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CN114516813B - 一种双氯芬酸钠的连续流制备方法 - Google Patents

一种双氯芬酸钠的连续流制备方法 Download PDF

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CN114516813B CN202210178945.7A CN202210178945A CN114516813B CN 114516813 B CN114516813 B CN 114516813B CN 202210178945 A CN202210178945 A CN 202210178945A CN 114516813 B CN114516813 B CN 114516813B
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Abstract

本发明属于制药工程技术领域，具体为一种双氯芬酸钠的连续流制备方法。本发明方法以苯胺为起始原料，经依次连接的酰胺化单元、缩合及Smiles重排单元、氯化单元、傅克烷基化单元以及水解单元，连续制备即得目标产物双氯芬酸钠。本发明方法原子经济性高，工艺过程连续效率高，反应时间短，总收率高，操作简便，成本低，适合于工业化生产。

Description

一种双氯芬酸钠的连续流制备方法
技术领域
本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种双氯芬酸钠的连续流制备方法。
背景技术
双氯芬酸钠又称双氯灭痛，是一种衍生于芳基乙酸类的非甾体类消炎镇痛药。由瑞士汽巴-嘉基公司研制，于1974年上市。临床上用于解热、镇痛，并广泛用于各类风湿性关节炎、红斑狼疮、神经炎及癌症、手术后引起的疼痛和各种原因引起的发热等。双氯灭痛主要是通过抑制体内前列腺素的合成发挥作用，与其他消炎镇痛药相比，其抗炎作用强大，比消炎痛(吲哚美辛)强2～2.5倍，比阿司匹林强20～50倍；口服吸收迅速，排泄快，长期服用无积蓄作用；个体差异小，在抗风湿性药物中处于领先地位，并获得了广泛使用。其结构式如(1)所示：
美国专利3558690、英国专利1132128以及费声钱等(医药工业，1979,10,14)叙述了以邻(氯)苯甲酸为起始原料经Ullmann缩合和脱羧反应制得关键中间体2,6二氯苯胺，继而经过酰化、关环、水解开环、成盐得到双氯芬酸钠(1)。该方法原料易得，是我国最早用于生产双氯芬酸钠的合成路线，但是步骤冗长，合成过程用到大毒、及强腐蚀性化合物，环境污染严重，且总收率低。
荷兰专利6604752和日本专利23418叙述了以溴苯和2,6二氯苯胺进行Ullmann缩合反应，一步制得2,6二氯二苯胺，收率接近50％。此方法一度为很多工厂所采用，但因路线中有少量难以分离的N—苯基-2-氯-6-溴苯胺等副产物生成，这些微量的芳香溴化物的存在会引起胃溃疡等副作用，因此该路线的工业应用受到很大限制。
德国专利1815802叙述了以草酰氯为酰化试剂，通过Stoll合成法得到中间体N-芳基吲哚-2，3-二酮，再经过还原、水解得到双氯芬酸钠。该路线虽然收率高，但使用了价格昂贵，高毒性、强腐蚀性及刺激性的草酰氯，三废污染严重，劳动保护要求高，且步骤冗长。
日本专利描述了以邻氯苯甲酸和2,6-二氯苯胺为原料进行缩合，再使用重氮甲烷或氰化钠等为碳源得到双氯芬酸钠。该路线使用了易爆的重氮甲烷或剧毒品氰化钠，操作危险，环境污染严重，不适合工业生产。
欧洲专利0380712，世界专利022522描述了以苯胺为原料，经酰化、醚化、Chapman重排制备双氯芬酸钠的方法。陈芬儿等对此方法进行了重大改进。陈芬儿(中国医药工业杂志，1998,29,339)、美国专利4978773、秦丙昌(应用化工，2008,3,275)描述了以2,6-二氯二苯胺和氯乙酰氯经酰化、分子内傅克烷基化、水解开环得目标产物。该方法是目前国内生产双氯芬酸钠的主要路线之一，但反应步骤较多，且原子经济性差，三废污染也较为严重。
陈芬儿等(中国专利CN1580039A)叙述了以环己酮为原料，经氯化、羧化、氢化还原、缩合、芳构化、成盐等得到双氯芬酸钠。该路线虽然收率较高，但使用到氯气、氯乙酰氯、有机磷等毒性大、腐蚀性和刺激性强的物料，三废污染严重，劳动保护要求高，且步骤冗长。
中国专利CN108947861A叙述了以苯乙酸为起始原料，经硝化、还原、酰胺化、缩合、重排、水解等步骤制得目标产物。该路线步骤较长，且使用到腐蚀性和刺激性的硝化试剂，以及较为昂贵的钯催化剂，不适合工业化生产。
