DE2141599A1

DE2141599A1 - Digitoxigenin-3-alpha,l- eckige klammer auf rhamnosid-4'-acylate eckige klammer zu und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2141599A1
Application number: DE2141599A
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl Chem Dr Fritsch; Werner Dipl Chem Dr Haede; Ernst Prof Dr Lindner; Kurt Dipl Chem Dr Radscheit; Ulrich Dipl Chem Dr Stache
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1971-08-19
Filing date: 1971-08-19
Publication date: 1973-03-01
Also published as: ZA725707B; US3836520A; ES405864A1; ATA716672A; GB1397434A; CA977335A; HU164615B; FR2150811A1; NL7211083A; FR2150811B1; DD101393A5; JPS4829757A; IL40154A0; BE787797A; AU4567772A; AT326279B

Description

2ΗΊ599

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen:

Datum: 18. August 1971

HOE 71/F 220 Dr.HG/sr

DigitoxLgenin-3-Οό, L-_j/rhamnosid~4 ' -acylated/ und Verfahren zu ihrer Herstellung

Zur Herstellung von Digit oxigeiiin-3-Λ* L-/rhcimnosid-4 ' acylaLen/ ist eine direkte selektive Veresterung der h'-Hydroxygruppe im Rhamnoserest nicht durchrührbar. Sie gelingt jedoch überraschenderweise durch Schutz der cisoiden Hydroxylgruppe in 2'- und 3'-S teilung über cyclische Derivate, die sich anschließend wieder leicht abspalten lassen, in guten Ausbeuten und mit hohem Reinheitsgrad der Endprodukte .

Gegenstand der Erfindung sind somit 4'-Acylate von Digitoxigeiiin-3-o^-L-rhamnosid (Evomonosid) der allgemeinen Formel I

OH

II

OH C)II

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worin R₁ einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acylrest mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet.

Geg-enstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Digi toxigenin-3-ö£j L-rhamnosid durch Umsetzung mit Ketonen bzw. deren Ketalen oder mit Orthocarbonsäureesfcern in die Digit oxigenin-3~0C,L-/rhamnosid-2',2'-acetonide bzw. 2 ' , 3 '-ortliocarbonsäureester/ der allgemeinen Formel II

II

in der R„ und R einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atonion oder R„ Wasserstoff oder einen gesättigten Alkyl-, rest mit 1 bis 3 C-Atomen und*R„ einen Acylrest mit 2 bis 4 C-Atomen bedeuten, wobei die Bedeutungen von R_p und R„ auch vertauscht sein können, überführt, diese Verbindungen mit Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel

* gleichzeitig

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bzw. R. C

C" ' ^HaI

^=O

in der R. einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Alkylrest von 1 bis 7 C-Atomen und Hai = Cl, Br oder J bedeuten, in Gegenwart einer organischen Base behandelt und anschließend die 2 ⁱ ,3'-Acetonid- bzw. 2¹ ^'-Ortliocarbonsäureester-Gruppe durch Behandlung mit Säuren wieder abspaltet.

In der ersten Verfahrensstufe werden die cisoiden 2¹- und 3'-Hydroxylgruppen durch cyclische Derivatbildung blockiert. Zu diesem Zweck löst man das Evomonosid zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie vorzugsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, auf und gibt anschließend zur Acetonidbildung ein Keton, wie vorzugsweise Aceton, Ä'thylmetliylketon, Diäthylketon, Propyläthylketon, Cyclohexanon und/oder ein Dialkylketal, wie z. B. das Dimethyl oder Diäthylketal der genannten Ketone hinzu.. Zur Überführung in 2',3'~ Orthöcarbonsäureester gibt man anstelle der genannten Ketone bzw. deren Ketale einen niedermolekularen Orthöcarbonsäureester, wie vorzugsweise Ameisensäure orthomethyl- oder -äthylester, ferner auch Essigsäureorthomethyl- oder -äthylester oder Propionsäureorthomethyl- oder -äthylester, hinzu. In allen Fällen gibt man zur Durchführung der Derivatbildung katalytische Mengen eines anorganischen oder organischen sauer wirkenden Agenz, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid-ätherat, Zinkchlorid, Kupfersulfat, Pyridinliydrochlorid hinzu und läßt das Reaktionsgemisch

