DE1568630A1 - Verfahren zur Herstellung von 15 alpha-Halogen-14ss-hydroxy-card-20(22)-enoliden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 15 alpha-Halogen-14ss-hydroxy-card-20(22)-enolidenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
-
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- C07J—STEROIDS
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Description
Anlage I
zur Patentanmeldung Fw
28. November I966 Dr.Jls/Ce
52A5
Verfahren zur Herstellung von l5o£-Ilalogen-ΐΛβ-hydroxy-card·
20(22)-cnoliden.
Es ist bereits bekannt, ("HeIv. chira. acta" Bd. 36, S. 985
(1953) und Dd. '13 S. 338 ( i960) ) , daß man
%C-1 l/iß-Diliydroxy-card-20(22)-enolide erhalt, wenn man 3-Keto-l^ß-hydroxy-card-20(22)-enolide
mit komplexen Metallhydriden (Natriuiiiborhydrid oder Lithiurntritertiärbutoxyaluniiniuiiihydrid)
hydriert.
Weiterhin iat bekannt, (11HeIv. chim. acta" Od. 42, S. I502
(I959)) daß man 3oC-Acetoxy-l/iß-hydroxy-5b6-card-20( 22)-en*oiid·
erhält, wenn man 3«,, l4ß-l>ihydroxy-5o(-card-20(22)-enolid· XU- %
nächst in das entsprechende 3ß-Tosylat Überführt und di«s«s
anschließend mit Kaliuinacetat/Waseer/Eiseseig in Uituethylformamid
der Solvolyse unterwirft.
Schließlich ist bekannt (Ch.R. Engel und G. Dach "Steroide"
Bd. 3, S. 593 (196fr)), daß man ß-Anhydrodigitoxysenin-3-
aiim/my . -°R1G1NAL;Vaj
Fw 52^5
acetat mit N-Brom-acetarnid in Gegenwart von Perchlorsäure
zu einem rohen 3ß-Acetoxy-l5^-broni44ß-hydroxy-card-20( 22) enolid
umsetzen kann.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 3ß-Formoxyl5oL-halogen-l4ß-hydroxy-5ß-card-20(22)-eno2Lden
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3~Keto-5ß-carda-l*l(15)-20(22)-dienolide
zunächst mit Metallkomplexhydriden reduziert, die erhaltenen 3<£-Hydroxy-5ß-carda-lM 15) -20(22) -dienolide in
die entsprechenden 3o(-3ulfonsäureester überführt, diese anschließend
mit Alkalifonniaten in Gegenwart von Ameisensäure,
■lasser und Dimethylformamid der Solvolyse unterwirft und die
so erhaltenen 3ß-Fornioxy-5ß-carda-lM15)-20(22)-dienolide mit
N-Halogen-amiden unter schwach sauren Bedingungen umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Formelschema:
Ϊ a CII , -CgII .CII., -C^lI und andere niedrige aliphatisch« oder
aromatische Reste
BAD ORIGINAL
009143/1147
- 3 - pw 5245
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Keto-5ß~carda-l4(I5)-2O(22)-dienplide,
die noch weitere Substituents, wie z.B. Acyloxy- oder Alkylgruppen in 1-, 2-, 4-, 7-, H-, 12-, 16-,
oder 17-Stellung besitzen können, können beispielsweise nach
dem Verfahren gemäß der Patentanmeldung F kB 627 IVb/12 ο
(Fw 5030) hergestellt werden.
Die Reduktion der 3-Keto-5ß-carda-l4(I5)-20(22)-dienolide zu
den 3o6-Hydroxy~5ß-carda»l4( 15)-20(22 )-dienoliden in der ersten
Verfahrensstufe erfolgt mit Metallhydridkomplexen, wie z.B. Natriumborhydrid oder vorzugsweise Lithiumtritertiärbutoxyaluminiumhydrid
(LTBA). Als Lösungsmittel werden die für
derartige Reduktionen üblichen, wie z.B. Äther oder vorzugsweise Tetrahydrofuran verwendet. Die Reaktionszeit beträgt eine bis
mehrere Stunden, die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20 und der Siedetemperatur des verwendeten Äthers, vorzugsweise
aber bei 0 .
