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DE1695941A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-gliedrigen N-Heterocyclen,die im Ring ungesaettigt sind - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-gliedrigen N-Heterocyclen,die im Ring ungesaettigt sind

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Publication number
DE1695941A1
DE1695941A1 DE19671695941 DE1695941A DE1695941A1 DE 1695941 A1 DE1695941 A1 DE 1695941A1 DE 19671695941 DE19671695941 DE 19671695941 DE 1695941 A DE1695941 A DE 1695941A DE 1695941 A1 DE1695941 A1 DE 1695941A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
approx
bis
pyrrole
pyrroline
alkoxyphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19671695941
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Szmuszkovicz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE1695941A1 publication Critical patent/DE1695941A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/16—Nitrogen-containing compounds
    • C08K5/34—Heterocyclic compounds having nitrogen in the ring
    • C08K5/3412—Heterocyclic compounds having nitrogen in the ring having one nitrogen atom in the ring
    • C08K5/3415—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 5-gliedrigen N-Heterocyclen, die im Ring ungesättigt sind.
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-gliedrigen N-Heterocyclen, die im Kern ungesättigt sind, insbesondere Verfahren zur Herstellung von Bis-(alkoxyphenyl)-pyrrolen und-pyzolinen.
  • Die erfindungsgemEss hergestellten Verbindungen sind 5-gliedrige N-Heterocyclen, die im Ring teilweise oder vollständig ungesättigt sind und durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden : worin Z Wasserstoff, die Carboxylgruppe oder eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, d.h.
  • Carbomethoxy, Carbäthoxy, die Carbopropoxy oder die Carbobutoxyradikale, bedeutet, wobei Z Wasserstoff ist, wenn der Kern teilweise ungesättigt ist, und worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, d.h. Methyl, Aethyl, Propyl-oder Butylradikale, bedeutet.
  • Bevorzugte Verbindungen, die unter die obige allgemeine Formel fallen, sind die Bis-(alkoxyphenyl)-pyrrole der allgemeinen Formel: worin die Substituenten Z und R wie oben definiert sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Bis-(alkoxyphenyl)-i-pyrroline der folgenden allgemeinen Formel: worin der Substituent R wie oben angegeben ist.
  • Die Verbindungen, die durch die Formel III dargestellt sind können auch in Form der protonisierten bzw. Säureadditionsform existieren. Stabile Säureadditionssalze können durch Neutralisation der Bis-(alkoxyphenyl)-1-pyrroline mit Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nicotin-, Wein-, Malein-, Aepfel-, Pamoe-, Methansulfon-, Pikrin-, Cyclohexansulfam- oder Milchsäure, hergestellt werden.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sind verschiedene Methoden brauchbar. Eine Methode besteht in der Kondensation eines Acetylendicarbonsäuredialkylesters mit einem Aminoketon der folgenden allgemeinen Formel: worin R wie oben angegeben ist.
  • Die letztgenannte Verbindung kann nach dem von Drefahl et al., Ann. 589, 82 (1954), angegebenen Verfahren hergestellt werden. Die Kondensation kann in einem niedrigen, aliphatischen Alkohol, wie z. B. Methanol, Aethanol, den Propanolenoder den Butanolen (vorzugsweise Methanol), als Lösungsmittel in einem temperaturbereich von ca. 25° bis ca. 100° C, vorzugsweise von ca. 500 bis ca. 800 C, durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann von ca. 15 Minuten bis ca. 24 Stunden variieren. Die bei der Herstellung verwendeten Verfahrensstufen sind den von Hendrickson et al., J. Amer. Chem. Soc. 83, 1250 (1961) und J. Amer. Chem. Soc. 86, 107 (1964), angewendeten ähnlich.
