DE1545605A1

DE1545605A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrofuran-Derivate

Info

Publication number: DE1545605A1
Application number: DE19621545605
Authority: DE
Inventors: Achelies Dr Med Johann Daniel; Haack Dr Phil Erich; Berger Dr Phil Herbert; Voemel Dr Med Wolfgang
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1962-03-28
Filing date: 1962-03-28
Publication date: 1970-03-12

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrofuran-Derivate 5-Nitrofuran-Derivate der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 Wasserstoff, Amino-, Acylamino-, Hydroxy-oder Alkoxygruppen bedeuten und X und Y eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom vorstellen, wobei aber mindestens eines der beiden Symbole Stickstoff sein soll, sind bislang in der Literatur nicht beschrieben.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen hervorragende germistatische Eigenschaften aufweisen. Im Vergleich zu bekannten Nitrofuran-Derivaten ergibt sich insbesondere eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Streptococcus aureus sowie auch gegenüber Pilzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Nitrofuran-Derivate ist dadurch gekennSeichnet, daß man 5-Nitrofurfurol bzw. dessen Diacetat mit Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher X, Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert, wobei man gegebenenfalls die Substituenten R1 und R2 auch erst nach erfolgter Kondensation durch Acylierung, Alkylierung oder Verseifung einführt bzw. freisetzt.
B e i s p i e 1 e 1.) l- (5-Nitro-2-furyl')-2- (4-pyrimidyl)-äthylen 0, 48 g 4-Methyl-pyrimidin erhitzt man mit 0, 92 g Eisessig, 1, 05 g Acetanhydrid und 0, 72 g 5-Nitro-2-fural 1 Stunde auf 130° (Badtemperatur) ; nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt kocht man 3mal mit Benzol aus (zunächst mit 30 ml, dann 2mal mit je 15 ml) und dampft die klare Benzolloesung ein. Der RUckstand liefert nach Umkristallisation aus 8, 5 ml Dioxan 0, 45 g 1- (5-Nitro-2-furyl)-2- (4-pyrimidyl)-athylen vom Fp. 223-224°.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen : 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(5-acetamido-4-pyrimidyl)-äthylen vom Fp. 233-234°, 1- (5-Nitro-2-furyl)-2- (2, 6-dimethoxy-4-pyrimidyl)-äthylen vom Fp. 207-208°, 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(2,6-bis-acetamido-4-pyrimidyl)-äthylen vom Fp. 282-284° (Zers.).
2.) 1- (5-Nitro-2-furyl-)-2- (4, 6-diacetamido-2-triazyl)-athylen 7, 05 g 5-Nitro-2-fural kocht man mit 10, 45 g 2-Methyl-4, 6-diacetamido-triazin und 5 ml Acetanhydrid 3 Stunden unter RUckflub (Badtemperatur 190°) ; dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Isopropyläther angerieben. Das Ungeloeste kocht man mit 200 ml Eisessig, trennt vom Ungeloesten ab und läßt das Filtrat kristallisieren ; dieses Kristallisat und der in Eisessig ungeloest gebliebene Rückstand werden aus Dioxan umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 6 g 1- (5-Nitro-2-furyl)-2- (4, 6-diacetamido-2-triazyl)-äthylen vom Fp. 260-262° ; aus der Dioxan-und der Eisessigmutterlauge koennen durch Einengen noch weitere 1, 5 g vom Fp. 260-262° erhalten werden.