Die so erhaltenen 3ofHydroxy-5ß-carda-l4(I5)-20(22)-dienolide
werden dann mit SuIfochloriden, wie z.B. Methan-, Benzol- oder
Toluolsulfochlorid in Gegenwart τοη tertiären Basen, vorzugsweise
Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwert ©ta@s g®genüber den
Reagentien inerten organischen Lösungsmittels, wia z.B. Aceton
umgesetzt. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen -10 und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Bevorzugt
werden hierbei Temperaturen um 20°· Die Reaktionszeit
beträgt bei Raumtemperatur Ao bis 50 Stunden. Sie ist von der angewandten Reaktionstemperatur und der Art de« verwendeten
Sulfochlorids abhängig. »
Die erhaltenen rohen 3oi.-5ulfensäureester werden zweckmäßig ohne
weitere Reinigsig gemäß der Erfindung der Solvolyse in einer
Mischung aus Alkeli-formLst, vorzugsweise Kaliumforesiat« Wasser,
Ameisensäure und Dimethylformamid unterworfen. Vorteilhaft werden z.B. auf 1 Gewichtsteil Carda-dienolid 2 Teile Kaiiumformiat,
0,35 Teile Waser, k,2 Teile Ameisensäure und Ik Teile
098*3/1847 bad oraoiNAt*
Fw 52^5
Dimethylformamid verwendet, doch können auch andere Mischungsverhältnisse
verwendet werden. Es eiapfiehlt sich das Steroid in die bereits auf Reaktionstemperatur gebrachte Mischung
ebengenannter Komponenten einzutragen. Die Reaktionstemperatur wird durch ein lleizbad eingestellt. Vorteilhaft ist eine
Temperatur von 90 bis I300 , vorzugsweise II5 · Die Reaktionszeit
beträgt 1 bis mehrere Stunden.
Bei dieser Ausführungsform des erfindungagemäßen Verfahrens
werden die 3ß-Formoxy-5ß-carda-l4(l5)-20(22)-dienolide überraschenderweise
in guten Ausbeuten in glatter Reaktion erhalten.
Setzt man dagegen die obigen ^-Sulfonsäureester mit Kaliumacetat/Wasser/Eisessig
in Dimethylformamid um, wie für die
3ß-Sulf ensäureester der 3ß, i4ß-Dihydroxy-5of-card-20( 22)-enolide
in HeIv. chin, acta, Bd. k2% S. I502 (1959) beschrieben,
so können nur niedrigschmelzende Gemische erhalten werden, die
neben wenig 3ß-Acetoxy-5ß-carda-l4(I5)-20(22)-dienolid (weniger
als 10 % Ausbeute), nur das Eliminierungsprodukt,d.h. das J-Desoxy-carda-3,l4(15)-20(22)-trienolid
und wahrscheinlich unerwünschte 17oC~Cardadienolide (entstanden durch Isomerisierung
an C-17, s. HeIv. chirn. acta. Dd. k2, S. I502 (1959) und Ud. hj%
3. IG7 und IS6I (I960)) enthalten, von denen das erwünschte
3ß-Acetoxy-derivat nur durch zahlreiche verlustreiche Umkristalisationen und mittels Chromatographie abzutrennen ist.
Dei dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung fallen dagegen
die gewünschten 3ß-Formoxyderivate in wesentlich höherer Reinheit an. Das Rohprodukt ist durch die oben erwühntln
entsprechenden Eliminierungsproduktβ in wesentlich
geringerem Maße verunreinigt, und durch Isomerisierung etwa entstandene
1706-Cardadienolide sind nicht * nachzuweisen. Die Reinigung der Formoxyverbindung ist daher sehr
einfach und wirtschaftlich durchzuführen.