  • Das Endprodukt der Kondensation ist ein 4,5-ßis-(alkoxyphenyl)-pyrrol-2, 3-dicarbonsäuredialkylester, der in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, z. z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder dergleichen, zu der entsprechenden 4, 5-Bis-(alkoxyphenyl)-pyrrol-2,3-dicarbonsäure hydrolisiert werden kann, die ihrerseits durch Erhitzen auf einen Temperaturbereich von ca. 1800 bis ca. 2500, vorzugsweise auf ca. 2000 C bis ca. 2300 C, unter Bildung eines 2, 3-Bis-(alkoxyphenyl)-pyrrols decarboxyliert werden kann. Der oben erwähnte Syntheseweg wird durch die Herstellung von 2, 3-Bis-(p-Methoxyphenyl)-pyrrol erläutert: Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen besteht in der Umsetzung eines Desoxybenzoins der allgemeinen Formel: worin R wie oben angegeben ist, mit Formaldehyd und einem sekundären Amin entweder in Form der freien Base oder in Form des Säureadditionssalzes unter Ausbildung des entsprechenden 1, 2-Bis-(alkoxyphenyl)-3-dialkylamino-1-propanons. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Reaktionsmediums und innerhalb eines Temperaturbereichs von ca. 500 o bis ca. 1500 C ausgeführt werden. Diese Herstellung ist in der britischen Patentschrift 828.762 ausführlich beschrieben. Das so erhaltene Reaktionsprodukt kann mit Nitromethan in Gegenwart eines Natrium-oder Kaliumalkoxyds, das in dem alkylteil bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, innerhalb eines Temperaturbereichs von ca. 40° C bis ca. 1000 C ungesetzt werden und dann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators zu einem 2 3-3is-(alkoxyphenyl ) -1-pyrrolin reduziert werden. Die Pyrrolin-Verbindung kann dann innerhalb eines Temperaturbereichs von ca. 1500 C bis ca. 2500 C, unter Verwendung katalytischer Mengen eines Palladiums-Katalysators auf einem geeigneten Trägerstoff, dehydriert werden. Ein Lösungsmittel, wie z.B.
  • Dekalin, p-Cy/mol oder dergleichen, kann in der letztgenannten Stufe angewendet werden. Für die Herstellung von 2,3-Bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrol ist der Syntheseweg schematisch angegeben:
    Cm24) OCH3HCHO NOCH3 OH-CH3
    /e2SH. HCl g
    CO t NOCH3 3 OH3 oCH3
    -OCH,
    CH3N02 Raney-Ni
    Raney-Ni
    - [HJ
    \/0CH3
    2
    Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind als Beruhigungsmittel für das Zentralnervensystem von Tieren, einschliesslich Menschen, nützlich. Ihre pharmakologische Wirksamkeit wurde durch Rattentests mit 2, 3-Bis-(p-methoxyphenyl )-1-pyrrolin, 4,5-Bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2,3-dicarbonsäure, 4, 5-Bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2, 3-dicarbonsäuredimethylester und 2, 3-Bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrol bewiesen.
  • Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen absorbieren ultraviolettes Licht und sind daher als Filter für Ultraviolett-Strahlen oder als Sonnenschutzmittel nützlich. Je nach dem Verwendungszweck können diese Verbindungen in ein Substrat, das durch Ultraviolett-Strahlung zersetzt wird, eingearbeitet werden, um Verfärbung, Verringerung der Zerreissfestigkeit, Versprödung und um chemische Reaktionen, die durch Unltraviolettstrahlen aktiviert werden, zu verhindern. Die Verbindungen können auch in eine Filterschicht oder in einen Schutzüberzug, wie z. B. einen Anstrich, einen Polyvinylchloridfilm, Polyvinylacetatfilm, Polyäthylenfilm oder dergleichen, eingearbeitet werden. Ausserdem können die Verbindungen in einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff eingearbeitet werden und in Form eines Cremes, eines Oels, einer Salbe oder dergleichen zum Schutz vor tonnenbrand verwendet werden.
  • In Abhängikeit von der Art des behandelten Materials, den Anforderungen der Wirksamkeit und Beständigkeit und anderer Zufälligkeiten kann die Menge der Verbindung, die ultraviolettes Licht absorbiert, innerhalb verhältnismässig weiter Grenzen schwanken. Zum Schutz vor Sonnenbrand beispielsweise kann der Bereich von ca. 0,5 bis ca. 5 Gew.-% des zu schützenden Substrates nützlich sein.
  • Durch die folgenden Beispiele werden bevorzugte Ausführungs formen der Erfindung beschrieben.
