DE1545764C - p chlorophenopropylcarbinol nicic acid ester - Google Patents
p chlorophenopropylcarbinol nicic acid esterInfo
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Description
1515th
und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. and its pharmaceutically acceptable acid addition salts.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Nicotinsäurechlorid mit p-Chlorphenylisopropyl-carbinol umsetzt und das so erhaltene Esterhydrochlorid gegebenenfalls in die freie Base oder in ein anderes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that nicotinic acid chloride is reacted with p-chlorophenylisopropyl-carbinol in a manner known per se and the ester hydrochloride thus obtained, optionally in the free base or in another converts pharmaceutically acceptable acid addition salt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfsstoffen.3. A pharmaceutical preparation consisting of a compound according to claim 1 and customary Auxiliary materials.
3030th
Die Erfindung betrifft den p-Chlorphenylisopropylcarbinol-nicotinsäureester der FormelThe invention relates to the p-chlorophenylisopropylcarbinol nicotinic acid ester the formula
CH,CH,
4040
4545
und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, insbesondere das Hydrochlorid. Diese Verbindungen weisen eine hypocholesterinämische und hypolipämische Wirkung auf.and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, especially the hydrochloride. These connections have hypocholesterolemic and hypolipemic effects.
Der erfindungsgemäße Nicotinsäureester wird in Form des Hydrochlorids durch Umsetzung von p-Chlorphenylisopropylcarbinol in an sich bekannter Weise mit Nicotinsäurechlorid hergestellt. Durch Hydrolyse oder Neutralisation des Hydrochlorids wird die freie Base erhalten.The nicotinic acid ester according to the invention is in the form of the hydrochloride by reacting p-Chlorophenylisopropylcarbinol in per se known Way made with nicotinic acid chloride. By hydrolysis or neutralization of the hydrochloride the free base is obtained.
Das ρ - Chlorphenylisopropylcarbinol kann z. B. durch Einwirkung von Isopropylmagnesiumbromid auf p-Chlorbenzaldehyd; das Nicotinsäurechlorid kann z. B. durch Einwirkung von Thionylchlorid auf Natriumnicotinat in Tetrachlorkohlenstoff hergestellt werden.The ρ - chlorophenylisopropylcarbinol can, for. B. by exposure to isopropyl magnesium bromide to p-chlorobenzaldehyde; the nicotinic acid chloride can e.g. B. produced by the action of thionyl chloride on sodium nicotinate in carbon tetrachloride will.
Nachfolgend wird die Herstellung des erfindungsgemäßen Nicotinsäureesters an Hand eines Beispiels erläutert.The preparation of the nicotinic acid ester according to the invention is described below using an example explained.
In ein mit einem Rührer und einem Kühler, auf dem ein mit wasserfreiem Calciumchlorid beschicktes Abschlußröhrchen aufgebracht ist, ausgestattetes Reaktionsgefäß werden 100 Volumteile trockenes Benzol, 92,25 Gewichtsteile p-Chlorphenylisopropylcarbinol und 70,7 Gewichtsteile Nicotinsäurechlorid eingegeben. Die Temperatur erhöht sich langsam; sie wird durch äußere Kühlung auf 300C gehalten, bis ein Absinken der Tempratur zu beobachten ist. Sodann wird : unter Rückflußbedingungen während einer Stunde..erwärmt. Anschließend läßt man abkühlen, wobei das Hydrochlorid des p-Chlorphenylisopropylcarbinol - nicotinsäureesters ausfällt. Man filtriert, wäscht mit Isopropyläther und trocknet im Ofen bei 700C. Ausbeute 154 Gewichtsteile, Schmelzpunkt 118 bis 1200C. Das Hydrochlorid kann durch Lösen in warmem Methanol und Zugabe von Isopropyläther oder durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt werden. Nach der Reinigung beträgt der Schmelzpunkt 124 bis 127° C.100 parts by volume of dry benzene, 92.25 parts by weight of p-chlorophenylisopropylcarbinol and 70.7 parts by weight of nicotinic acid chloride are placed in a reaction vessel equipped with a stirrer and a condenser to which a sealing tube charged with anhydrous calcium chloride is attached. The temperature increases slowly; it is maintained by external cooling to 30 0 C, is observed to a decrease in the temprature. Then : heated under reflux conditions for one hour. It is then allowed to cool, the hydrochloride of the p-chlorophenylisopropylcarbinol nicotinic acid ester precipitating out. It is filtered, washed with isopropyl ether and dried in the oven at 70 ° C. Yield 154 parts by weight, melting point 118 to 120 ° C. The hydrochloride can be purified by dissolving in warm methanol and adding isopropyl ether or by recrystallization from methanol. After cleaning, the melting point is 124 to 127 ° C.