BAD OFUGiiMAL
009843/1847 /5
- 5 - ?w 5245
noch ein zweites Verfahren zur Überführung von 3ß
cardenoliden in die entsprechenden 3oi-Acetoxyderivate in
Ausbeuten unter 10 9» der Theorie beschrieben. Es beruht auf der Solvolyse von 3A-SuIfonaäureeitern mit Kaliumacetat in
Eisessig, jedoch ohne die Verwendung von Dimethylformamid.
Eine Umsetzung der 3ot-Sulfonsäureester von 5ß-Carda-lM15)-20(22)·
dienoliden analog hierzu mit Kaliumformiat/Ameisensäure ohne
Dimethylformamidzusatζ führte überraschenderweise nicht zum
gewünschten 3ß-Formoxyderivat.
Die erhaltenen 3ß-Formoxy-5ß-earda-l4(1^)-20(22)-dienolide
werden anschließend mit unterhalogeniger Säure, bzw. mit «
Verbindungen, die wie unterhalogenige Säure reagieren, wie z.U. N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid und anderen N-ilalogenamiden
in Gegenwart von starken Sauren, wie z.B. Perchlorsäure, vorzugsweise aber mit Ν,Ν-Dibrombenzolsulfamid in Essigsäure
umgesetzt. Im letzteren Fall ist die Anwesenheit von Perchlorsäure, die als starke Saure eine teilweise Verseifung der
säureempfindlichen 3ß-Formoxygruppe bewirkt, nicht erforderlich.
Die erhaltenen 3ß-Formoxy-15^-halogen-l4ß-hydroxy-5ß-card- ·'
20(22)-enolide sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
von herzwirksamen Verbindungen. So kann man z.U. aus 3ß~Formoxy-15^-broui-l^ß-hydroxy-5ß-carda-l4(15)-2O(22)-dienolid
durch katalytische Hydrierung, wie in der Patentanmeldung F kr6 627 IVb/
12 ο (Fw 5030) bereit« vorgeschlagen, Digitoxigenin-formiat
erhalten. Ua sich diese» im Gegensatz zum Oigitoxigenin-acetat leicht verseifen läßt (vgt. HeIv. chim. acta. Dd. 36, S. 9Ö5 %
(1953)) wird hierdurch die Synthese von Digitoxigenin ermöglicht.
BAD ORIGINAL
009.143/
- 6 - Fw 5245
- r Beispiel
a) 3gt-Hydroxy-5ß-carda-l4( 15)-20(22)-tlienolid.
Zu 245 ml einer LiAl (tert.-C^H O) H-Lösung in Tetrahydrofuran',
'die*'49i7 g LlAl CC. HOÖ) H enthalt, werden in Stickstoff
atmosphäre, unter Rühren und Eis-Kühlung 5 ,'65 g 3-Keto-5ß-carda-l4(
15)-20(22)-diehoiid eingetragen.' Naeii anschließendem
1-stündlgen Rühren bei 0° wird das Reäktionsgemlach unter Ei«-'
kühlung in 2 600 ml"5 tfige Essigsäure eingerührt 1 Dank wird mit
Methylenchlbrid/Ätner extrahiert, die organische I'has* mit
käliümhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, 'über
Natriumsulfat getrocknet und inf Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren 'des Destillationsruckstandfce^aus
Methyiericnlorid/Ather werden'4,58 g 3gt-nydroxy-5B-carda-t4( 15)-20C2i2)-dienolid
vömSchrnp. l86° erhalten.
b) 3Q^-Hydroxy-5ß-carda-lil( 15)-20(22)-dienolid-tosylat.