上述双氯芬酸钠的合成方法均在传统间歇式反应釜内进行，存在反应时间长、收率偏低、操作复杂、劳动强度大、安全隐患大等弊端。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术不足，而提供一种双氯芬酸钠的连续流制备方法。该方法的反应时间极大地缩短，产物双氯芬酸钠的收率显著提高，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。
本发明提供的使用连续流反应系统制备双氯芬酸钠的方法，该连续流反应系统由五个依次串联的连续流单元组成，五个单元分别为：
单元A(酰胺化单元)：苯胺与氯乙酸在催化剂存在下于微通道反应器中进行连续酰胺化反应，转化为2-氯-N-苯基乙酰胺(3)；
单元B(缩合及Smiles重排单元)：2-氯-N-苯基乙酰胺(3)与2,6-二氯苯酚在碱性催化剂存在下于微通道反应器中“一锅法”进行连续缩合及Smiles重排反应，转化为N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺(5)；
单元C(氯化单元)：N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺(5)与氯化亚砜在催化剂存在下于微通道反应器中进行连续氯化反应，转化为N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺(6)；
单元D(傅克烷基化单元)：N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺(6)与三氯化铝在微通道反应器中进行连续傅克烷基化反应，转化为1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(7)；
单元E(水解单元)：1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(7)与无机碱溶液在微通道反应器中发生连续水解反应转化为目标产物双氯芬酸钠(1)；
本发明方法的合成路线为：
所述方法的具体步骤为：
(一)酰胺化，在单元A(酰胺化单元)中进行：
(S1)将氯乙酸和催化剂的混合溶液，与苯胺的有机溶液分别输送至第一个混合器中，流出第一个混合器的混合反应物料紧接着直接进入第一个微通道反应器中进行连续酰胺化反应；
(S2)将从步骤(S1)中的第一个微通道反应器流出的混合反应液，依次进行连续淬灭、连续液液萃取以及连续液液分离；
(S3)从步骤(S2)中连续液液分离分出的有机相接着进行连续浓缩处理，之后再用有机溶剂溶解并输送至第一个储液罐中；第一个储液罐内为2-氯-N-苯基乙酰胺(3)的溶液；
(二)缩合及Smiles重排，在单元B(缩合及Smiles重排单元)中进行：
(S4)将步骤(S3)中第一个储液罐内的溶液，与2,6-二氯苯酚和相转移催化剂的混合溶液分别输送至第二个混合器中，流出第二个混合器的混合反应物料紧接着依次进入填充有碱性催化剂的第二个微通道反应器和第三个微通道反应器中，进行连续缩合及Smiles重排反应；
(S5)将从步骤(S4)中第三个微通道反应器流出的反应混合液进行连续浓缩后，再用有机溶剂溶解浓缩后的产物，所得悬浮液输送至过滤器，进行连续过滤，分别收集滤饼和滤液；
(S6)步骤(S5)中所得滤液主要为2-(2,6二氯苯氧基)-N-苯基乙酰胺(4)的溶液，将其连续浓缩后再用有机溶剂溶解，然后又输送到填充有碱性催化剂的第三个微通道反应器中进行Smiles重排反应；然后重复步骤(S5)操作；
(S7)步骤(S5)和(S6)中所得滤饼为N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺(5)，将其用有机溶剂溶解后，输送到第二个储液罐中收集；第二个储液罐内为N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺(5)的溶液；
(三)氯化，在单元C(氯化单元)中进行：
(S8)将步骤(S7)中第二个储液罐内的溶液，与氯化亚砜和催化剂的混合溶液，分别输送至第三个混合器中，从第三个混合器出口流出的混合反应物料紧接着直接进入第四个微通道反应器中进行连续氯化反应；
(S9)将从步骤(S8)中第四个微通道反应器中流出的混合反应液，依次进行连续淬灭、连续液液萃取和连续液液分离；
(S10)从步骤(S9)中连续液液分离分出的有机相先进行连续浓缩处理，之后再用有机溶剂溶解并输送至第三个储液罐中；第三个储液罐内为N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺(6)的溶液；
(四)傅克烷基化，在单元D(傅克烷基化单元中进行)：
