DE1543764A1 - Phenoxysubstituierte Alkansaeuren und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Phenoxysubetituierte Alkaneäuren und Verfahren su deren Herstellung

Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von 4-phenoxysubatituierten Alkaneäuren und deren nichttoxisohe, pharmakologiach annehmbare Säureadditionesalae, Eater- und Amid-Derlvate, welche eine wertvolle, denCholeateringehalt dee Blutes senkende Wirksamkeit aufweisen und daher nützlich bei der Behandlung der Arteribskleroee sind.

Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass Cholesterin offenbar eine wesentliche Rolle bei der Bildung arterioelElerotieoher Flecken _epi_#lt, indea es die Ablagerung der Lipoide des Blutes in der Arterienwand beschleunigt· Be

Mit Uhterfagan

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BAD ORlG'NAt

let ein Ziel der Erfindung« eine neue Klasse chemischer Verbindungen aufzuzeigen welche die Konsentration an Cholesterin und anderen Mpoiden im Blutserum in wirkungs voller Weise herabsetzen und demnach den Zustand verbes-■ern, welcher üblicherweise mit der Ablagerung too Mpoides Blutes verbunden ist.

Die 4-phenoxysubstituierten Alkansäuren gemäss der Erfindung sind Produkte der nachstehenden Formel

^-0-0-0H₂-CHR-OOOH

worin bedeuten« R Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl»

1 2 beispielsweise Methyl und so weiter, R und H gleiche oder verschiedene niedermolekulare Alkylreste, s.B. Methyl« Äthyl, Propyl und so weiter» X Wasserstoff« Halogen* z.B. Chlor» Brom» fluor und so weiter» niedermolekulares Alkyl» z.B. Methyl» A*tbyl und so weiter» halogeniertes niedermolekulares Alkyl, s.B. Trihalogenethyl, wie Trifluormethyl und so welter, Cycloalkyl, z.B. einkerniges Cycloalkyl, ' welches S bis 6 Kernkohlenstoffatome enthält, wie Oyclopentyl» Cyclohexyl und so weiter, niedermolekulares Alkoxy, s.B. Methoxy» Äthoxy und so weiter, niedermolekulares

- 2 - ^ßAD OFllG>_NAL

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Alkylthio, l.B. Mtthylthio, jfcthyltöio und βϋ mtter, 8·Β. Phenyl, Sol/1« IyIy 1 und au weiter_r Arrilfcyl» t»B, Btnsylf Phenathyl und so weiter» Aryloxy : .Phenoxy ao veiter· Aralkoxy, s.S. Bensylosy und so . it sä su« aejnengenouen kunnen 2 Kaste X an benachbartes lohies.» atoffatonen dee Bensolringes unter Bllduug eiass» Hydro» carlbylenkette vereinigt sein (dae lieisef elms eweiwerti L crganiaohen fieeta, welcher &ueöchli«&f:'.: ■ - ana Kohl^afeicCf UK* VMsaratoff iueaa»®ngeeet«t ISt)₁ welöiie 3 fei β lohlenatoffstoae iwiecban Ihren Ter3c&ttpftt»p: punkten #st» billtt beiapialawelse 1_$3~But&äif>n7len (H&& heilst·

-CH-ÜH-OH-OE-) und se .irvlter ukä η eine f&s._;;:s S&kl sit dem Vert I bis 3.

Ferner betrifft die Erfindung die Säure&dditionssalsEe vorliegenden 4-phenoxyeubatltuierten Alkaneäuren; diese Salie werden durch Umsetzung der genannten Säuren mit einer Baee hergeeteilt, wtlobe ein iiohttoxieches, phamakologiaoh annehabaree Kation besitzt. Ia allgemeinen wird jegliehe Baee, welche mit einer Carbonaäure ein Säureadditioneaals bildet und deren pharmakologiache Eigenachaften keine abträgliche phyaiologieche Wirkung hervorrufen, wenn sie vom Körperayatem aufgenommen wird, ale im Bäumen der Er-