5,65 g 3o£.-Hydroxy-5ß-carda-l4( 15)-20(22)-dienolid werden mit
6;9 g p-'tolübleulfochloria verrieben und im Vakuum (0",8""mm/Hg)
bei einer Temperatur von 50° 30 Minuten lang gekocht. Anschließend
wird bei Raumtemperatur mit 90 ml absolutem Pyridin versetzt und bis zur völligen Lösung kurz gerührt.
Nach kO Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur wird unter
Rühren und unter"Eiskühlung 92 g Eis zugegeben. Nach kürse»
Rühren werden ~die ausgefallenen Kris taut abgesaugt und' Jsut
mit Wasser' gewaschen; Nach dem Trocknen im' Vakuum beir 45°" <*
werden 7,95 g Tösylat erhalten, das rar die weitiren U»*«tsungen
von genügender Reinheit ist:" * ' " * *' ;:·'"'· --' -*^· ·
c) 3ß-Formoxy-5ß-carda-l4(15)-20(22)-dienolid.
In eine Mischung aus 12 g Kaliumformiat, 2,15 ml Wasser, 25*5 al
Ameisensäure und 88 ml Dimethylformamid werden bei:einer Bad*· " "
temperatur von 115° und in* einer Stickstoffatmoephär· 6,15^g
BAD
Fw. 5345
3jef-IIydroxy-5ß-carda-l^( I5)-20(22)rdienplid-tosylat eingcr
tragen. Nach 1 \/2. Stunden langem Rühren bei dieser Temperatur·
wird abgekühlt und das Reakti ons gemisch anschließend bei einer
Bad temperatur von 95° b,ei einem Druck von 30 nun/Hg auf ca. die
Hälfte seines Volumens eingeengt. Anschließend wird in ca..
30Q ml Wasser eingerührt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen,' in Methylenchlorid aufgenommen,
abermals mit reichlich Wasser mehrere Mal· gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur'Trockne eingeengt.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/ Äther werden 2,4 g ßS-rForrnoxy-^ß-carda-t4(I5) -20f.22) -dienolid vop
Sclimp. 194 - 196° erlTalten.
d) 3ß-Formoxy-15<^-broi.:-l4il-liydroxy-5R-card-20( 22) -enolid.
2,51 g 3ß-For.uoxy-5ß-carda-l4(l5)r2q(22)-dienolid)in 32 ml ./
Dioxan gelöst, werden unter üiskiihlung mit 1,8 ml Eisessigj
15 ml Wasser und 1,03 g N,Nr^ibroin-benzpleulfamid (frisch umkristallisiert)
rasch nacheinander versetzt. Nach 1-stündigem Rühren unter Eiskühlung und Lichtausschuß wird das Reaktionsgemisch
in 120 r.il Ziswasser eingerührt. Der ausgefallene
Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und im
Hochvakuum bei 25 getrocknet. Das so erhaltene 3rs-?ormoxy-I5p^-brom-l4ß-hydroxy-5ß-card-20(
22)-enolid wiegt 2,67 g und hat einen Schinp* von 140 - 1.45*^ (Kofler-Schmelzbank) unter Zersetzung.
(Br ber. 16,6 5i, gef. l6t8 %) .
BAD
009.843/1847
Claims (1)
- Pa t e η t a η β pruchVerfahren zur Herstellung von 3ß-Formoxy-!^-halogen-l4ßhyiiroxy-5ß-card-20(22)-enoliden, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Keto-5ß-carda-l4(15)-2O(22)-dienolide zunächst mit Metallkoiaplexhydriden reduziert,- die erhaltenen 3c£- Iiydroxy-5ß-carda-l4( 15)-20(22)-dienolide in die entsprechenden 3ot-3ulf ensäureester überführt, diese anschließend mit Alkuliformieten in Gegenwart von Ameisensäure, Wasser und Dimethylformamid der Solvolyse imterwirft und die so erhaltenen 3ß-Formoxy-5ß->carda-l4( 15)-20(22)-dienolide mit N-Halogen-amiden, unter schwach sauren Bedingungen umsetzt.ORIGINAL0098A3/18A7
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