  • Beispiel 1 Herstellung von 4, 5-Bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2, 3-dicarbonsäuredimethylester Eine Mischung von 2-Amino-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenonhydrochlorid (ca. 176 g, 0,573 Mole), Acetylendicarbonsäuredimethylester (ca. 81,5 g, 0,573 Mole), Natriumacetat (ca. 47 g, 0,573 Mole) und Methanol (ca. 1440 ml) wurde 15 Minuten lang in einem Reaktionsgefäss unter Rückflusskühlung gekocht. Danach wurde die Mischung abgekühlt, mit 4 n methanolischer Salzsäure (ca. 1440 ml) versetzt, dann wurde das Erhitzen unter Rückflusskuhiung ungefähr eine halbe Stunde lang fortgesetzt.
  • Das Erhitzen wurde dann unterbrochen, und die entstandene Mischung wurde bei ca. 400 C unter Rühren im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde dann mit Wasser (ca. 1 Liter) verdünnt und gerhhrt, so dass sich eine Suspension bildete. Die Suspension wurde dann filtriert, und ein gelber Feststoff wurde isoliert. Der gelbe Feststoff wurde mit Wasser gewaschen (ca. 200 ml). Danach wurde eine Suspension des gelben Feststoffs in Wasser (ca. 2 Liter) hergestellt und auf einem Dampfbad so lange erhitzt, bis sich das gesamte, noch vorhandene Ausgangsmaterial gelöst hatte. Die Lösung wurde noch heiss filtriert, und ein gelber Niederschlag wurde isoliert.
  • Der gelbe Niederschlag wurde dann mit heissem Wasser gewaschen ( ca. 200 ml), in Methanol gelöst (ca. 2,6 Liter), und die entstandene Lösung wurde filtriert, bis auf ca. 1,2 Liter eingedampft und unter Rhhren abgekehrt. Beim Abkühlen kristallisierte aus der Methanollösung ein gelber Feststoff (ca. 29 g) aus, der einen Schmelzpunkt von ca. 190 bis 1920 G hatte. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol stieg der Schmelzpunkt-auf ca. 192 bis 1930 C. Eine zweite Menge des gelben Feststoffs (ca. 1,9 g) mit einem Schmelzpunkt von ca.
  • 189 bis 1910 C wurde anschliessend aus dem Filtrat erhalten.
  • Der gelbe Feststoff wurde als 4,5-Bis-(p-methoxypehnylpyrrol-2, 3-dicarbonsäuredimethylester identifiziert; Ausbeute ca. 14 %.
  • Analyse: berechnet für C22H21NO6: C, 66,82; H, 5,35; N, 3,54 Gefunden: C, 67,13; H, 5,52; N, 3,64 U.V. -Absorptionsspektrum in Aethanol: #max.=236 mµ (#=22,800), sh 260 mµ (#=15,300), sh 283 mµ (#=16,00), sh 303 mµ (#=18,550), 310 mµ ((= 18,650).
  • In ähnlicher Weise kann 2-Amino-2'-äthoxy-2-(o-äthoxyphenyl)-acetophenon mit Acetylendicarbonsäuredibutyle ster zu 4,5-Bis-(o-äthyoxyphenyl)-pyrrol-2,3-dicarbonsäuedibutylester umgesetzt werden; 2-Amino-4'-propoxy-2-(p-butoxyphenyl)-acetophenon kann mit Acetylendicarbonsäurediäthylester zu 4-(p-Propoxyphenyl)-5-(p-butoxyphenyl)-pyrrol-2,3-dicarbonsäurediäthylester, umgesetzt werden; 2-Amino-4'-butoxy-2-(m-äthoxyphenyl ) -acetophenon kann mit Acetylendicarbonsäuredimethylester zu 4-(p-Butoxyphenyl)-5-(m-äthoxyphenyl)-pyrrol-2,3-dicarbonsäuredimethylester umgesetzt werden usw.
  • Beispiel 2 Herstellung von 4, 5-Bis-(p-methoxyphenyl )-pyrrol-2, 3-dicarbonsäure 4, 5-Bis9b-methoxyphenyl)-pyrrol-2, 3-dicarbonsäuredimethylester (ca. 29 g; 0,0735 Mol) wurde mit Methanol (ca. 580 ml) und mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd (20 Gew.-ffi ; ca. 580 ml) vermischt. Die entstandene Mischung wurde unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre auf einem Dampfbad erhitzt.
