DE1545606A1

DE1545606A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrofuran-Derivate

Info

Publication number: DE1545606A1
Application number: DE19651545606
Authority: DE
Inventors: Haack Dr Phil Erich; Berger Dr Phil Herbert; Achelis Dr Med Johann; Voemel Dr Med Wolfgang
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1965-07-29
Filing date: 1965-07-29
Publication date: 1969-08-07

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrofuran-Derivate 5-Nitrofuran-Derivate der allgemeinen Formel in welcher die Substituenten Ri. und R2 Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam zu einem Benzolring verknüpft sind, der gegebenenfalls eine Acylamino-oder Carboxygruppe tragen kann, sind bislang in der Literatur nicht beschrieben.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen hervorragende germistatische Eigenschaften aufweisen. Im Vergleich zu bekannten Nitrofuran-Derivaten ergibt sich insbesondere eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Streptococcus aureus sowie auch gegenüber Pilzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Nitrofuran-Derivate ist dadurch gekennzeichnet, dal3 man 5-Nitrofurfurel bzw. dessen Diacetat mit Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert, wobei man gegebenenfalls den Substituenten des Benzolrings auch erst nach erfolgter Kondensation durch Verseifung einführt bzw. freisetzt.
B-e i s p i e 1 e 1.) 1-t5-Nitro-2-furyl)-2-(2-benzthiazolyl)-äth. ylen 2,82 g 2-Methyl-benzthiazol werden mit 2, 82 g 5-Nitro-2-fural und 4 g Acetanhydrid 2 Stunden auf 130° (Badtemperatur) erhitzt ; nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, abgesaugt und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Man kocht nun 4mal mit Benzol aus (jeweils mit 80 ml, 60 ml, 40 ml bzw. 20 ml) und dampft die klare Benzolloesung im Vakuum ein. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus 20 ml Dioxan 1, 75 g 1- (5-Nitro-2-furyl)-2- (2-benzthiazolyl)-äthylen vom Fp. 202-204° (Zers.) 2.) 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(2-thiazolYl)-äthylen 1,5 g 2-Methyl-thiazol, 3 g Acetanhydrid, 0, 9 g Eisessig und 2, 1 g 5-Nitro-2-fural erhitzt man 2 Stunden auf 160°, saugt nach Erkalten das ausgeschiedene Produkt ab und wascht mit Eisessig nach (1, 5 g). Man loest die Substanz in heißem Benzol, trennt von ungeloestem Material ab und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Auf diese Weise erhält man 1,25 g 1- (5-Nitro-2-furyl)-2-(2-thiazolyl)-äthylen vom Fp. 154-156° (aus Acetonitril).
C9H6N203S (222) Ber. N 12,61 % ; S 14, 43 % ; Gef. N 12, 68 % ; S 14, 4%.
3.) 1- 5-Nitro-2-furyl)-2- (6-acetamido-2-benzthiazolyl)-athylen @ g 2-Methyl-6-amino-benzthiazol (Fp. 123-124°) wird mit 3 ml Acetanhydrid 15 Min. auf 160° (Badtemperatur) unter RUckfluB erhitzt, dann mit 0, 86 g 5-Nitro-2-furfural versetzt und 2 Stdn. auf derselben Temperatur gehalten. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur saugt man das ausgeschiedene Material ab, wäscht mit Eisessig nach, kristallisiert den FilterrUckstand (1, 3 g) aus 4 ml Dimethylformamid um, wobei 0, 5 g Kristalle vom Fp. 258-266° (Zers.) erhalten werden.
C15H11N3O4S (329) Ber. C 54,7 % ; H 3,34 %; N 12,77 % S 9,72 %; Gef. C 54,68 %; H 3,55 %; N 12,55 %; S 9,8 %.
Die orangefarbenen Kristalle werden beim Erhitzen auf etwa 100° rot. Aus der mit Wasser gefällten Dimethylformamid-Mutterlauge koennen noch weitere Mengen dieser Substanz erhalten werden.
4.) 1-(5-Nitro-2-£uryl)-2-(6-carboxy-2-benzthiazoly äthylen 1. 1 g 2-Methyl-6-carbäthoxy-benzthiazol loest man in 2, 5 S Acetanhydrid und 0, 6 g Eisessig, gibt 0, 8 g 5-Nitro-2-furfural zu und erhitzt 3 Stdn. auf 160° Badtemperatur unter RUckfluB. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Eisessig gewaschen und aus 8 ml Dioxan umkristallisiert. Ausbeute : 1, 1 g ; Fp. 179-181°.
C16H12N2O5S (344) Ber. C 55,8 %; N 3,49 %; N 8,14 %; S 9,3 %; Gef. C 55. 56 % ; N 3. 66 % ; N 7, 88 % ; S 9, 5 %.
1 g dieses Esters wird in 15 ml 90 % iger, wässriger heiBer Ameisensäure geloest, mit 4. 4 g Methansulfonsäure versetzt und-2 Stnd. am RUckfluB auf 110° Badtemperatur erhitzt. Dann wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft und mit der ca. 20-fachen Menge Wasser versetzt ; das dabei ausgeschiedene Material wird abgesaugt (1,05 g) und noch feucht aus Dioxan n umkristallisiert.
Ausbeute : 0,5 g ; Fp. 286-288° (Zers., ab 278° Verfärbung).
C14H8N205S (316) Ber. C 53, 2 % ; H 2, 53 % ; N 8,86 % ; S 10, 13 % ; Gef. C 53.25%;H2,85%;N8,52%;S9.8%.
Die so erhaltene Säure gibt ein in Wasser schwer loesliches Natriumsalz ; das entsprechende Ammoniumsalz ist in Wasser leichter loeslich.