- 3

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findung liegend betrachtet. Demnach gehören en brauchbaren Basen beispielsweise die Alkali- und Erdalkali-Hydroxyde, -Carbonate und so weiter» Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylanine» Dialkylamine, Trialkylamine, βtickstoffhaltige heterooyolieohe Amine, s.B. Piperidin und so weiter. Die so hergestellten Säureadditionsealze sind die funktionelien Äquivalente der entsprechenden 4-phenoxysubstituiert^ Alkansäureprodukte und es ist für den Fachmann veretäwdlich, dass in dem Masse, in dem die erfindungsgemässen Säuren therapeutisch nützlich sind, die Verechiedenartigkeit der von der Erfindung umfassten S&ureadditlonsealze nur durch die Bedingung beschränkt iat, dass die Basen, welche bei der Bildung der Salze verwendet werden* sowohl nichttoxisch als auch physiologiech annehmbar sind«

Die Erfindung betrifft weiterhin die Ester- und Amid-Deri* vate der vorliegenden Produkte, welche nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann man beispielsweise die Esterderivate herstellen durch Umsetzung einer erfindungsgemäseen 4 phenoxysubatituiarten Alkaneäure mit einem Alkohol, beispielsweise einem niedermolekularen Alkenol, einem Di-niedermol^-alkylaminoalkanol,

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wie Dinethylaainoäthanol, oder mit einen heterocyclisch substituierten niedermolekularen Alkenol, wie 3-Hydroxymethylpyridin und. eo weiter» oder nan kann auf einen an» deren Wege die 4-phenoxyeubetituierte Alkmnsäure auf herkömmlichen Wegen in ihr Säurehaiogenid verwandeln und das so gebildete Säurehaiogenid kann Bit eines niedermolekularen Alkane!» M-niedernol.-alkylaainoalkanol, 3-Hydroxymethylpiperidin und so weiter umgesetzt werden, um den entsprechenden 4-Phenoxyalkansäureester zu erbalten· ferner können die erfindungsgeaäseen Eeterderivate natürlich hergestellt werden, indem man bei dem ansehliessend erläuterten Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Pro· dukte den entsprechenden Ester des 4-phenoxysubstituierten Alkansäure-Reagens verwendet. Die Amid-Derivate der vorliegenden 4-phenoxysubstituierten Alkansäure können hergestellt werden durch Behandeln dee Säurehalogenidb dieser ( Säuren mit Ammoniak oder einem passenden Uonoalkylaniin, Dialkylarain oder Dialkylaminoalkylamin, wie z. B. mit Hethylanin, Dieraethylamin oder DiäthylaminoäthylaBin oder mit B^drasln» N-Methylhydraein, 1,1-Dimethylhydraiin, Guanidin und so weiter, um das entsprechende Amid zu gewinnen· Eine weitere Methode zur Herstellung der genannten Amid-Derivate besteht in der Umwandlung eines Esters einer 4~phenoxy8ubstituierten

5 -

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Alkansäure, welcher wie oben beschrieben hergestellt iet, in sein entsprechendes Aaid durch Behandeln dieses Esters ait Aamoniak oder »it eines passenden Monoelkylamin, Dialkyl aaln, Dialkylaainoalkylaain, Hydrasin· I-Methylhydra*in, 1,1-Dirnethylhydrawin, Guanidin und so weiter, ^ um die entsprechende Amid-Verbindung su gewinnen. Diese

und andere äquivalente Verfahren sur Darstellung der Esterund Aald-Derivate der Torliegenden Produkte sind dea flachaann geläufig und in dea Ausaass, in welche« diese Derivat· sowohl nichttoxlsch als auch für das Körpersystem physiologisch annehabar sind, sind die Ester und Amide die funktioneilen Äquivalente der entsprechenden 4-phenoxy« substituierten Alkansäuren.

Sine beTorsugte Untergruppe erfindungsgeaässer Verbindungen stellen die 4-phenoxysubstitulerten Alkanaäuren der allgemeinen formel

OH₄-CBo-OOCH

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dar» worin E und R gleiche oder verschiedene niedermolekulare Alkylreste, s.B. Methyl und so weiter, darstellen und X Halogen, z.B. Chlor und so weiter ist« Eingeechlos·

