DE2740331B2 - 2-(4-Cyano-piperazino)-4-amino-6,7- dimethoxychinazolin und dessen Verwendung zur Herstellung von 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl] ^-amino-ej-dimethoxychinazolin - Google Patents
2-(4-Cyano-piperazino)-4-amino-6,7- dimethoxychinazolin und dessen Verwendung zur Herstellung von 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl] ^-amino-ej-dimethoxychinazolinInfo
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Description
2. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1
zur Herstellung von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazino]-4-amino-o^-dimethoxy-chinazolin
der Formel
CH3O
CH3O
durch Umsetzen der Verbindung der Formel I mit etwa 1 bis 3 Mol einer Verbindung der Formel
^N O
beschrieben, nach denen 2-(4-substtUiierte pjperazino)-4-am.ino-6,7-dimetho)cy-chin9zoline
und die entsprechenden 6,7,8-Trimethoxy-chinazoHne gebildet werden
entweder durch (J) Umsetzung des geeigneten 4,5-dl·
methoxysubstituierten oder 3,4,5-trimethoxysubstituierten
2-Aminobenzonitril mit bestimmten 1,4-dtsubstituierten
Piperazmen oder (2) Umsetzung des geeigneten 4,5-dimethoxy- oder 3,44-trimethoxysubstituierten
2-Aminobenzamidins mit den gleichen 1,4-disubstituierten
Piperazinen. Auch bei diesen Verfahren sind Temperaturen in dem Bereich von 50 bis 180° C
erforderlich.
Ziel der Erfindung ist, ein neues 2-(4-substituiertes
Piperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin vorzuschlagen,
das zur Herstellung von 2-[4-(2-Fiiryol)-piperazinoJ-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
bei bequemeren Temperaturen und dementsprechend unter einem geringeren Energieaufwand geeignet ist Dieses Ziel
wird durch die erfindungsgemäße Verbindung, das
2-(4-Cyano-piperazino)-4-amino-6,7-d!methoxy-chinazolin,
erreicht
Dementsprechend schlägt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung
einer Verbindung der Formel II
unter praktisch wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels
bei einer Temperatur von etwa —80 bis 65° C und Hydrolysieren des so erhaltenen Reaktionsgemischs.
Erfindungsgegenstand ist das durch den Anspruch I
gekennzeichnete 2-(4-Cyano-piperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin der Formel I und dessen Verwendung
zur Herstellung von 2[-(2-Furoyl)-piperazino]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin.
Diese letztere Verbindung findet therapeutische Verwendung beim Menschen [vergl. Cohen, Journal of Clinical Pharmacology,
10,408(1970)].
Bestimmte 2-(4-Aroyl-piperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazoline
sind aufgrund ihrer Eignung, den Blutdruck bei Säugetieren mit Hypertonie zu senken,
wertvolle Verbindungen, wie sie aus US-Patentschrift
35 II 836 bekannt ist. In dieser US-Patentschrift sind
mehrere Verfahren zur Herstellung von 2-(4-subsütuierlen
Piperazino)-4-amino-6,7dimethoxy-chinazolincn angegeben, wie z. B. durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin
mit dem geeigneten substituierten Piperazin. durch Umsetzung eines 2(4-substituierlen
PiperazinoJ^-chlor-öJ-dimethoxy-chinazolins
mit Ammoniak oder durch Alkylierung, Alkynoyherung,
Aroylierung oder Alkoxylierung von 2-Piperazino^-amino-ej-dimethoxy-chinazolin.
Die dortigen Verfahren erfordern jedoch Temperaturen bis zu 1600C
und in einigen Fällen hohe Drucksysicme. Die US-PS
36 69 968 beschreibt die Herstellung von 2(4-substituierten Piperazino)-4-amino-6,7.9-trimethoxy-chinazolinen
durch Umsetzung von 2-Chlor-4amino-6.7.8-trimethoxy-chinazolin
mil dem geeigneten 1-substituierten Piperazin.
CH3O
CH3O
,NwN N —C —R1
\A'/N O
\A'/N O
worin R1 Furyl ist, durch a) Umsetzen der erfindungsgemäßen
Verbindung mit etwa I bis 3 Mol einer Verbindung der Formel R1Li unter praktisch wasserfreien
Bedingungen in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von
etwa —80 bis 65° C und b) Hydrolysieren des so erhaltenen Reaktio sgemischs vor.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die Umsetzung bei einer Temperatur von
etwa -60° bis -20° C durchgeführt und werden äquimolarc Mengen von den Reaktanten miteinander in
Berührung gebracht.
Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung kann das 2-[4-(2-Kuroyl)-piperazino]-4-amino-6.7-dimethoxy-chinazolin
in befriedigenden Ausbeuten erhalten werden. Diese Tatsache ist überraschend, da an
sich anzunehmen war, daß die Aminogruppc in der 4-Stcllung des Chinazolinrests die Umsetzung der
erfindunsgemäQen Verbindung mit einer metallorganischen Verbindung stören würde.
Ein geeignetes reaktionsinertes organisches Lösungs mittel ist ein solches, das dazu dient, die Reaktanten im
wesentlichen zu lösen oder zu dispergieren, das aber mit den Reaktanien oder den Produkten der Umsetzung
nicht nachteilig reagiert. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Äther, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther,
Di-n-butyläthcr, Methylisobutyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Äthyienglykoldimethyläther,
Diäthylenglykoldimethyläther und Anisol, Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Hexan, Heptan, Cyclohcxan,
I-Dccen, Benzol und Xylol, und (efliäfe Amine, wie
z. B. Triäthylamin, sowie auch Gemische davon.
Die zur Erzielung einer praktisch vollständigen Umsetzung erforderliche Dauer variiert je nach der
angewendeten Temperatur. Die Umsetzung ist im allgemeinen jedoch praktisch in wenigen Minuten bis zu
mehreren Stunden beendet. Wie für den Fachmann
ersichtlich ist, benötigen niedrigere Temperaturen eine
längere Reaktionsdauer und ist die Umsetzung bei höheren Temperaturen in einer kürzeren Dauer
beendet
Wie dem Fachmann geläufig ist, wird dieser Schritt des Verfahrens unter praktisch wasserfreien Bedingungen
durchgeführt
Bei der Umsetzung zwischen den Reaktanten der Formel (I) und R'Li wird ein Zwischenprodukt gebildet
das unter Bildung des gewünschten Produkts leicht hydrolysiert wird. Die gesamte Umsetzung wird
nachfolgend erläutert
CH3O
CH3O
CH3O
Die Hydrolyse dient außerdem dazu, etwa zurückgebliebene Reaktanten der Formel R1 Li zu zersetzen.
Die Hydrolyse kann nur mit Wasser durchgeführt werden unter Erhalt eines alkalischen Gemischs, oder
die Hydrolyse kann durch Zugabe verdünnter wäßriger Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
und Essigsäure, oder wäßriger Lösungen von sauren Salzen, wie z. B. Ammoniumchlorid. Ammoniumbromid,
Ammoniumdihydrogenphosphat. Diammoniumhydrogenphosphat,
Nalriumdihydrogenphosphat und Triäthylaminhydrochlorid, bewirkt werden. Die
Hydrolyse kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden; z. B. können Temperaluren
in dem Bereich von etwa -20° bis 100° C angewendet werden. Aus Gründen der Einfachheit wird die
Hydrolyse jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur bei oder nahe der Raumtemperatur durchgeführt. Wenn
die Hydrolyse bei Raumtemperatur durchgeführt wird, ist es häufig erwünscht, das Reaktionsgemisch während
der Zugabe des Wassers, der wäßrigen Säure oder der wäßrigen Salzlösung zu kühlen, weil die Hydrolyse in
einigen Fällen exotherm ist.
Die für die Hydrolyse des Reaktionsgemischs erforderliche Dauer ändert sich natürlich entgegengesetzt
mit der Temperatur; bei oder nahe der Raumtemperatur wird die Hydrolyse jedoch im
allgemeinen in wenigen Minuten bis zu etwa 2 Stunden beendet.
