werden einige bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.
In einer durch Lösen von 0,8 g (0,02 Mol) Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser hergestellten wäßrigen
Lösung wurden 3,9 g (0,02 Mol) 4-N-Acetamidomethylbenzoesäure unter Bildung einer 'neutralen
Lösung gelöst. In dieser Lösung wurde 1 g Raney-Nickel-Katalysator suspendiert und die Suspension
2 Stunden in einer Wasserstoifatmosphäre in einem
Autoklav bei 1700C geschüttelt, wobei der Anfangsdruck 82 Atmosphären bei Raumtemperatur betrug.
Hierbei wurde die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert. Nach dem Abkühlen wurde der Katalysator
abfiltriert. Dem Filtrat wurden 0,96 g (0,024MoI) Natriumhydroxyd zugesetzt, und die Lösung wurde
16 Stunden in einem Autoklav auf 190 bis 200° C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf eine Säule
von 150 ml des starken Kationenaustauscherharzes »Diaion SK« gegeben. Die Säule wurde mit Wasser
gewaschen und dann die trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
mit 5% wäßrigem Ammoniak eluiert. Das ammoniakalische Eluat (Ninhydrin-
reaktion positiv) wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Wasser—Aceton oder Wasser—
Alkohol umkristallisiert und ergab 2,25 g (Ausbeule 71%) von Kristallen der trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
vom F. = 380 bis 390C (Zersetzung). °
Analyse: C8
Berechnet
gefunden
gefunden
C 61,12, H 9,62, N 8,91%; C 61,10, H 9,52, N 8,58%.
B ei sp i e1 2
10
In einer wäßrigen Lösung, die durch Auflösen von 1,1 g (0.02 Mol) Kaliumhydroxyd in 30 ml Wasser
hergestellt worden war, wurden 3,9 g (0,02 Mol) 4-N-Acetamidomethylbenzoesäure unter Bildung einer
neutralen Lösung gelöst. In dieser wäßrigen Lösung wurde 1 g Raney-Nickel-Katalysator suspendiert
und die Suspension etwa 2 Stunden bei 170 bis 180 C in einer Wasserstoffatmosphäre in einem
Autoklav geschüttelt, wobei der Anfangsdruck 90 Atmosphären betrug. Die theoretische Wasserstoffmenge
wurde hierbei absorbiert. Nach dem Abkühlen wurde der Katalysator abfiltriert. Dem
Filtrat wurden 1,35 g (0,024 Mol) Kaliumhydroxyd zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde 18 Stunden
in einem Autoklav auf 190 bis 200 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 1,45 g (0,024 Mol)
Eisessig zur Neutralisierung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde dann bei vermindertem Druck eingeengt.
Dem Rückstand wurden 15 ml Methanol zugegeben, um das gebildete Kaliumacetat durch
Auflösung zu entfernen. Dann wurde der Rückstand noch zweimal mit Methanol unter Bildung eines
kristallinen Pulvers behandelt. Dieses Pulver ergab nach der Umkristallisation aus Wasser-—Aceton
2,36 g (Ausbeute 75o/o) farblose Kristalle der trans-4
- Aminomethylcyclohexan - 1 - carbonsäure vom F. = 380 bis 390 C (Zersetzung). Dieses Produkt
stimmte mit einer authentischen Probe hinsichtlich Infrarotspektrum und Schmelzpunkt überein.
In 30 ml Wasser wurden 3,9 g (0,02 Mol) 4-N-Acetamidomethylbenzoesäure
und 3,15 g (0,01 Mol) Bariumhydroxyd suspendiert, 1 g Raney-Nickel-Katalysator wurde der Suspension zugegeben und die
Hydrierung durchgeführt, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert war. Dann wurde der Katalysator
abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.^Dem Rückstand wurden 1,2 ml Wasser und
0.96 g (0.024 Mol) Natriumhydroxyd zugegeben, und
die Mischung wurde 16 Stunden in einem Autoklav auf 190 bis 200 C erhitzt. Der erhaltenen Reaktionslösung wurden dann 100 ml Wasser zugesetzt, und
noch warm wurde die theoretische Menge verdünnte Schwefelsäure zur Ausfällung von Bariumsulfat zugesetzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Bariumsulfat abfiltriert und das Filtrat mit einem starken Kationenaustauscherharz
in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei 2,55 g (Ausbeute 810M)) farblose Kristalle von trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
vom F. = 380 bis 390 C (Zersetzung) erhalten wurden.