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sen is diese bevorzugte Ausführungsform sind auch die nichttoxisohen, phar*akologisch annehmbaren Säureadditionasalze, Ester- und Amid-Derivate der genannten 4*ptenoxy» substituierten AlkanaMure-JPro&ukte, 'bei opielm·, !".«<■· eieren Alkali- und Erdalkaliealze, wie dit Hatrlatö-, £-.■.-. Ü- ■ ■■;*;- oder Calciumsalse, die niedermolekularen Alif.j !■ ·, }">■.. ~i· ■'^:."■■;>■ o1*<-alkylaminoalkyl« und 3-PyridylB>etfayl--JI;-^!,.i ,^: ■,..· . · :. ίο entsprechenden Amid-Derivate der ob?^; >■ ■,„;.·■■ - ) . t-:._ä. beispielsweise ihre Aiaido·», Honoalkv; ■. .■ .. -.:. '■■■:-■ [C^-« Dialkylaminoalkylamido-, HydraElct·· _s i>- ' ■ ' .■'.yi%■-'·: -Derivate, wie die Amidderivate'. vft'■■■■ . . ■:.■■ .■■"■■ Methylamin, Äthylamin, und eo ws l . äthylamin und so weiter, Blm.et^;: yl {>.<:■ ■ ■■ ■. ...',;■■,> .■. ■ , ':;;;^ aiainoäthylamin und ac welter, H;,, d. ).■.■■■■' Iv.. ' -κ.··^;'' '-"·;, :..-. :':"■ 1,1~J)imethylhydrazin, Guanidin -n ! .,;;.. v:i;-::. .. . ί: [ ., ■■: % sind,

erfindungsgem&seen ProU. >
aua den enteprechenden Es* ^j λ β<·ί}^ _:il·· > · ierter 2-Alkensäuren (IY) hergestellt;« ΰα■:'■.·η ;ϊ'.;.η genanntfcii 2-Alkensäureeeter (If) trit; e^rjfm Ke^?■''■;■'■ welches befähigt iat₉ die Vinylengryope (dae t.'s-Gruppe -CHeCR-) zum entsprechenden Atbyltr, -I?er/ Γ-u;

7 -

9 O Γ 8 8 1 / ι <·Λ υ

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(das beisst : OH₂-CHR-) umzuwandeln und anaohlieeeende Hydrolyse des erhaltenen 4-phenoxysubstituierten Alkaneäureeeter-Derivatee (V) sum erwünschten Säureprodukt (I). Jegliches aus einer Vielzahl reduzierender Mittel kann angewandt werden, um die genannten 4-Phenoxy-2-alkeneäureeeter (IV) zum entsprechenden 4-Phenoxyalkaneäuree8ter-Derivat (V) umzuwandeln, jedoch hat eich die katalytieche Hydrierung» beispielsweise die Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten metallischen Katalysators« wie Rutheniumauf-Kohle-Katalysator, als ein besonders vorteilhaftes Verfahren erwiesen, mit welchem die Reduktion erzielt werden kann. Die nachstehende formelreihe erläutert die Umsetzung

R¹ ^-0.,C-CHsCR-COOR³

*2 R¹

-O-C-CHg-CHR-COOR'

CH₉-CHR-COOH

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9254t ■ ■ . "

worin die Rette B, H¹, R², X und η die oben angegebene Be- , deutung besltsen und B⁵ ein Alkylrest, 8« B. ein niedermolekularer Alkylrest, wie Äthyl und eo weiter ist· Bit

ι Hydrolysestufe der obigen ?ormelreihe wird in herkömmlicher ,

Weise ausgeführt» beispielsweise durch Behandeln des ver-

esterten Zwischenprodukts (T) alt einer wässrigen Lösung :■ einer Ββββ, β.B. einer w&serigen Lösung von Hatriumbydroxyd oder Natriumcarbonat und ansohllessendes Behandeln' dta ^:

so gebildeten Oarboxylatsalsea mit einer Säur·« wie SaIs-

eäure.

Die erfindungsgemässen Produkte werden im allgemeinen als kristalline feststoffe erhalten, und können» falls erwünscht, durch Umkristallisieren aus irgendeinem geeigneten Lösungs-

mittel gereinigt werden» beispielsweise einem Kohlenwasserstoff -Lösungsmittel, wie Cyolohexan, und so weiter. i

Die beim oben genannten Heratellunge verfahren ale Ausgange·* materialien verwendeten 4-Phenoxy-2-alkeneäureester (Iv) werden sweckmässlgerweise aus ihren entsprechenden im Kern substituierten 2-Phenoxyalkanal-Yorläufern hergestellt durch ·

deren Behandeln mit einem Alkoxyoarbonylalkyliden-triarylphοsphoran oder mit einem ürialkylphosphonoalkanoat.

