DE1568222C

DE1568222C - 3,4-Diäther des Helveticosids und Helveticosols und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1568222C
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr. rer. nat. 6806 Viernheim; Kaiser Fritz Dr. rer. nat. 6840 Lampertheim; Schaumann Wolfgang Dr. med.; Stach Kurt Dr.-Ing.; 6800 Mannheim Voigtländer
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Publication date: 1971-12-30

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 3',4'-Diäther des Helveticosids und Helveticosols der allgemeinen Formel I

CH₃

C=O

OH

(D

30

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und C₁-bis C₄-AIkVl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, die gegebenenfalls durch C₁- bis C₃-Alkoxygruppen substituiert sind, und R₃ eine Formyl- oder Methylolgruppe bedeutet.

Es ist bekannt, daß Helveticosid und sein Reduktionsprodukt Helveticosol bzw. deren 3'-Monomethyläther (Cymarin und Cymarol) bei intravenöser Applikation im Tierversuch und beim Menschen eine sehr starke, mit Strophanthin vergleichbare Herzwirkung zeigen, daß sie aber, genau wie Strophanthin, bei oraler Darreichung nur sehr wenig wirksam sind bzw. nur zu einem niedrigen Prozentsatz resorbiert werden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Derivate der beiden Glykoside, bei denen die beiden freien Hydroxylgruppen in 3,4-Stellung der Digitoxose durch Alkylreste oder Alkoxyalkylreste verschlossen sind, ausgezeichnet resorbiert werden und enteral eine sehr gute Wirksamkeit aufweisen. Sie sind somit als »orale Strophantine« für die Behandlung von Herzinsuffizienzen geeignet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Diäther der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Substanzen der allgemeinen Formel II

CH₃

C=T=O

H,C

in der R₄ Wasserstoff oder den Rest R₂ bedeutet, mit einem O-Alkylierungsmittel der Formel IM

Y R₁

in der R₁ die obengenannte Bedeutung hat und Y einen leicht abspaltbaren, reaktiven Rest bedeutet, umsetzt und gewünschtenfallszu den entsprechenden Methylolverbindungen reduziert. . :

Als leicht abspaltbare, reaktive Reste kommen insbesondere ₄ Halogenatome, Alkylsulfat- und Diazogruppen in Frage. ,..-.-

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden z. B. die Substanzen II in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen, mit Alkylhalogeniden oder Diälkylsulfaten versetzt und in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei Reaktionsbedingungen zu vermeiden sind, bei denen die Substanzen I oder. II mit Mineralsäuren oder anderen starken wäßrigen Säuren in· Berührung kommen, da hierbei die Digitoxose abgespalten wird.

Eine weitere Verfahrensvariante besteht darin, die Substanzen II in.Anwesenheit eines milden acidifizierenden Katalysators (wie Borsäure, Borsäuretrialkylestern,Aluminiumisopropylat, vorzugsweise Eisen(III)-chlorid) mit Diazoalkanen umzusetzen. Auch hierbei ist zu beachten, daß einige der häufig verwendeten Katalysatoren, wie Bortrifluorid, zu sauer sind und in starkem Maße zu Zersetzungsprodukten führen.

Die nachträgliche Reduktion der Aldehydgruppe zur Methylolgruppe wird vorzugsweise gemäß deutscher Patentschrift 1114 188, z.B. mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Aluminiumisopropylat, durchgeführt.

Die als Ausgangssubstanzen II verwendeten Substanzen sind bekannt, sofern R₄ Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet. Die übrigen 3'-Monoalkyläther erhält man intermediär oder ausschließlich bei der Umsetzung von Helveticosid mit den obengenannten Alkylierungsmitteln, wenn man möglichst schonende Bedingungen einhält. Diese Reaktion ist insbesondere für die Herstellung gemischter Äther I (R₁ ist nicht gleich R₂) von Bedeutung.

In. den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.