Die freie Base wird durch Hydrolyse oder Neutralisation des Hydrochlorids beispielsweise wie folgt erhalten: In einem mit einem Rührer ausgestatteten Reaktionsgefäß werden 400 Gewichtsteile p-Chlorphenylisopropylcarbinol - nicotinsäureester - hydrochlorid s~\ in 2000 Teilen destilliertem Wasser suspendiert. Die freie Base fällt zuerst in öligem, sodann in kristallinem Zustand an. Die Salzsäure wird mit Hilfe von etwa 125 Volumteilen 10 η-Natronlauge neutralisiert. Man filtriert, wäscht mit Wasser, trocknet an der Luft und schließlich im Vakuum. Es werden so 350 Gewichtsteile ρ - Chlorphenylisopropylcarbinol - nicotinsäureester mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 62° C im Maquenne-Block erhalten. Die Verbindung kann aus Methanol unter Zugabe von Wasser umkristallisiert werden.The free base is obtained as by hydrolysis or neutralization of the hydrochloride, for example, follows: In a reaction vessel equipped with a stirrer, 400 parts by weight of p-Chlorphenylisopropylcarbinol - nicotinic acid - hydrochloride s ~ \ suspended in 2000 parts of distilled water. The free base is obtained first in an oily and then in a crystalline state. The hydrochloric acid is neutralized using about 125 parts by volume of 10 η sodium hydroxide solution. It is filtered, washed with water, dried in the air and finally in a vacuum. This gives 350 parts by weight of ρ - chlorophenylisopropylcarbinol - nicotinic acid ester with a melting point of 61 to 62 ° C. in the Maquenne block. The compound can be recrystallized from methanol with the addition of water.
Der p-Chlorphenylisopropylcarbinol-nicotinsäureester ist ein weißer, nadeiförmiger kristalliner Feststoff. Er ist unlöslich in Wasser, leicht löslich in Lipiden und löslich in Alkoholen. Er kann durch Titration mit Perchlorsäure in Eisessig quantitativ bestimmt und durch sein Pikrat, das im Maquenne-Block einen Schmelzpunkt von 107 bis 1080C aufweist, inde'ntifiziert werden. The p-chlorophenylisopropylcarbinol nicotinic acid ester is a white, needle-shaped crystalline solid. It is insoluble in water, easily soluble in lipids and soluble in alcohols. It can be quantified by titration with perchloric acid in glacial acetic acid and inde'ntifiziert through its picrate having a melting point of 107-108 0 C in Maquenne block.
Versuchsbericht:Test report:
Um den pharmazeutischen Fortschritt der erfin- C-dungsgemäßen Verbindung zu zeigen, wurden Vergleichsversuche durchgeführt, in denen der erfindungsgemäße Nicotinsäureester (B) und das bekannte ' Handelsprodukt p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester (A)To the pharmaceutical progress of the invention-C-to the invention To show compound, comparative tests were carried out in which the inventive Nicotinic acid ester (B) and the well-known 'commercial product p-chlorophenoxyisobutyric acid ethyl ester (A)
CH3 CH 3
ClCl
O — C — COOC2H5 (A)
• CH3 O - C - COOC 2 H 5 (A)
• CH 3
einander gegenübergestellt werden. Die Verbindung A ist im Beispiel 1 der britischen Patentschrift 860 303
beschrieben, ebenso die Verwendung dieser Verbindung als hypocholesterinämisches Mittel (S. 1, Zeilen 17
bis 19).
Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:be juxtaposed. Compound A is described in example 1 of British patent specification 860 303, as is the use of this compound as a hypocholesterolemic agent (page 1, lines 17 to 19).
The following results were obtained:
Toxizitättoxicity
Verabreicht man Ratten die Verbindung B auf oralem Weg, so ist diese Verbindung noch bei einer DosisWhen compound B is administered orally to rats, this compound is still at one dose
von 8000 mg/kg ungiftig. Verabreicht man dagegen die bekannte Verbindung A unter gleichen Bedingungen, so ist diese viel giftiger; ihre DL50 beträgt 1750 mg/kg.of 8000 mg / kg non-toxic. On the other hand, if the known compound A is administered under the same conditions, it is much more toxic; their DL 50 is 1750 mg / kg.
Hypocholesterinämische und
hypolipämische WirkungHypocholesterolemic and
hypolipemic effect
Die Wirkung der Verbindungen A und B auf Cholesterin und Lipide wurde nach der Methode von B. Blank, F. R. Pfeiffer, C. M. Greenberg und J. F. K e r w i n, J. Med. Chem., 6, (1963), S. 560, an 200 bis 250 g schweren männlichen Ratten untersucht. The effect of compounds A and B on cholesterol and lipids was determined by the method of B. Blank, F. R. Pfeiffer, C. M. Greenberg and J. F. K e r w i n, J. Med. Chem., 6, (1963), p. 560, investigated on male rats weighing 200 to 250 g.
Hierbei wurde folgendes festgestellt:The following was found:
a) Nach einer einzigen Behandlungswoche ist die Wirsamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung B auf Phospholipide zweimal so stark wie die der bekannten Verbindung A. Die Verringerung des mittleren Spiegels der Phospholipide beträgt bei der Verbindung A 16,6% gegenüber 33% bei der Verbindung B.a) After a single week of treatment, the effectiveness of the compound B according to the invention on phospholipids twice as strong as that of the known compound A. The reduction in the mean The level of phospholipids in compound A is 16.6% versus 33% in compound B.
b) Die Verbindung A wird schlecht vertragen; alle mit dieser Verbindung behandelten Tiere verendeten vor dem Ende der zweiten Behandlungswoche. Bei der gleichen Dosis wird die Verbindung B selbst nach 2wöchiger Behandlung gut vertragen.b) Compound A is poorly tolerated; all animals treated with this compound perished before the end of the second week of treatment. At the same dose, the compound B will post itself Well tolerated after 2 weeks of treatment.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR970539 | 1964-04-10 | ||
| DEE0029048 | 1965-04-06 | ||
| DEE0029048 | 1965-04-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1545764A1 DE1545764A1 (en) | 1972-04-13 |
| DE1545764C true DE1545764C (en) | 1973-07-05 |
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