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für 0,5 bis 48 Stunden zwischen Temperaturen von O C und den Siedepunkten der betreffenden Reaktionsgemischen reagieren, wobei bei Verwendung von Benzol bzw. Toluol als Lösungsmittel diese während der Reaktion laufend aus dem Reaktionsgemisch herausdestilliert werden können. Zur Aufarbeitung gießt man das betreffende Reaktionsgemisch auf Wasser, das zur Neutralisierung der benutzten sauren Agenzien überschüssiges Alkalihydrogen- oder Alkalicarbonat oder eine organische Base, wie beispielsweise Pyridin enthält, und extrahiert die Reaktionsprodukte in üblicher Weise mit einem organischen Extraktionsmittel, wie beispielsweise Methylen- |> Chlorid oder Chloroform. Die erhaltenen Reaktionsprodukte, die in quantitativer Ausbeute anfallen, werden in der Regel ohne Weiterbehandlung in die zweite Reaktionsstufe eingesetzt. Sie können aber auch durch Kristallisation oder Chromatographie rein dargestellt werden.

. / : ,. Dazu löst man die erhaltenen Rohprodukte in einem organischen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, setzt eine tertiäre organische Base, vorzugsweise Pyridin, hinzu und gibt entweder ein Carbonsäureanhydrid, wie z. B. Acetanhydrid, Propionylsäure-, Buttersäure^ Valeriansäureanhydrid oder das gemischte Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure, oder W ein Carbonsäurehalogenid, vorzugsweise ein Carbonsäurechlorid, wie z. B. Acetylchlorid, Propionsäurechlorid, Buttersäurechlorid, Valeriansäurechlorid, Benzoylchlorid, Cyclohexancarbonsäurechlorid, hinzu. Dabei wird mindestens eine der zugegebenen Menge des betreffenden Carbonsäurederiväts äquivalente Menge organischer Base zugesetzt.

Anschließend werden die Reaktionsgemische 1 bis 120 Stunden bei Temperaturen zwischen 0°C und gegebenenfalls 110°C belassen und in üblicher Weise aufgearbeitet. Zu diesem Zweck

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gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser ein und extrahiert, sofern die Reaktionsprodukte nicht in fester abfiltrierbarer Form ausfallen, mit einem Extraktionsmittel, vorzugsweise mit Methylenchlorid, Chloroform oder Essigester. Die Reaktionsprodukte, die in quantitativer Ausbeute anfallen, werden entweder als Rohprodukt oder nach Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel in die Folgereaktion eingesetzt.

Zur Abspaltung der cyclischen 2',3'-Acetonide oder Orthocarbonsäureester werden die eben erhaltenen Reaktionsprodukte in einer vorteilhaften Ausführungsform in wäßrigem Eisessig 5 Minuten bis 100 Stunden zwischen 0°C und 110°C behandelt, vorzugsweise 5 bis hO Minuten auf 70 C bis 110 C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser werden die Verbindungen der Formel I durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, sowie durch Umkristallisation in reiner Form isoliert. Die Reindarstellung kann auch durch Chromatographie an Kieselgel oder Alurainiumoxyd erfolgen.

Die Ausbeuten bei der dritten Verfahrensstufe betragen bis zu 90 $>. Dabei ist es bei dieser bevorzugten Ausführungsform sehr überraschend, daß Nebenreaktionen, wie besonders die Abspaltung der für die Herzwirksamkeit wichtigen säurelabilen 1 4ß-Hydroxylgruppe,· in kaum nennenswertem Umfang beobachtet wird.

Zur Abspaltung der cyclischen 2',3'-Derivate kann man aber auch die Reaktionsprodukte der zweiten Verfahrensstufe in wäßrigen Alkoholen lösen und nach Zusatz von Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, diese zwischen 0 C und den Siedepunkten der verwendeten Alkohole (Äthanol, Propanol, Methanol) 1 Minute bis 100 Stunden behandeln und, wie eben beschrieben, aufarbeiten und rein dar- · stellen. . /s

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Die Verfahrensprodukte haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich durch eine hohe positive inotr.ope Wirkung aus und können besonders in der Humantherapie zur Behandlung von Herzkrankheiten, insbesondere der Herzinsuffizienz, herangezogen werden. Gegenüber dem nicht in 4'-Position veresterten Evomonosid zeigen die 4'-Acylate nach oraler Gabe eine wesentlich höhere enterale Resorptionsquote im Magen-Darm-Trakt und können daher in vorteilhafter Weise für die orale Medikation in der Therapie verwendet werden. Durch die höhere Resorptionsquote erreicht man in der Praxis eine bessere Steuerbarkeit der Evomonosid-4'-acylat-Präparationen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können folgende Evomonosid-4'-acylate hergestellt werden:

Evomonosid-4'-acetat

Evomonosid-4'-propionat (n- oder iso) Evomonosid-4'-formiat

Evomonosid-4»-butyrat (n- oder iso) Evomonosid-4'-valeriat(" " " ) Evomonosid-4'-capronat(" " " ) Evomonosid-4·-benzoat

Evomonosid-4·-cyclohexylcarbonsaureester Evomonosid-4'-cyclopentylcarbonsäureester Evomonosid-4'-cyclopentylpropionat

Evomonosid-4'-cyclopentylacetat

Evomonosid-4'- trimethylacetat

Evomonosid-4·-heptylat

Evomonosid-4'-methoxyacetat

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Beispiel 1

Eine Lösung von 0,92 g Evomonosid in 30 ml absol. Dioxan, 20 ml Aceton und 10 ml Acetondimethylketal wird mit 120 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und k Stunden bei 20°C gerührt bzw. stehen gelassen. Anschließend gießt man auf 300 ml halbgesättigte wäßrige Kochsalzlösung, die zur Neutralisation der Säure-überschüssiges Natriumbicarbonat enthält, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit ¥asser, trocknet und dampft ein. Man erhält 1,1 g Evomonosid-2·,3'-acetonid als Schaum, der ohne Weiterbehandlung in die Folgereaktion eingesetzt wird.

Charakter. IR- Banden (KBr) ; 3^0, I78O, 1750 (Schulter), 162Ο, 1130, IO65, 1050, 102O cm""¹

b) Ot-) Eine Lösung von 1,1 g Evomonosid-2',3'-acetonid in 30 ml Pyridin wird mit 19 ml Acetanhydrid versetzt und 40 Stunden bei 20°C stehengelassen. Anschließend gießt man auf 200 ml halbgesättigte wäßrige Kochsalzlösung, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Man erhält 1,3 g öliges Evomonosid-2 ·,3'-acetonid-4³-acetat.

Charakt. IR-Banden (Öl); 3^90, 1775, 1750, 1730, 162Ο,

1230, 1070, 1040, 1020, 1000 cm"¹

/8

0 9 8 0 9/1113

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ß) Zu einer Lösung von 220 mg Evomonosid-2 ^f , 3 ' -acetonid in 2 ml abs. Dioxan und 2 ml Pyridin trojjft man tinter Rühren und Außenkühlung eine Lösung von 0,3 ml Acetylchloiid in 0,6 ml Dioxan. Man rührt 16 Stunden bei 20 C und arbeitet wie unter a) angegeben auf. Man erhält 0,25 g Evomonosid-2' , 3'-acetonid-4'-aoetat mit dem gleichen IR-Spektrum wie unter a) angegeben.

^c) 2) 1 g nach b) öl.) oder ß) erhaltenes Evomonosid-2 ' , 3 ' -

acet"onJd-4'-acotat werden in 12 ml Eisessig gelöst und ES . nach Zugabe von 12 ml Wasser 20 Minuten unter N„—Atmosphäre auf 100 C erhitzt. Anschließend wird in 600 ml Wasser, das eine zur Neutralisation der Essigsäure erforderliche Menge Natriumbicarbonat enthält, eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,0 g Schaum, der aus Isopropyläthor zur Kristallisation gebracht wird. Man erhält 1,7 g Evomonosid-Ί■'-acetat vom Schmelzpunkt 239 - 2^2 C. Kaeh der Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aceton/Äther liegt der Schmelzpunkt bei 2hh°C (Kofler-Bank).

Charakter. IR-Panden (KBr); 3550, 3^70, 17^;+5-1725,

Schultern bei 1800 und 1775 sowie 1635 und I625, 1615, 1240, IO35 (mit mehreren Nebenbanden im kurz- und län

gerwelligeren Bereich) c:

UV: Λ max - 216,5 run (Methanol); B = 16 300 L⁰ZJV) - -5°° (Methanol)

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Beispiel 2

.a) Eine Lösung von 0,5 g Evomonosid in. 23 nil absol. Dioxan, 3 ml Oi^vthoameisensäuretriäthylester wird mit 6Ö mg p-Toluolsulfonsäure versetzt ttnd 3 Stunden bei 20 G gerührt bzw. stehen gelassen, Anschließend gießt man auf 100 ml halbgesättigte wäßrige Kachsalzlösung, die zur Neutralisation der Säure überschüssiges Natriumbicarbonat enthält, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Man erhält 0,5 S Evomonosid-2·,3'-äthylorthoformiat als Schaum.