B e i s ρ i e 1 1

Helveticosid-3',4'-dimethyläther
Variante a)

2 g Helveticosid werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3,6 g Bariumoxyd + 3,6 g Bariumhydroxyd unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 8 ml Dimethylsulfat versetzt. Nach Ansteigen der Innentemperatur auf 50 bis 65⁰C wird abgekühlt und 30 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 250 ml Chloroform verdünnt, abgesaugt und das Filtrat mit Wasser ausgewaschen. Die organische Phase wird nach Zugäbe von 2 g Calciumcarbonat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Benzol gelöst über Silicagel filtriert und mit Essigester nachgewaschen. Das Essigester-Filtrat wird im Vakuum eingeengt und aus Chloroform-Äther-Petroläther kristallisiert. Man erhält 1,75 g Helveticosid-3',4-dimethyläther, Fp. 113 bis 115° C.

Variante b)

2 g Cymarin werden wie im Beispiel 1 a) beschrieben, in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3,6 g Bariumoxyd + 3,6 g Bariumhydroxyd tropfenweise mit 8 ml Dimethylsulfat versetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 1,7 g Helveticosid-3',4'-di-(III) methyläther, Fp. 113 bis 116"CV

20

Variante c)

Ig Helveticosid und 300 mg Eisen(III)-chlorid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 5 bis 10⁰C innerhalb einer Stunde tropfenweise mit 50 ml einer 3%igen Diazomethanlösung in Methylenchlorid versetzt. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und zur Abtrennung von Nebenprodukten einer multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform—Benzol—Methanol—Wasser (1:3:2:2) unterworfen. Die organische Phase liefert nach dem Einengen und Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther 350 mg Helveticosid-3\4'-dimethyläther, Fp. 112 bis 114⁰C.

B e i s ρ i e 1 2
Helveticosol-3',4'-dimethyläther

2 g Helveticosid-3',4'-dimethyläther (vgl. Beispiel 1) werden in 90 ml Dioxan (+ 20% Wasser) gelöst, mit 450 mg Natriumborhydrid versetzt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wird 2 η-Schwefelsäure bis pH 6 zugegeben, mit 400 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase mit Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Abtrennung von Nebenprodukten wird eine multiplikative Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform—Benzol—Methanol—Wasser (1:3:2:2). durchgeführt. Die organische Phase liefert nach Einengen und Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther 1,72 g Helveticosol-3',4'-dimethyläther, Fp. 164 bis 168⁰C.

B e i s ρ i e 1 3
Helveticosid-3',4'-diäthyläther

2 g Helveticosid werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, wie im Beispiel la) beschrieben, mit 8 ml Diäthylsulfat umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther erhält man 1,68 g Helveticosid-3',4'-diäthyläther, Fp. 138 bis 142°C.

B eis ρ i e 1 4

Helveticosid-3',4'-dimethoxymethyläther

2 g Helveticosid werden in 20 ml Dimethylformamid und 10 ml Dimethylanilin gelöst, mit 5 g Chlormethylmethyläther versetzt und 24 Stunden auf 40° C erwärmt. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Petroläther und anschließend mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Benzol—Essigester (9:1) gelöst über Silicagel fraktioniert. Die Benzol-Essigester (7:3)-Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther 1,47 g Helveticosid-3',4'-dimethoxymethyläther, Fp. 91 bis 93'C.

Beispiel 5
Helveticosol-3 ',4'-diäthoxymethyläther

2 g Helveticosid und 5 g Chlormethyl-äthyläther werden in 20 ml Dimethylformamid und 10 ml Dimethylanilin gelöst, wie im Beispiel 4 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt (1,8 g Helveticosid-3',4'-diäthoxymethyläther) wird-in Dioxan (+ 20% Wasser) gelöst und wie im Beispiel 2 beschrieben, mit Natriumborhydrid reduziert. Man kristallisiert aus Chloroform-Äther-Petroläther um und erhält 1,46 g HelveticosoW^'-diäthoxymethyläther, Fp. 83 bis 85⁰C.

Versuchsbericht

10 " s

Helveticosid und Helveticosol sind hochaktive Herzglykoside, wirken aber nur bei intravenöser Gabe. Ziel unserer Entwicklung war es, ihre Resorption zu verbessern. Als Kriterium Tür die Wirksamkeit bei enteraler Gabe wurde die Zeit gewählt, nach der bei intraduodenaler Injektion an Meerschweinchen ventrikuläre Extrasystolen und Herzstillstand auftraten.