  • Ungefähr nach 5 Minuten begann die Mischung zu sieden, und es wurde eine Lösung erhalten.
  • Nach weiteren 5 Minuten Erhitzen unter Rückflusskuhlung hatte sich die Lösung in eine verhältnismässig dicke Suspension verwandelt. Das Erhitzen unter Rückflusskuhlung wurde weitere 5 Minuten fortgesetzt und danach wurde das Methanol abdestilliert Die zurückbleibende wässrige Suspension wurde auf Eis gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure (ca. 300 ml) angesäuert.
  • Während des Abkühlens bildete sich ein fester Niederschlag.
  • Der feste Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Während des Waschens wurde der feste Niederschlag ölig. Der ölige Feststoff wurde dann aus Essigsäure (ca. 50 ml) und Wasser (ca. 120 ml) kristallisiert. Es wurden ca. 25,7 g eines blass-gelben Produktes erhalten, das einen Schmelzpunkt von ca. 202 bis 2040 C (Zers.) hatte. Der Schmelzpunkt veränderte sich nach Umkristallisation aus einer Benzol-Aceton-Lösung nicht.
  • Das so erhaltene blass-gelbe Produkt, das als 4,5-Bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2,3-dicarbonsäure identifiziert wurde, wurde in ca. 95 %iger ausbeute erhalten.
  • Analyse: berechnet für C20H17N06 c,65,39; H, 4,66; N, 3,81 Gefunden: C, 65,46; H, 4,75; N, 3,97 U.V.-Absorptionsspektrum in Aethanol: #max.=237,5 mµ (#=22,400), 281 mµ (#14,400), sh 296 mµ (#=12,850), sh 318 mµ (#=9,950), U.V.-Absorptionsspektrum in 0,01 n alkoholischer Säure: #max.=238 mµ (#=24,400), sh 270 mµ (#=14,100), 329 mµ (6= 9,900).
  • U.V.-Absorptionsspektrum in 0,01 n alkoholischer Base: #max.=231 mµ (#=14,800), 257,5 mµ (#19,700), 288 mµ (#17,700), 298 mµ (#18,700), In ähnlicher Weise kann 4,5-Bis-(o-äthoxyphenyl)-pyrrol-2,3-dicarbonsäuredibutylester zu 4,5-Bis(-o-äthoxyphenyl)-pyrrol-2,3-dicarbonsäure hydrolysiert werden 4-(p-Propoxyphenyl).
  • 5-(p-butoxyphenyl)-pyrrol-2,3-dicarbonsäurediäthylester kann zu 4-(p-Propoxyphenyl)-5 (p-butoxyphenyl)-pyrrol-2, 3-dicarbonsäure hydrolysiert werden, 4-( p-3utoyphenyl) -5-(m-ätho-xyphenyl)-pyrrol-2,3-dicarbonsäuredimethylester kann zu 4-( Butoxyphenyl)-5-(m-äthoxyphenyl)-pyrrol-2,3-dicarbonsäure hydrolysiert werden usw.
  • Beispiel 3 Herstellung von 2,3-Bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrol 4,5-Bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2,3-dicarbonsäure (ca. 24,16 g; 0,066 Mol) wurde unter Stickstoff auf einem Oelbad ungefähr 20 Minuten lang auf eine Temperatur von ca.
  • 200 bis 220°C (Oelbadtemperatur) erhitzt. Dann wurde das erhaltene Reaktionsprodukt aus einem in einem Oelbad befindlichen Kolben bei 240 bis 255g C (Oelbadtemperatur) und einem Druck von 052 bis 0,5 Torr abdestilliert. Es wurden ca. 12,91 g Destillat in Form eines gelben Oels erhalten.
  • Das gelbe Oel wurde in Diathyläther (ca. 200 ml) gelöst. Die entstandene Lösung wurde zweimal mit je 100 ml wässriger Natriumhydroxydlösung (5 Gew.-%), dann mit Wasser und zum Schluss mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde dann durch Filtrieren über Natriumsulfat getrocknet, und anschliessend wurde der Diäthyläther verdampft.