3.) l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(5-acetamido-2-pyrimidyl)-äthylen<' 2, 2 g 5-Amino-2-methyl-pyrimidin erhitzt man mit 7, 5 ml Acetanhydrid 15 Min. unter RUckfluß (160° Badtemperatur), gibt dann 3 g 5-Nitro-2-furfural zu und hdlt weitere 4 Std. auf dieser Temperatur ; nun trägt man erneut 1, 3 g Nitrofurfural ein und hält 4 Std. unter RUckfluß. Man gibt dann anschließend noch 1 g Nitrofurfural zu md erhitzt abermals 4 Std. unter Rückfluß. Der erkaltete Ansatz wird abgesaugt, der Filterrückstand erschoepfend mit einer Mischung von Dioxan-Toluol (1 : 2) heiß extrahiert und der Eindampfrückstand der vereinigten Extrakte aus Dioxan umkristallisiert.
Aus der eingeengten Dioxan-Mutterlauge wird weiteres Kristallisat erhalten ; insgesamt fallen so 1, 1 g Kristalle vom Fp. 262-263° (Aufschäumen) an.
C12HlON404 (274) : Ber. C 52,55%; H 3,65 %; N 20,45 % ; Gef. C 52, 18% ; H 3, 96 % ; N 20, 33 %.
9 g dieser Acetylverbindung loest man in 30 ml einer Mischung aus 15 ml Wasser und 15 ml konz. Schwefelsäure bei Raumtemperatur, erwärmt 30 Minuten auf 40°C, gibt dann 30 ml Wasser zu und hält anschließend 2 Stunden auf 40°. Nach dem Erkalten macht man in Gegenwart von EiswUrfeln mit konz. wässriger Ammoniakloesung alkalisch (pH ca. 10), saugt das dabei ausgeschiedene Material ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Das so erhaltene Rohprodukt (9 g) kocht man nach Pulverisierung wiederholt mit je 100 ml einer Mischung aus Dioxan-Toluol (1 : 1) aus und saugt dabei jeweils das schwarze, ungeloest gebliebene Material ab, während die vereinigten klaren Filtrate im Vakuum eingedampft werden. Den erhaltenen Rückstand (6, 1 g) loest man in 250 ml heißem Dioxan, trennt von wenig ungeloestem Material ab, versetzt das klare Filtrat mit 160 g Aluminiumoxyd (nach Brockmann), ruhrt 45 Minuten gut durch, saugt das Aluminiumoxyd ab, wäscht mit Dioxan gut \ nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei 3, 4 g roter RUokstand verbleiben, den man zur weiteren Reinigung nach Pulverisierung wiederholt mit Isopropanol auskocht. Der ungeloest gebliebene Anteil zersetzt sich ab 220° und stellt das 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(5-amino-2-pyrimidyl)-äthylen vor.
C10H8N4O3 (232) Ber. C 51,70 % ; H 3,45 %; Gef. C 52,00 % ; H 3,97 %.
Durch Behandlung des 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(5-amino-2-pyrimidyl)-äthylens mit Methylisocyanat in Pyridin erhält man das 1- (5-Nitro-2-furyl)-2- (5-methylcarbamoyl-amido-2-pyrimidyl)-äthylen vom Fp. 255° (Zers.).
C12H11N5O4 (289) Ber. C 49,80 %; H 3,81 %; N 24,23 %; Gef. c 49,80 %; H 3,98 %; N 23,39 %; 0, 72 g 1- (5-Nitro-2-furyl)-2- (5-acetamido-2-pyrimidyl)-athylen erhitzt man 1 1/2 Std. mit 10, 8 ml einer Mischung aus Dioxan und 5n-Salzsäure (1, : l) auf 100°C, dampft dann im Vakuum fast zur Trockne, reibt den Rückstand mit 2n-Salzsäure an, saugt das erhaltene Kristallisat t (0, 65 g) ab und kristallisiert aus einer Mischung von Wasser, Athanol und 2n Salzsäure (13 : 6 : 1) ) unter Verwendung von Aktivkohle um. Man erhält 0, 4 g 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(5-hydroxy-2-pyrimidyl)-äthylen vom Fp. 232-234° (Aufschäumen). Die Substanz loest sich in tuberschüssiger ln-Salzsäure, ebenso in wässriger Natronlauge, wässriger Ammoniak oder wässriger Sodaloesung (unter tiefer Orangefärbung).
C10H7N3O4 (233) : Ber. C 51,5 %; H 3,05 %; N 18,0 %; Gef. C 51,59 %; H 3,43 %; N 18,04 %.
Durch Behandlung dieser Verbindung mit Diazomethan in Äther erhält man das 1- (5-Nitro-2-furyl)-2- (5-methoxy-2-pyrimidyl)-äthylen vom Fp. 185-187°. ~ ~~ C11H9N3O4 (247) : Ber. C 53,40 %; H 3,65 $; N 17,00 %; Gef. C 53,50 %; H 3,77 %; N 17,09 %.