40 Methode

Für die Versuche wurden Meerschweinchen in. Urethannarkose verwendet. Oberhalb der Einmündung des Gallenganges wurde eine Kanüle in das Duodenum eingebunden. Die Glykoside wurden in den in der Tabelle angegebenen Dosierungen intraduodenal injiziert, wobei jeweils 10 ml/kg einer wäßrigen Losung mit einem Gehalt von 1 % Methylcellulose und 5% Dimethylacetamid zur Anwendung kamen. Durch Beobachtung des EKG auf einem Oszilloskop wurde festgestellt, wann die ersten ventrikulären Extrasystolen auftraten. Der Herzstillstand galt als eingetreten, wenn wahrend 4 Sekunden kein EKG mehr ableitbar war. Pro Substanz und Dosis, wurden im Durchschnitt sechs Tiere verwendet.

' Ergebnisse (s. Tabelle)

Helveticosid und Helveticosol führten bei einer Dosis von 5 mg/kg intraduodenäl nur bei einem Teil der Tiere zu den für Herzglykoside charakteristischen Vergiftungserscheinungen. In der Tabelle ist in Klammern angegeben, welcher Bruchteil der Tiere die betreffenden Symptome aufwies. Erst nach 10 mg/kg intraduodenäl kam es bei allen Meerschweinchen zu Extrasystolen und Herzstillstand.

Demgegenüber traten die erwähnten Symptome bei intraduodenaler Gabe der Verfahrensprodukte.schon nach 5 bzw. 3 mg/kg bei allen Meerschweinchen auf. Die raschere Resorption wird außerdem dadurch dokumentiert, daß die Zeiten bis zum Eintritt von Extrasystolen und Herzstillstand kurzer wären als nach Gabe der Vergleichssübstanzen.

Substanz	Dosierung (mg/kg i.d.)	Minuten bis zu Extrasystolen	m Eintritt von Herzstillstand
Helveticosid ..	5 10	57(4/6) 20	110(4/6) 67
Helveticosol ..	5 10	36(3/6) 27	88 (3/6) 61
FKV 6681,...	5	4	. 11
FKV 9621....	5	26	75
FKV 9633....	5	10	20
FKV 9634....	5	5	12

Die in der Tabelle aufgeführten Laborbezeichnungen entsprechen folgenden'Verbindungen der Erfindung:

FKV 6681 Helveticosid-3',4'-dimethyläther

(Beispiel I); ■ -

FKV 9621 Helveticosid^'^'-dimethoxyrhethyläther
(Beispiel 4);

IO

-FKV 9633 HelveticosoW^'-diäthoxymethyl-■·'■■.. . äther ■..■:■-■; -■'■' (Beispiel 5);

-..· FKV 9634 Helveticosol-S'^'-dimethyläther ..-■■■ (Beispiel 2).

meinen Formel I

Claims

Patentansprüche:

1. 3\4'-Diäther des Helveticosids und Helveticosols der allgemeinen Formell

20

'■·■■■ '■ ·"·■·.■■■ ""■■··..■.■" ·■ ■ ..-■ ■

in der R^ und R₂ gleich oder verschieden sind und C₁- bis C₄rAIkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, , die gegebenenfalls durch C₁- bis C₃-Alkoxygruppen substituiert sind, und R₃ eine Formyl- oder Methylolgruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von 3',4'.-Diäthern des Helveticosids und Helveticosols der allge-C = O

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und C₁- bis C₄-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, die gegebenenfalls durch C₁- bis C₃-Alkoxygruppen substituiert sind, und R₃ eine Formyl- oder Methylolgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Substanzen der allgemeinen Formel II

CH₃

C = O

in der R₄ Wasserstoff oder den Rest R₂ bedeutet, mit einem 0-Alkylierungsmittel der Formel III

■ . ;■■-■ ,. Y-Rl, - (IH)

in der R₁ die obengenannte Bedeutung hat und Y einen leicht abspaltbaren, reaktiven Rest bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls zu den entsprechenden Methylolverbindungen reduziert.