■- 9 ^

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_BAD

Zu geeigneten Reagens!en, welche bei den Verfahren verwendet werden können» gehören beispielsweise die niedermolekularen Alkoxycarbonylalkyliden-triphenylphoephorane und so weiter und die Tri-niederaol.-alkylphosponoacetate (und ~2-propionate und so weiter) und deren homologe Derivate« Die Umsetzung kann in jeglichen Lösungsmittel ausgeführt werden, in dem die Reactionsteilnehmer elnigermassen 'löslich sind, und welches bezüglich der verwendeten Ausgangsmaterialien in brauchbarer Weise inert ist; jedoch haben sich Glykoldimethylather und Benzol als besonders geeignete Reaktionsmedien erwiesen und sind für das vorliegende Verfahren die bevorzugten Lösungemittel· Palis erwünscht, kann ein Katalysator verwendet werden, um die Umsetzung zu erleichtern. Wenn beispielsweise das verwendete Ausgangsmaterial ein Alkoxycarbonylalkyliden-triarylphosphoran ist, erweist sich Benzoesäure als besonders wirksames katalytisches Reagens, während wenn man ein Trialkylphosphonoalkanoat verwendet, kann Natriumhydrid, vorzugsweise in Lösung im Reaktionslösungsmittel, beispielsweise ßlykoldimethyläther, angewandt werden. Die nachfolgende Formelreihe erläutert das Verfahren.

. ₁₀ -

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-O-C-CHO

II

(H³O)₉P-CHH-COOR

ir

15Λ3764

C)I-CR-OOOR³

lpe

worin die Reate R, R » R , JB , X und r; die ob.v. £ii;feg?benc Bedeutung besitzen υηά R einkerniges Aryl, ζ B-. }.^Jhcnyi und so weiter ist.

Die bei der vorgenannten Reaktion mit den Phe/iory:¹ !kanal Reagenzien als Ausgangsmateriallen verwendeten PboL-pho

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und Phosphonoalkanoate sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. So erhält man beispielsweise durch Behandeln eines geeigneten Alkyl-2-halogenalkanoats, wie Äthyl-2-bromacetat, JS. thyl-^-brompropi onat, Methyl-2-brompropi onat und so weiter mit einem passenden Trialkylphoepb.it das entsprechende Trialkylpbosphonoalkanoat. Sie Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen während längerer Zeitspannen ausgeführt, z.B. bei Temperaturen im Bereich von 130 bis 19O⁰C während bis zu 4 Stunden. Auch die Alkoxycarbonylalkyliden-triarylphosphoran-Derivate werden aus geeigneten Alkyl-2-halogenalkanoaten erhalten, jedoch durch deren Behandlung mit einem einkernigen iriarylphoaphin und anechliessende Umsetzung des so gebildeten Fhosphoniumsalzes mit einer wässrigen Lösung einer Base» z.B. mit einer verdünnten Lösung von Katriumhydroxyd. Auch diese Umsetzung wird durch Anwendung massigen Erwärmens begünstigt. Die nachstehende Formelreihe erläutert die Herstellung der Phosphoran- und Phosphonoalkanoat-Ausgangsmaterialien. _

X¹^CHR-COOR³ (H³O)^g > (R³O)₂P-CHR-COOE³

Base ι

J*

(R⁴), Ps=CR-C 0OR⁵

SAD ORIGINAL

- 1S

809881/16 ώ 8

worin Ä, H⁵, R* und X¹ die oben angegebene Bedeutung besitsen.

Die la obengenannten Heratellungeverfahren beschriebenen 2-phenoxysObstituierten Alkanale (II) werden aus ihren entsprechenden 2-fhenoxy-alkanaäuren (III) hergesteilt durch Behandeln dieser Säuren alt einer Mischung ron Lithiu»-Aluminiu«-Hydrid in wasserfreies Äthyläther und anschliessende Oxydation der so gebildeten 2-Phenoxyalkanol Verbindung (Fl unten) sun erwünschten Aldehyd· Eine Mischung von Dioyolohexylcarbodiimid und wasserfreien Dimethylsulfoxyd ist da» geeignetste Oxydationereagens, Mit welchen sich das Alkanol-Zwischenprodukt (71) aus erwünschten Alkanal (II) umwandeln lässt, jedoch ist es den Fachmann geläufig, dass J«glicheβ einer Vielzahl anderer Oxydationsmittel ebenfalls in analoger Weise mit ähnlichen Ergebnissen verwendet werden kann· Die nachstehende formelreihe erläutert dieses Herstellungsverfahren:

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E¹

-0-d

~OOCB

„2 B¹

^R I

III . ^ ^^

II

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worin R , R₉ X und η die oben angegebene Bedeutung be- •1-tften.