(S11)将步骤(S10)中的第三个储液罐内的溶液与氯化铝的有机溶液分别输送至第四个混合器中混合并预热，流出第四个混合器的混合反应物料紧接着直接进入第五个微通道反应器中进行连续傅克烷基化反应；
(S12)将从步骤(S11)中的第五个微通道反应器流出的混合反应液，依次进行连续淬灭、连续液液萃取和连续液液分离；
(S13)从步骤(S12)中连续液液分离分出的有机相先进行连续浓缩处理，之后再用有机溶剂溶解并输送至第四个储液罐中；第四个储液罐内为1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(7)的溶液；
(五)水解，在单元E(水解单元)中进行：
(S14)将步骤(S13)中第四个储液罐内的溶液与无机碱溶液分别输送至第五个混合器中进行混合，流出第五个混合器的混合反应物料紧接着直接进入第六个微通道反应器中进行连续水解反应，得到目标产物双氯芬酸钠；
其中，双氯芬酸钠为式(1)所示化合物；2-氯-N-苯基乙酰胺为式(3)所示化合物；2-(2,6-二氯苯氧基)-N-苯乙酰胺为式(4)所示化合物；N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺为式(5)所示化合物；N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺为式(6)所示化合物；1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮为式(7)所示化合物。
优选地，步骤(S1)中，催化剂为硼酸类催化剂；更优选地，催化剂为邻卤代芳基硼酸、氨基硼酸、硼酸和硼酸酯中的任一种。
优选地，步骤(S1)中，控制苯胺、氯乙酸和催化剂的进料摩尔比为1：(1～5)：(0.001～)：(0.001～0.5)。
优选地，步骤(S1)中，所述连续酰胺化反应所用有机溶剂为甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯和乙腈中的任一种。
优选地，步骤(S1)中，控制第一个微通道反应器内的温度为70～170℃，混合反应物料在第一个微通道反应器中的停留时间为5～100分钟。
优选地，步骤(S2)中，从步骤(S1)中的第一个微通道反应器流出的混合反应液，先用无机碱的水溶液连续淬灭，再用非极性有机溶剂连续液液萃取，然后进行连续液液分离，分离出有机相和水相；所述无机碱的水溶液中无机碱的质量分数为1％～50％；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的任一种；淬灭后粗产物混合液的PH值为6～8；所述非极性有机溶剂为乙酸酯类溶剂、取代苯类溶剂或卤代烃类溶剂；所述连续液液萃取的温度为10～60℃；所述连续淬灭、连续液液萃取和连续液液分离都可在连续液液萃取分离器内完成，粗产物混合液在连续液液萃取分离器内的停留时间控制在0.1～20分钟范围内。
优选地，步骤(S3)中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮和正丁醇中的任一种。
优选地，步骤(S4)中，所述相转移催化剂为聚乙二醇400、聚乙二醇600、苄基三乙基氯化铵和四丁基溴化铵中的任一种；控制2-氯-N-苯基乙酰胺(3)、2,6-二氯苯酚及相转移催化剂的摩尔比为1：(0.5～2)：(1～5)；所述碱性催化剂为无机碱或有机碱；更优选地，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和钠氢中的任一种；有机碱为聚合物负载的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)中。
优选地，步骤(S4)中，控制所述第二个微通道反应器内的温度为50～160℃，控制所述第三个微通道反应器内的温度为0～100℃；混合反应物料先流经第二个微通道反应器，然后流经第三个微通道反应器；混合反应物料在第二个微通道反应器内的停留时间为1～120分钟，在第三个微通道反应器内的停留时间为0.5～40分钟；第三个微通道反应器的背压为0.1～5MPa。
优选地，步骤(S5)中，所述有机溶剂为直链烷烃类溶剂、取代苯类溶剂、烷基醚类溶剂或环烷烃类溶剂；所述“用有机溶剂溶解浓缩后产物”的较佳温度范围为0～60℃；悬浮液在过滤器中的停留时间为0.1～30分钟。更优选地，有机溶剂为直链烷烃类溶剂或环烷烃类溶剂。
优选地，步骤(S6)中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮和正丁醇等中的任一种。