  • Der so erhaltene Rückstand (ca. 12,8 g) wurde in einer 20 Vol.-% Aethylacetat-Cyclohexan-Lösung (ca. 200 ml) gelöst und an Silikagel (ca. 756 g) chromatographiert. Elution mit demselben Lösungsmittel (ca. 3,5 Liter ergab ca. 12,56 g Produkt. Dieses Produkt wurde dann aus Petroläther (Kp. ca.
  • 30 bis 600 C) unter Animpfen kristallisiert. Beim Filtrieren wurden ca. 5 g prismatischer Kristalle erhalten, die einen Schmelzpunkt von ca. 68 bis 69,50 C hatten. Der Schmelzpunkt änderte sich beim Umkristallisieren nicht.
  • Das Petrolätherfiltrat wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in einer 20 Vol.-% Aethylacetat-Cyclohexan-Lösung gelöst, durch eine Säule von Silikagel (ca. 15 g) gegeben, eluiert, und das Eluat kristallisiert, wie -oben beschrieben. Die ganze Operation wurde so schnell wie möglich ausgeführt, um Rotwerden des entstandenen, kristallinen Produktes zu vermeiden.
  • Es wurden weitere 3,9 g rötlicher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von ca. 68 - 7b0 C erhalten.
  • Das in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltene Produkt wurde als 2, ,3-Bis-(p-methoxyphenyl)-pyrrol identifiziert; die Ausbeute betrug 49 49.
  • Analyse: berechnet für C18H17NO2 C, 77,39; H, 6,13; N, 5,01 Gefunden: C, 76,93; H, 6,55; N, 4,73 U. v. -Absorptionsspektrum in Aethanol: #max.=247 mµ (#=20,100), 294,5 mµ (#=15,150).
  • In ähnlicher Weise kann 4,5-Bis-(o-äthoxyphenyl)-pyrrol-2,3-dicarbonsäure zu 2,3-Bis-(o-äthoxyphenyl)-pyrrol decarboxyliert werden; 4-(p-Propoxyphenyl)-5-(p-butoxyphenyl)-pyrrol-2,3-dicarbonsäure kann zu 2-(p-Butoxyphenyl) -3-(p-Butoxyphenyl)-3-propoxyphenyl)-pyrrol decarboxyliert werden; 4-(p-Butoxyphenyl)-5-(m-äthoxyphenyl)-pyrrol-2, 3-dicarbonsäure kann zu 2-(m-Aethoxyphenyl)-3-(p-butoxyphenyl)-pyrrol decarboxyliert werden usw.
  • Beispiel 4 Hertellung von 2,3-Bis-(p-methoxyphenyl)-1-pyrrolin 1, 2-Bis-(p-methoxyphenyl)-3-dimethylamino-1-propanonhydrochlorid (ca. 42,6 g; 0,122 Mol) wurde indie freie Base umgewandelt. Dann wurde in einem geeigneten Reaktionsgefäss eine Mischung der freien Base mit Nitromethan (ca. 213 ml) und Natriummethylat (ca. 0,77 g) hergestellt und ungefähr 6 Stunden lang unter Rühren und Rückflusskühlung erhitzt. Während des Erhitzens unter Rückflusskühlung wurde ein Stickstoffstrom durch die Mischung geleitet.
  • Die unter Rückflusskühlung erhitzte Mischung wurde dann ungefähr 15 Stunden lang stehen gelassen. Danach wurde Wasser (ca. 150 ml) zugegeben, und die entstandene Mischung wurde zweimal mit Diäthyläther extrahiert.
  • Der entstandene Aetherextrakt wurde dreimal mit je ca. 50 ml wässriger 10 Gew.-% Salzsäure und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend durch Filtration über Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde der Aether aus dem getrockneten Aetherextrakt verdampft und es wurde ein rohes Oel (ca. 50,1 g) erhalten.
  • Das rohe Oel wurde in Aethanol (ca. 1500 ml) aufgelöst und in Gegenwart von ca. 4 Teelöffel Raney-Ni ckel-Katalysator bei einem Anfangsdruck von ca. kg/cm2 hydriert. Nach ca.