Be let nicht eindeutig klar, welche Bolle die Cboleetertntyntheee bei der Bildung arterioeklerotlecher flecken , epielt, aber eahlrelohe Unterauchungen unter»tüt*en die Annahme, dass Cholesterin eine weeentliehe Bolle in der Patbogeneee der Arterlosklerose spielt, ds ee neben anderen

-H-

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JlS

Lipoiden und Fibrin die Substanz darstellt» welche sich in den arteriellen Intima und Sub int ί ma ansammelt und eine Schädigung sowie Verstopfung der Arterien verursacht.

Da Cholesterin in gewissem Ausmass in jeder normalen Ernäbrungsform vorhanden ist, und 3s *s .fernem .τι \tr schiedenen Körperorganen aus Zwischenprodukte?; ν Ji Btoif~ wechselherkunft synthetisiert wird, wurde die Entwicklung eines chemotherapeutischen Mitteln als wünschenowert betrachtet, welches eine deutliche Absenkung des Cholesterin spiegele im Blutserum bewirkt. Bei der Suche naeh dersrtigen chemotherapeutischen Mitteln wurden die erfindunge« gemessen Produkte geprüft und -zeigten dabei eine überraschend gute, den Cholesteringehalt des Blutes senkende Wirkung und sie können allein oder in Koinbinat:*üb j-χϊ- "n deren chemotherapeutischen Mitteln in einer Einzeldcüi s-Anr kationeform und in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger angewandt werden

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter ohne aie zu beschränken,

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Beispiel 1

4-(4-Chlorphenoxy)-4~methylpentanaäure

Stufe A: Äthy1-4-(4-chiorphenoxy)-4-methyl-2~pentenoat

Man suspendiert 4i5 g (0,1 Mol) Natriumhydrid (50 # in Mineralöl) in 50 ml Glykoldimethyläther und fügt tropfenweise unter Rühren während einer Stunde 22,4 g (0,1 Mol) Triäthylphosphonoacetat in 225 ml Glykoldimethyläther hinzu; dem Gemisch werden 19»9 g (0,1 Mol) 2*(4-Chlorphenoxy)~2~ methylpropionaldehyd in 50 ml Glykoidimethyläther zugesetzt und anschliessend 3 Stunden gerührt und 16 Stunden stehen gelassen. Die überstehende Glykoldimethyläther-Löeung dekantiert man vom Niederschlag ab, verdünnt mit Wasser und verdampft den Glykoldimethyläther. Der wässrige Bückstand wird durch Zusatz von Salzsäure achwach angesäuert und anschliessend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird sehr schnell mit kaltem, 5 #igem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampfte Die zurück bleibenden 21,7 g Äthyl-4-(4 chiorphenoxy)-4-methyl 2 pentenoat werden ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

Stufe B» Äthyl~4~(4 ^jCblorphenoxy)-4~methylpentanoat Man löst das Äthy!«4-(4 chlorphenoxy/-4-methyl~2 -pentenoat

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aus Stufe A (21,7 g) in TOO ml Äthanol und setet 5 g 10 £igea fiuthenium-auf-Kohle su; das Gemisch wird dann in einer Wasseretoffatmosphäre bei einem Anfangedruck von 2,87 kg/cm geschüttelt, bis die berechnete Wasserstoff menge aufgenommen ist (Zeitbedarf etwa 2 bis 3 Stunden). ,

Bann trennt man den Katalysator ab, verdampft das Äthanol, -

nimmt den Rücket and in Äther auf, wäscht mit 5 J&Lgem

STatriumhydroxyd und mit Waaaer und trocknet über Magnesium-

sulfat. Der Äther wird verdampft und man erhält 17,45 g fast farbloses Äthyl-4-(4-chlorphenoxy)-4-methylpentanoat.