Claims

P a t e n t a n s p r u c h Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofuran-Derivaten der allgemeinen Formel in welcher die Substituenten R1 und R2 Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam zu einem Benzolring verknüpft sind, der gegebenenfalls eine Acylamino-oder Carboxygruppe tragen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitrofurfurol bzw. dessen Diacetat. mit Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert, wobei man gegebenenfalls den Substituenten des Benzolrings auch erst nach erfolgter Kondensation durch Verseifung einfUhrt bzw. freisetzt.

Vergleichsversuche HB 62 = 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(2-benzthiazolyl)-äthylen HB 141 1- (5-Nitro-2-furyl)-2- (2-thiazolyl)-äthylen HB 223 = 1- (5-Nitro-2-furyl)-2- (6-acetamido-2-benzthiazolyl)-äthylen HB240-~ = (5-Nitro-2-furyl)-2- (6-carboxy-2-benzthiazolyl)-äthylen A = 5-Nitrofurfurol-semicarbazon ["FURACIN"] B N- (5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-oxazolidon-2 ["FUROXON"] C N- (5-Nitro-2-furfuryliden)-l-amino-hydantoin ["FURADANTIN"] D = 5-Nitro-2-furfuryl-methyläther ["FURASPOR"] Durchführung der Versuche : Die PrüSung der Substanzen wurde im Xblichen Reihenverdünnungstest mit flüssigem Nährmedium durchgeführt. Zur Gewinnung einer breiteren Basis der Beurteilung und im Hinblick auf die Abhängigkeit der Hemmwerte von der Stärke der Keim-Einsaat wurden bei jeder Keimart 3 bis 5 verschiedene Kulturverdünnungen angesetzt. Die Nitrofuran-Verbindungen wurden mit Hilfe loesungsvermittelnder organischer Loesungsmittel in wässrige Loesung gebracht. Bei jedem einzelnen Versuch wurde durch parallel laufende Kontrollverdünnungsreihen eine germistatische Eigenwirkung der organischen Loesungsmittel ausgeschlossen. Diese Kontrollverdünnungsreihen enthielten dieselben Loesungsmittelkonzentrationen wie die eigentlichen Versuchsreihen, jedoch keine Nitrofuranverbindungen. Die in den Tabellen genannte germistatische Minimalkonzentration ist die niedrigste Konzentration der geprüften Verbindungen, die jeweils das Bakterien-bzw. Pilzwachstum vollstandig unterdruckte.

Tabelle 1 : Wirkung gegen Staphylococcus aureus absolut germistatische Substanz Minimalkonzentration (ug/ml) HB 62 0, 25 HB 223 0, 125 HB 240 0, 25 A 8 B 1 C 8

Tabelle 2 : Wirkung gegen Streptococcus pyogenes, Aronson absolut germistatische Substanz Minimalkonzentration (ug/ml) HB 223 1 HB 240 0, 062 A4 B 8 C 4

Tabelle 3 : Wirkung gegen Escherichia coli absolut germistatische Substanz Minimalkonzentration (ug/ml) HB 141 0, 031 HB 223 0, 008 A 8 B 0., 25 C. 8

Tabelle 4 :. Wirkung gegen Pseudomonas s * aeruginosa absolut germistatische Substanz Minimalkonzentration X/ml) HB 141 2 HB 240 32 A 128 B 64 C 256

Tabelle 5 : Wirkung gegen Pilze Candida Microsporum Trichophyton Aspergillus Substanz albicans gypseum mentagrophytes niger HB62 - 1 1 - HB 141 4 1 2 HB 223-2 1- HB240-22 D64128128 128

Wie aus den obigen Tabellen ersichtlich wird, sind die neuen Nitrofurane hinsichtlich ihrer bacteriostatischen Wirksamkeit den Handelsprodukten A, B und C überlegen. Besonders ins Auge fallend ist die hohe Wirksamkeit der neuen Verbindungen gegenüber Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa. Dieser Befund ist um so überraschender, als die mtesten bekannten Chemotherapeutica und Antibiotica gegen diese Mikroorganismen wenig oder gar nicht wirksam sind.

Zufolge dieser Wirkungsspezifitat der neuen Nitrofuran-Verbindungen stellen diese eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar, da mit ihnen eine zuverlässige Bekampfung der durch die genannten Mikroorganismen hervorgerufenen, sonst schwer heilbaren Wund-und Harnweg-Infektionen durchgefuhrt werden kann.

Hervorzuheben ist weiterhin die sehr hohe Wirksamkeit der neuen Verbindungen gegenUber Pilzen ; dieser Befund ist ebenfalls sehr Uberraschend und therapeutisch bedeutungsvoll, zumals das gegen Pilzinfektionen im Handel befindliche Nitrofuran-Präparat "Furaspor"wesentlich schwacher ist.

Die Toxizität der neuen Nitrofurane liegt etwa in derselben Größenordnung wie diejenige der bekannten Verbindungen.