Nachdem die Hydrolyse praktisch beendet ist. wird das Reaktionsgemisch nach Standarclmethoden aufgearbeitet,
die für den Fachmann geläufig sind. Zum Beispiel wird, wenn die saure Hydrolyse benutzt wird,
die wäßrige Schicht mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, das das für die
Umsetzung verwendete Lösungsmittel oder ein anderes Lösungsmittel sein kann, wie z, B, Chloroform, Methylenchlorid,
Äthylacetat oder Methylisobutylketon. Durch eine solche Extraktion wird neutrales Material
entfernt während das gewünschte Produkt in verdünnten wäßrigen Säuren löslich ist Die wäßrige Phase wird
dann durch Zugabe von z, B, Natriumhydroxid, JCaliumhydroxid
oder Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und erneut extrahiert, die Extrakte werden bis zu einem
kleinen Volumen eingedampft, und durch Zugabe eines unlöslichmachenden Mittels, wie z, B, Hexan, Heptan
oder Petroläther wird ein Präzipitat erhalten. Das
ausgefällte Produkt wird dann durch Filtrieren isoliert und kann nach Standardmethoden, wie z. B. durch
Umkristallisieren oder mittels Silikagelsäurenchromatographie, weiter gereinigt werden. Wenn die Hydrolyse
nur mit Wasser durchgeführt wird, ist das erhaJlene Gemisch alkalisch und kann die wäßrige Schicht mit
einem der oben angegebenen Lösungsmittel extrahiert und können die produkthaltigen Extrakte aufgearbeitet
werden, wie oben für die saure Hydrolyse angegeben ist.
Die bei dem Verfahren der Erfindung verwendeten Verbindungen der Formel R1Li werden im allgemeinen
aus den Halogenverbindungen R1X hergestellt, worin X Chlor, Brom oder Jod ist.
Die Furyllithiumreagerizien können aus den Halogenfuranen,
wie z. B. 2-Bromfuran, und n-Butyllithium hergestellt werden. Jedoch ist das bevorzugte 2-Furyllithiumreagens
am einfachsten aus Furan und n-Butyllithium
erhältlich.
Die erfindungsgemäOe Verbindung (I) kann nach der
Methode A durch Umsetzung von 1-Cyano-piperazin und 2-Chlor-(oder 2-Brom)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazlins
hergestellt werden. Die Herstellung des letzteren Ausgangsmaterials ist in US-Patentschrift
35 11 836 beschrieben.
Methode A
CHjO
HN N-CN
Eine andere Methode, Methode B, kann zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I)
benutzt werden.
| Methode | O | \ | O | β | (NY |
| CHj | / | VN | |||
| Cl | O | T | |||
| Λ/ | NH2 | ||||
| CH, | Br) | ||||
| (Z - | oder | ||||
+ ZCN
Die Cyanohalogenide sind bekannte Verbindungen,
und das bevorzugte Cyanobromid ist im Handel erhaltlich,
Bei Anwendung der Methode B werden die Raaktionskomponenten in äquimolaren Mengen in
Gegenwart eines geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittels umgesetzt Die Umsetzung wird
vorzugsweise bei Temperaturen von etwa -20° bis 500C durchgeführt
2-[4-(2-Furoyl)piperazino]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin
(II)
In einen 100-ml-Kolben, der mit Thermometer und
Trockenrohr ausgestattet wird, wurden 10 ml trockenes Tetrahydrofuran und 0,5 ml (6,2 mMol) Furan eingetragen.
Die Lösung wurde auf -200C abgekühlt, und 2,8 ml
(6,2 mMol) n-Butyllithium in Hexan wurden zugegeben.
Zu dem erhaltenen hellgelbbraunen Gemisch wurden 400 mg (1,24 mMol) 2-(4-Cyano-piperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin,
gelöst in 30 ml trocknem Tetrahydrofuran, gegeben. Nach Beendigung der
Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, während es über Nacht gerührt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 88 ml 2 N Salzsäure gegossen, mit 100 ml Chloroform gewaschen,
mit Natronlauge auf ein pH 10 eingestellt und zweimal mit 100-ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die
ίο wäßrige Phase wurde im Vakuum bis auf etwa 2 ml
konzentriert und filtriert wobei 15 mg der Titelverbindung erhalten wurden, F.263-264°C. Das Infrarotspektrum
und die Ergebnisse der Dünnschichtchromatographie waren mit einer authentischen Probe
identisch.
Wenn das vorstehende Verfahren wiederholt wurde, aber unter Verwendung äquimolarer Mengen von allen
Reaktanten (d. h„ 6,2 mMol 2-[4-Cyanopiperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin),
wurde die Verbindung der Formel II in 37°/oiger Ausbeute erhalten.
Claims (1)
- Patentansprüche;I, 2-(4-Cyano-piperanzJno)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin der Formel ICH3OCH3O,,NwN N-CNX Tw ω-N
NH,10
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