  • 3 Stunden war die Wasserstoffaufnahme beendet, und die Hydrierung wurde abgebrochen.
  • Die entstandene Mischung wurde über Kieselgur filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Das Eindampfen des Filtrats ergab einen Rückstand, der in Diäthyläther (ca. 1 Liter) aufgelöst wurde. Zu der Aetherlösung wurden ca. 400 ml 10 Gew.-% wässriger Salzsäure gegeben, und das entstandene ölige Hydrochlorid wurde mit Aether durch Dekantation gewaschen. Danach wurde zu dem öligen Hydrochlorid Eis gegeben, und die entstandene wässrige Mischung wurde alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert.
  • Der so erhaltene Aetherextrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, durch Filtration über Natriumsulfat getrocknet, anschliessend wurde der Aether verdampft. Es wurden ca. 29 g Oel erhalten.
  • Das Oel wurde an Silikagel (ca. 900 g) unter Verwendung von 50 Vol.-% Aethylacetat-Cyclohexan-Lösung und 1 Vol.-% Triäthylamin als Elutionsmittel chromatographiert.
  • Die ersten 13 Elutionslösungen von je 250 ml wurden verworfen. Die. folgenden 4 Elutionslösungen von je 250 ml ergaben kristalline Fraktionen. Diese kristallinen Fraktionen ergaben nach Kristallisation aus Diäthyläther ca. 7,2 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von ca. 88 bis 890 C. Der Schmelzpunkt änderte sich bei Umkristallisation nicht. Die Kristalle wurden als 2,3-Bis-(p-methoxyphenyl) -1-pyrrolin identifiziert; die Ausbeute betrug 21 %.
  • Analyse: berechnet fier C18H19NO2 C, 76,84; H, 6,81; N, 4,98 Gefunden C, 76,70; H, 7,39; N, 5,06 U.V.-Absorptionsspektrum in Aethancl.
  • #max.=268 mµ (#=18,200), sh 286 mµ (#10,450), sh 295 mµ (#=5,300).
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 können durch Auswahl geeigneter Ausgangsmaterialien andere Pyrroline hergestellt werden. Die Pyrroline können natürlich in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben wurde, in die entsprechenden Pyrrole weiter umgewandelt werden. Typische, veranschaulichende Ausgangsstoffe und die Pyrroline, die daraus hergestellt werden können, sind unten in Tabelle I zusammengestellt: Tabelle I Veranschaulichende Pyrroline Ausgangsstoffe Endprodukte Nitromethan und 1, 2-Bis-(p- 2, 3-Eis-(p-butoxyphenyl) -1-butoxyphenyl)-3-diäthylamino- pyrrolin l-propanon Nitromethan und 1,2-Bis-(o- 2,3-Bis-(o-äthoxyphenyl)-läthoxyphenyl)-3-dibutylamino- pyrrolin l-propanon Nitromethan und 1,2-Bis-(m- 2,3-Bis-(m-propoxyphenyl)-1-propoxyphenyl)-3-dimethyl pyrrolin amino-l-propanon Nitromethan und 1-(p-Butoxy- 2-(p-Butoxyphenyl)-3-(pphenyl)-2-(p-methofyphenyl)- methoxyphenyl)-l-pyrrolin 3 -diäthylamino-l-propanon Nitromethan und 1-(m-Aethoxy- 2-(m-Aethoxyphenyl)-3-(ophenyl) -2-( o-propoxyphenyl)- propoxyphenyl) -l-pyrrolin 3-dipropylamino -1-propanon Nitromethan und l-(p-tert.- 2-(p-tert. -Butoxyphenyl) -3-Butoxyphenyl)-2-(p-butoxyphen- (p-butoxyphenyl)-1-pyrrolin Beispiel 5 Herstellung von 2, 3-Bis-(p-methoxyphenyl)-l-pyrrolinhydrochlorid 2,3-Bis-(p-methoxyphenyl)-1-pyrrolin wird in Benzol gelöst, und zu der entstandenen Lösung wird ein Ueberschuss an ätherischer Salzsäure gegeben. Bei Zugabe der letztgenannten Verbindung wird ein Niederschlag gebildet, der aus 2, 3-Bis-(p-methoxyphenyl)-l-pyrrolinhydrochlorid besteht. Der Niederschlag wird isoliert, gewaschen und nach gebräuchlichen Laboratoriumsverfahren umkristallisiert.