Claims

P a t e n t a n s p r u c h Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofuran-Derivaten der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 Wasserstoff, Amino-, Acylamino-, Hydroxy-oder Alkoxygruppen bedeuten und X und Y eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom vorstellen, wobei aber mindestens eines der beiden Symbole Stickstoff sein soll, dadurch gekennzeichnet,, daß man 5-Nitrofurfurol bzw. dessen Diacetat mit Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher X, Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert, wobei man gegebenenfalls die Substituenten Ri und R2 auch erst nach erfolgter Kondensation durch Acylierung, Alkylierung oder Verseifung einführt bzw. freisetzt.

Vergleichsversuche HB 121 = 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(4-pyrimidyl)-äthylen HB 254 =1- (5-Nitro-2-furyl)-2- (5-acetamido-4-pyrimidyl)-äthylen < HB 267 = 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(2,6-dimethoxy-4-pyrimidyl)-äthylen HB 272 = 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(2, 6-bis-acetamidD-4-pyrimidyl)-äthylen HB 146 = 1- (5-Nitro-2-furyl)-2- (4, 6-diacetamido-2-triazyl)-athylen' HB 232 = 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(5-acetamido-2-pyrimidyl)äthylen HB 253 = 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(5-amino-2-pyrimidyl)-äthlen HB 250 = 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(5-methylcarbamoyl-amido-2-pyrimidyl)-äthylep-HB 233 1- (5-Nitro-2-furyl)-2- (5-hydroxy-2-pyrimidyl)-athylen HB 249 = 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(5-methoxy-2-pyrimidyl)-äthylen A=5-Nitrofurfurol-semioarbazon["PURACIN"] B = N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-oxazolidon-2 ["FUROXON"] C = N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1-amino-hydantoin ["FURADANTIN"] D = 5-Nitro-2-furfuryl-methyläther ["FURASPOR"] Durchführung der Versuche: Die Prüfung der Substanzen wurde im tiblichen Reihenverdünnungstest mit flüssigem Nährmedium durchgeführt. Zur Gewinnung einer breiteren Basis der Beurteilung und im Hinblick auf die Abhängigkeit der Hemmwerte von der Stärke der Keim-Einsaat wurden bei jeder Keimart 3 bis 5 verschiedene Kulturverdünnungen angesetzt. Die Nitrofuran-Verbindungen wurden mit Hilfe loesungsvermittelnder organischer Loesungsmittel in wässrige Loesung gebracht. Bei jedem einzelnen Versuch wurde durch parallel laufende Kontrollverdünnungsreihen eine germistatische Eigenwirkung der organischen Loesungsmittel ausgeschlossen. Diese Kontrollverdünnungsreihen enthielten dieselben Loesungsmittelkonzentrationen wie die eigentlichen Versuchsreihen, jedoch keine Nitrofuranverbindungen. Die in den Tabellen genannte germistatische Minimalkonzentration ist die niedrigste Konzentration der geprüften Verbindungen, die jeweils das Bakterien-bzw. Pilzwachstum vollstandig unterdruckte.

Tabelle 1 : Wirkung gegen Staphylococcus aureus absolut germistatische Substanz Minimalkonzenration (µg/ml) HB 232 0,125 HB 250 0,125 HB 253 0,25 HB 254 0,5 HB 272 0,25 HB 146 0,5 A 8 B 1 C 8

Tabelle 2 : Wirkung gegen Streptococcus pyogenes, Aronson absolut germistatische Substanz Minimalkonzenration (µg/ml) HB 232 0,125 HB 250 0,062 HB 253 0,25 HB 254 1 HB 272 0,062 HB 146 2 A4 B 8 C 4

Tabelle 3 : Wirkung gegen Escherichia coli absolut germistatische Substanz Minimalkonzenration (µg/ml) HB 232 0,031 HB 249 0,062 HB 250 0,031 HB 253 0, 062 HB 267 0, 062 A 8 B 0, 25 C 8

Tabelle 4 : Wirkung gegen Proteus vulgaris absolut germistatische Substanz Minimalkonzenration (µg/ml) HB 232 8' HB 249 16 HB 250 8 HB 253 16 HB 121 8 HB 272 8 A 128 64 c 256 C..

Tabelle 5 : Wirkung gegen Pseudomonas aeruginosa absolut germistatische Substanz Minimalkonzentration (ug/ml) HB 232 0,5 HB 249 2 HB 250 0,25 HB 253 1 -HB 146 32 A 128 B 64 C 256

Tabelle 6 : Wirkung gegen Pilze @ Candida Microsporum Trichophyton Aspergillus Substanz albicans gypseum mentagrophytes niger HB 232-32 ~ ~ HB 233 - 32 32 - HB 121 8 2 2 4 D 64128 128 128

Wie aus den obigen Tabellen ersichtlich wird, sind die neuen, Nitrofurane hinsichtlich ihrer bacteriostatischen Wirksamkeit den Handelsprodukten A, B und C Uberlegen. Besonders ins Auge fallend ist die hohe Wirksamkeit der neuen Verbindungen gegen-Uber Escherichiacoli und Pseudomonas aeruginosa. Dieser Befund ist um so Uberraschender, als die meisten bekannten Chemotherapeutica und Antibiotica gegen diese Mikroorganismen wenig oder gar nicht wirksam sind.

Zufolge dieser Wirkungsspezifität der neuen Nitrofuran-Verbindungen stellen diese eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar, da mit ihnen eine zuverlässige Bekämpfung der durch die genannten Mikroorganismen hervorgerufenen, sonst schwer. heilbaren Wund-und Harnweg-Infektionen durchgeführt werden kann.

Hervorzuheben ist weiterhin die sehr hohe Wirksamkeit der neuen Verbindungen gegenUber Pilzen ; dieser Befund ist ebenfalls sehr Uberraschend und therapeutisch bedeutungsvoll, zumal das gegen Pilzinfektionen im Handel befindliche Nitrofuran-Präparat "Furaspor" (D) wesentlich schwächer ist.

Die Toxizität den neuen Nitrofurane liegt etwa in derselben Groeßenordnung wie diejenige der bekannten Verbindungen, z. T. ist sie auch beträchtlich geringer. In der folgenden Tabelle sind die Daten von zwei charakteristischen Verbindungen der'vorliegenden Anmeldung den Daten der bekannten Nitrofurane gegenUbergestellt.

Tabelle 7 : Akute Toxizität Substanz LD 50 per os (mg/kg Maus) HB 232 >2000 HB 249 >2000 A 230 B 1280 C 250 D N 430