Charakter. TR-Banden (KBr): 3^70, I78O, 1750 (Schulter),

1-7'to; 1620, 1120, 1060, 1025,

980 cm"¹

b) Eine Lösung von O.5 S Evomonosid-2',3'-äthylorthoformiat (eingesetzt als Schaum wie nach a) erhalten) in 20 ml Pyridin wird mit 13 ml Acetanhydrid versetzt und 20 Stunden bei 20 C stehen gelassen. Anschließend gießt man auf 100 ml halbgesättigte wäßrige Kochsalzlösung, · extrahiert mit Chloroform, wäscht mit "Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Man erhält 60h mg öliges Evomonosid-2 ^r,3'-athylorthoformiat-4l-acetat. Xm IR-Spektrum (Öl) zusätzliche Bande bei 12^0 cm" .

c) Tg Öliges Evomonosid-2', 3 ^r-äthylorthof ormiat-'4 '-acetat werden in 6 ml Eisessig sowie 6 ml Wasser in der in Beispiel 1 c) beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Nach dem Kristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Methylenchlorid/Aceton erhält man das Evomonosid-'l '-acetat, das in allen Daten mit dem nach BeI-.spittl \ c) orhaltenen Ver^fahrensprodukt identisch ist.

3 09809/1113 ^/1°

2 H 1539 - ro -

a) Zu einer Lösung von 0,5 g Evomonosid-2^s,3'-acefconid (Beispiel T a) ) in 4 ml abs. Dioxcin und h ml Pyridin tropft man 0,7 ml n-Propionylchlorid in 1,2 ml Dioxan ein. Nach 1Ö Stunden Rühren bei 20 C wird in der nach Beispiel 1 b) angegebenen Weise aufgearbeitet· Man erhalt 5^0 mg öliges Evomonosid-2',3'-acetonid-^'-ii-propionat mit den Charakter. IR-Banden (Öl): 3500, 1775, I75O-I725, 1020, 12'*0, IO75, 10^5, 1020, 990 cm"*¹.

0,5 g nach a) erhaltenes Evomonosid-2',3'-acefconid-U '-npropionat werden in 3 ml Eisessig und 6 ml Wässer in der in Beispiel 1 c) beschriebenen Weise umgesetzt und auf— gearbeitet. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes cms Methyleiichlorid/Aceton/Äther erhält man das Evomoiiosid-4'-n-propionat mit den Charakter. IR-Bandcii (KBr) : 3^80, 178Ο, 1745-1725, 1Ö25, 12^5, IO-IO (mit mehreren Nebeiibarideri im kurz- und längerwelligeren Bereich) cm .

UV: X max = 217 nm (Methanol); β = \6 100

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Claims

2H1599

Patentansprüche:

■"'1 ) / Digitoxigenin-3-0£» L-/rhamnosid-4 '-acylate/ der allgemeinen Formel I

OH

OH OH

in der R einen alij)ha ti sehen, cycloalipliatiselien aromatischen oder araliphatischen Acylrest von 1 bis 8 C-Atomen bedeutet.
2 ) Bvomonosid-Ί '-acetal·

-propionat

h) A'erl'ahrt'ii zur Herstellung· von Dig-itoxigenin- 3-oU pid-'t '-acylaten/ der allgemeinen Formel I

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2H159S

OH

in der R einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Acylrest von 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Digitoxigenin-3-^ L-rhamnosid durch .Umsetzung· mit Ketonen bzw. deren Ketalen oder mit Orthocarbonsäureestern in die Digitoxig-enin- J-(K₉ L-_/rhamnosid-2 ', 3 '-acetonide bzw. 2 ' , 3 '-orthocarbonsäureester/ der allgemeinen Formel II

II

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in der R und R^ einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder R Wasserstoff oder einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und*R„ einen Acylrest mit 2 bis h C-Atomen bedeuten, wobei die Bedeutungen von R„ und R auch vertauscht sein können, überführt, diese Verbindungen mit Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäureahlogeniden der allgemeinen Formel

,0

bzw. R^,

Hal

in der R, einen aliphatischen^ cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Alkylrest von 1 bis 7 C-Atomen und Hai = Cl, Br oder J bedeuten, in Gegenwart einer organischen Base behandelt und anschließend die 2^!,3'-Acetonid- bzw. 2',3'-Orthocarbonsäureester-Gruppe durch Behandlung mit Säuren wieder abspaltet.

* gleichzeitig

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