  • In ähnlicher Weise können andere Säureadditionssalze des l-Pyrrolins hergestellt werden, indem anstelle von ätlierischer Salzsäure andere Säuren, wie z.B. ätherische Bromwasserstoffsäure, ätherische Phosphorsäure, ätherische Salpetersäure, ätherische Essigsäure usw., verwendet werden.
  • Beispiel 6 Herstellung von 2, 3-Bis-( p-methoxyphenyl) -pyrrol Es wurde eine Mischung von 0,8 g rohem 2,3-Bis-(pmethoxyphenyl)-l-pyrrolin (d.h. nicht durch Chromatographie gereinigt) 0,8 g 5 Gew.- Palladium-Aktivkohle-Katalysator und ca. 10 ml Dekalin hergestellt. Diese Mischung wurde in einem geeigneten Reaktionsgefäss ca. 6,5 Stunden lang unter RUckflusskühlung erhitzt.
  • Danach wurde die entstandene Mischung abgekühlt und mit Chloroform versetzt, um das Oel, das sich während des Erhitzens unter Rückflusskühlung gebildet hatte aufz;ulösen, und die entstandene Lösung wurde dann durch Kieselgur filtriert.
  • Das Filtrat wurde mit einer 10 Gew.- wässriger Salzsäure lösung, mit Wasser und mit einer gesättigten Natnumchloridlösung gewaschen und dann durch Filtration über Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Filtrat bei Zimmertemperatur und bei einem Druck von ca. 0,1 Torr eingedampft. Als Rückstand wurden ca. 0,7 g eines Oeles erhalten.
  • Das erhaltene Oel wurde in Methylenchlorid gelöst und über Silikagel (ca. 42 g) chromatographiert. Elution mit Methylenchlorid (ca. 45 ml) ergab ca. 0,22 g eines Oeles, das an Silikagel (ca. 22 g) erneut chromatographiert wurde. Anschliessende Elution mit einer 10 Vol.-% Aethylacetat-Cyclohexan-Lösung (7 Fraktionen von je 10 ml) ergab ca. 0,07 g eines Oeles, das verworfen wurde. Die Elution mit einer weiteren l0-ml-Fraktion ergab 0,138 g eines Produktes, das mit dem Endprodukt, das in Beispiel 3 erhalten wurde, d. h. 2,3-Bis-(pmethoxyphenyl)-pyrrol, wie durch Vergleich der U.V.-, I.R.-und NMR-Spektren bewiesen wurde, identisch war.

Claims (1)

  1. Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von Bis-(alkoxyphenyl)-pyrrolen der Formel worin Z Wasserstoff, die Carboxyl-gruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe =und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass (a) ein Acetylendicarbonsäuredialkylester mit einem Aminoketon der Formel worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, in einem niedrigen aliphatischen Alkohol innerhalb eines Temperaturbereichs von ca. 250C bis ca. 100°C umgesetzt wird, und dass das erhaltene Kondensationsprodukt in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds zu der entsprechenden 4, 5-Bialkoxyphenyl )-pyrrol 2,3-dicarbonsaure hydrolysiert wird, und dass diese Säure innerhalb eines Temperaturbereichs yen C'a. 180°C bei ca. 250° C decarboxyliert wird oder (b) wenn Z Wasserstoff bedeutet ein 1,2-Bis-(alkoxyphenyl)-3-dialkylamino-1-propanon i-n Gegenwart eines Älkalimetallalkylats innerhalb eines Temperaturbereichs von ca. 400C bis ca. 1000C mit lQitromethan umgesetzt wird, und dass das so erhaltene Rondensationsprodukt durch katalytische Hydrierung zu 2,3-Bis-(alkoxyphenyl)-1-pyrrolin reduziert wird, und dass dieses 1-Pyrrolin innerhalb eines Temperaturbereichs von ca. 150°C bis ca. 250°C dehydriert wird.
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