65 B e i s ρ i e 1 4
In 50 ml Wasser wurden 3.9 g (0.02 Mol) 4-N-Acetamidomethylbenzoesäure
und 0.74 g Calciumhydroxyd suspendiert, und hierzu wurde 1 g Raney-Nickel-Katalysator
gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 180° C in Wasserstoffatmosphäre in
einem Autoklav geschüttelt, wobei der Anfangsdruck des Wasserstoffs 99 Atmosphären betrug. Die Reaktionslösung
wurde unter vermindertem Druck eingeengt, 1,35 g (0,024 Mol) Kaliumhydroxyd
wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden im Autoklav auf 190 bis 2000C erhitzt. Der
Reaktionslösung wurden dann 50 ml Wasser und dann die theoretische Menge Oxalsäure zugesetzt.
Das ausgefällte Calciumoxalat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit einem starken Kationenaustauscherharz
in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt und lieferte 2,08 g (Ausbeute
66%) farblose Kristalle der trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
vom F. = 380 bis 390 C (Zersetzung).
In 30 ml Wasser wurden 3,9 g (0,02 Mol) 4-N-Acetamidomethylbenzoesäure
und 3,15 g (0,01 Mol) Bariumhydroxyd suspendiert. In einem Autoklav wurde
hierzu 1 g Raney-Nickel-Katalysator gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre
bei 170 bis 180 C geschüttelt, wobei der Anfangsdruck 98 Atmosphären betrug. Hierbei wurde
die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das
Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Dem Rückstand wurden 12 ml Wasser und
4,7 g (0,015 Mol) Bariumhydroxyd zugesetzt, und die Mischung wurde 15 Stunden in einem Autoklav
auf 200 C erhitzt. Der erhaltenen Reaktionslösung wurden 100 ml Wasser zugegeben, und noch warm
wurde die theoretische Menge verdünnte Schwefelsäure zugesetzt, um Bariumsulfat auszufällen. Nach
dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und die ausgefällten
Kristalle wurden aus Wasser—Aceton umkristallisiert.
Nach erneuter Umkristallisation aus Wasser— Methanol—Aceton erhielt man 2,55 g (Ausbeute
81%)trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure vom F. = 380 bis 390 C (Zersetzung). Das Produkt
stimmte mit einer authentischen Probe im Infrarotspektrum, Schmelzpunkt und in den Eigenschaften
der Derivate überein.
Beispie 16
In 50 ml Wasser wurden 3,9 g (0,02 Mol) 4-N-Acetamidomethylbenzoesäure
und 0,74 g Calciumhydroxyd suspendiert. In einem Autoklav wurde hierzu 1 g Raney-Nickel gegeben, und die Mischung wurde
1 Stunde bei 180 C in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, deren Anfangsdruck 99 Atmosphären
betrug. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 20 ml eingeengt, 0,85 g (0,015 Mol) Calciumoxyd wurden
darin suspendiert, und dann wurde die Mischung 15 Stunden in einem Autoklav auf 200 C erhitzt.
Der Reaktionslösung wurden 50 ml Wasser und dann die theoretische Menge Oxalsäure zugesetzt,
um das Calciumoxalat auszufallen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat in gleicher
Weise wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt und ergab 1,6 g (Ausbeute 51%) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
vom F. = 380 bis 390 C (Zersetzung).
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-l
-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß ein Al-
kali- oder Erdalkalisalz der 4-N-Acetamidomethylbenzoesäure bei 120 bis 20CTC im Autoklav
in einer Wasserstoffatmosphäre, deren Anfangsdruck 40 bis 100 Atmosphären beträgt, in Wasser,
einem niederen aliphatischen Alkohol und/oder einer Mischung derselben als Lösungsmittel in
Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators hydriert wird, das erhaltene Salz der 4-N-Acetamidomethylcyclohexan
-1 - carbonsäure 8 bis 16 Stunden bei 180 bis 2500C im Autoklav mit
einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxyds, Erdalkalioxyds oder -hydroxyds erhitzt wird, daß
die Reaktionsmischung mit einem starken Kationenaustauscherharz, einer Säure, die ein wenig
lösliches Erdalkalisalz zu bilden vermag, oder bei Verwendung von Kaliumhydroxyd mit Essig-
säure in methanolischer Lösung behandelt und die gebildete trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
aus der Lösung in üblicher Weise abgetrennt wird.
2. Verfahren, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung eines Erdalkalimetalloxyds
oder -hydroxyds Schwefelsäure oder Oxalsäure verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkali- oder Erdalkalihydroxyd
Natrium-, Kalium-, Barium- oder Calciumhydroxyd verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als Zwischenprodukt erhaltene
Salz der4-N-Acetamidomethylcyclohexan-1-carbonsäure ohne Isolierung direkt in der
folgenden Stufe eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial das
Kaliumsalz der 4-N-Acetamidomethylbenzoesäure verwendet wird.
909 532/333
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