Stufe Ct 4-(4-Chlorphenoxy)-4"methylpentanaäure

4,15 g (0,074 Mol) Kaliumhydroxyd werden in der Mindestmenge Wasser gelöst und der Lösung fügt man 10 g des gemäss Stufe B hergestellten Ätbyi-4-(4-chlorphenoxy)-4-methylpentanoats, gelöst in 100 ml Äthanol su, hält an- -schliesaend die Mischung 3 Stunden auf Rückflussbedingungen, verdampft das Äthanol und löst den Rüokstand in Wasser. Nach dem Extrahieren mit Äther wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der sich ergebende halbfeste niederschlag in Äther gelöst. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und erhält nach dem Verdampfen des Äthers 6,72 g eines

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weissen feststoffe, welcher aus Cyclohexan umkrietallisiert wird, um 5,53 g 4~(4-Chlorphenoxy}-4—eethylpentansäure, Fp. 77-78⁰C zu ergeben. Analyse ι C₁₂H^ 5OIO-

ber. O 59,39 H 6,23 Cl 14,61 gef. 0 59,60 H 6,51 Cl 14.59.

Bti Ersats des passenden 2-Phenoiyalkanals und Trialkylphosphonoacetats anstelle von 2-(4-Chlorphenoxy)-2-aethyl-· propionaldehyd und Xriäthylphosphonoaeetat ges&as Bei» spiel 1, Stufe A und wobei »an Im wesentlichen, des Verfahren der Stufen A, B und C dieses Beispiels folgt, können alle 4-phenoxy8ub8tituierten Alkansäuren erfindungsgeaäss hergestellt werden. Die naohstehende Fozmelreihe erläutert die Reaktion der Stufen A, B und C des Beispiels 1 und gibt susamen Bit Tabelle I die 2-Phenoxyalkanal- und frlalkylphosphonoaoetat-Eeaktionsteilnelner dieses Verfahrens sowie die entsprechenden auf diese Weise hergestellten 4-phenoxysubstituierten Alkansäureprodukte (I) wieder:

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X» X² fi¹

χ*.

-0-C-CHO + (C₂H₅O)₂P-CHR-OOOR J²

3 NaH

l/Λ.

^ O-C-CH«CR-CqOR-

Ru/C

- Q-C-CH₂-CHR-C OGH³

K0H/H₉0

O₂H₅OH

HCl

R¹

-0-C-CH₂-CHR-COOH I«

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	E	S5	f a b <	t-1 1 Λ1«	H	X3	H	H	X4
	H	' ;u|			a -	-C^3	-SOHj	H	E '
Bei- ' spiel	-OHj			E-'		H	-OHj	H	-CH, 7
2	H	-CH3	-^H3		— CH«·*" •i'-f,,;^-· ". ' «f. \tti.;·''	H	H	-OBj
3	-OH3			-O2H5	H	H	Cl	Ol	E
4	-CHj	-G2H5	-^H3	-OH,		H		H
5	H	-C-E7	-^B3	-0A	H	H
6	-OHj	-CHj	^Hj	-GH3	Cl	H	H
7	-Ctij	-OgH5			B	Ol	H
8	H	-CHj	**A	-0,H7	H	H	Cl
9	H	-OHj			H	-CSj	Cl
10	-OHj	-CH3	*9Hj	-OH,	H	H	ei
11	-OHj		^2H5	-C2H5		H	Cl
12	H	-CH3	-C3H7	B	H	-CVCH2-,
13	-OH3	.CHj	-βΗ«	-Oftj	-CH-OH-CH-GH-	H
H	H	-CHj	-CH3	-O2H5
15	H	-OHj	^3	.C4H9	H
16	-OH3	-OHj		-O4H9	-CHj^. .
17	rCHj	-CHj	-6Hj	-9a,	-CHj-
18	H	-OHj	90Hj	-O2H5	Cl
19		^H3	-O2H5
20	-OEL

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Die erfindungsgemässen Produkte können in thoi^fl Doeen in herkömmlichen Trägern angewandt wercln , weise mittels oraler Anwendung in Form einer Dublette ebenso wie durch intravenöse Injektion, Weitet/hiE frann die Dose des Produkts über einen weiten Bereich variiert wer» den, z.B* in Form gekerbter Tabletten* welche 25, 50, 100» 150, 250 und 500 mg des aktiven Bestandteile enthalten» zur symptomatischen Anpassung der Dose an den zu ,behandelnden Patienten« Diese Dosierungen liegen reichlich un- . terhalb der toxischen oder letalen Dose der Produkte.

Sine geeignete Einzeldoeie-Applikationsform der erfindungegenassen i: ciulve kaan bergestellt werden durch Vermischen von 50 mg einer 4-PüeiiüxyalkaiAsäur# oder ©ines geeigneten Säureadditionssalssee, Beter- oder Aaid^.Oerivatii Kit 1f>0 rag lactose und Einbringen der 200 mg Gemisch in eine Gelatine-Kapsel Nr. 3. In entsprechender Weise können durch Verwendung von mehr Wirkstoff und weniger Lactose andere Doaie* rungsformen in Gelatine-Kapseln Hr. 5 untergebracht werden und} sollte ea erforderlich sein, mehr als 200 mg Bestand« teile zusammenzumischen, können größeere Kapseln verwendet werden» Man kann gepresste Tabletten, Pillen oder andere Einheitsdosierungen, wie gewünscht, herstellen« um die

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erfindungsgemässen Produkte nach herkömmlichen Verfahren einzuverleiben und sie können, falls erwünscht« ala Slexiere oder injizierbare Lösungen nach dem Pharmazeuten bekannten Verfahren zubereitet werden.

Ee liegt ferner im lahmen der Erfindung 2 oder mehr er- ^ findungsgemäsee Verbindungen in einer Einzeldoeis-Applikationefora zu kombinieren beziehungsweise ein oder mehrere dieser Verbindungen mit anderen bekannten, den Choleaterinspiegel dea Blutes senkenden Verbindungen oder mit anderen erwünschten therapeutiachen und/oder nährenden Mitteln in einer JSinseldosis-Applikationsform zuzubereiten·

Das nachfolgende Baispiel dient der Erläuterung der Heru stellung einer repräsentativen Bosierungsform·

Beispiel 21

Trocken gefüllte Kapseln, welche 500 mg aktiven Bestandteil je Kapsel enthalten _;

.Ie Kapsel ι

4-(4-Chlorphenoxy)-4-·βthyIpentansäure 500 mg Lactose 144 mg

MagnesiuBstearat 6 mg Kapeelgröase Nr. 00 650 mg

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BtKMBtmI^t tore!· :-/'^; ; i'v.■:■■. "^C w ti τ ^,'b

oo iv??

S&tepreohende trocken gefü'ültt L& setsen dee Virketoffe d©e -ΐ-Ιίρ·«:! der anderen neues ©rfindungsfenaäea düngen eubereitet werden.

Aue der vorgehenden Besonralbu&g 1st die erfi&dungegeaäeaen 4-Pheno2yalkane&uren (I) tiae volle Srappe bisher nicht hergestellter TerblMungtm dar stellen. Des taonaann ist ee veratftndlicii, dass die obigen Beispiele nur der Erläuterung dienen und der Variation und Modifisitnmg in weiten Auraase sugttnglioh eisd, ohne worn Sahaen der Erfindung absuweiohen·

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Claims (1)

Merck & Co., Inc. 925'! (M 69 625) Patentansprüche

1. Verbindung der alicemeinen Formel

R¹ ■n #- "¹Sy-O-C-CH₀-CHR-COOH

und deren pharmakologisoh verträgliehen Salzen, worin bedeuten

R Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl«

P R und R" £." eiche oder verschiedene niedermolekulare Al kylreste,

X Wasserstoff, Halogen, niedermol.-Alkyl, Halogen-niedermol.-alkyl, Cycloalkyl, niedermol.-Alkoxy, niedermol.-AlkylthiOs Aryi, Aralkyl, Aryloxy, Aralkoxy, wobei 2 X-Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen des Bensolringes unter Eildung einer Hydrocarbylenkette vereinigt sein kQnnen, welche 3 bis k Kohlenstoff atome «wischen ihren VerknUpfungspunkten enthält,

η eir« ca:.se Zahl von 1 bis 3.

ν ;;y)-':-!, ethyl peniansHure.

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8AD ORJGJNAL

925*

Verfahren «ur Herstellung von Verbindungen geaXes Anaprüohen 1 und 2, dadurch getrerm ««lehnet, am* »en »la» Verbindung 4er tlltßmmimm Wmnml

V^HRi 4MM» IM φ #» φ ^W ^ 4m WHHB ι

λ³ AUcyl let, ait eiMM eo fefcllileten %.;

»•reeirt.

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BAD ORIG'NAL

•80 9881 /1Si 8