优选地，步骤(S7)中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯化亚砜、甲苯、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和乙酸乙酯等中的任一种。
优选地，步骤(S8)中，所述催化剂为有机碱类催化剂；更优选地，所述催化剂为吡啶、N,N-二甲基苯胺、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺等中的任一种。
优选地，步骤(S8)中，控制N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺(5)、氯化亚砜和催化剂的摩尔比为1：(1～4)：(0.001～0.5)。
优选地，步骤(S8)中，控制第四个微通道反应器内的反应温度为20～100℃，混合反应物料在第四个微通道反应器内的停留时间为10～60分钟。
优选地，步骤(S9)中，从步骤(S8)中的第四个微通道反应器流出的混合反应液，先用无机碱的水溶液连续淬灭，再用非极性有机溶剂连续液液萃取，然后进行连续液液分离，分离出有机相和水相；所述无机碱的水溶液中无机碱的质量分数为1％～50％；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的任一种；淬灭后粗产物混合液的PH值为6～8；所述非极性有机溶剂为乙酸酯类溶剂、取代苯类溶剂或卤代烃类溶剂；所述连续液液萃取的温度为10～60℃；所述连续淬灭、连续液液萃取和连续液液分离都可在连续液液萃取分离器内完成，粗产物混合液在连续液液萃取分离器内的停留时间控制在0.1～20分钟范围内。
优选地，步骤(S10)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、二氯苯、正丁醇和二苯醚中的任一种。
优选地，步骤(S11)中，控制N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺(6)与氯化铝的摩尔比为1：(0.5～5)。
优选地，步骤(S11)中，控制所述第四个混合器内的温度为10～100℃，控制所述第五个微通道反应器内的温度为50～200℃，混合反应物料在所述第五个微通道反应器内的停留时间为0.1～40分钟。
优选地，步骤(S12)中，从步骤(S11)中的第五个微通道反应器流出的混合反应液，先用无机碱的水溶液连续淬灭，再用非极性有机溶剂连续液液萃取，然后进行连续液液分离，分离出有机相和水相；所述无机碱的水溶液中无机碱的质量分数为1％～50％；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的任一种；淬灭后粗产物混合液的PH值为6～8；所述非极性有机溶剂为乙酸酯类溶剂、取代苯类溶剂或卤代烃类溶剂；所述连续液液萃取的温度为10～60℃；所述连续淬灭、连续液液萃取和连续液液分离都可在连续液液萃取分离器内完成，粗产物混合液在连续液液萃取分离器内的停留时间控制在0.1～20分钟范围内。
优选地，步骤(S13)中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二苯醚、甲醇和乙醇等中的任一种。
优选地，步骤(S14)中，所述无机碱溶液的质量分数为5～50％，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和氢氧化钠中的任一种。
优选地，步骤(S14)中，控制所述第六个微通道反应器内的温度为10～130℃，混合反应物料在第六个微通道反应器内的停留时间为1～60分钟。
优选地，步骤(S1)、步骤(S4)、步骤(S8)、步骤(S11)、步骤(S14)中所述的第一个混合器、第二个混合器、第三个混合器、第四个混合器和第五个混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、十字型混合器、同轴流动微混合器(coaxial flow micromixer)和流动聚焦微混合器(flow-focusing micromixer)中的任一种。
优选地，步骤(S1)中，所述第一个微通道反应器为管式微通道反应器或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层，在反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米。
优选地，步骤(S1)中，所述第一个微通道反应器为振荡式微通道反应器；更优选地，所述振荡式微通道反应器是科弗洛连续流反应器(Coflore Agitated Cell Reactor，英国AM Technology公司)。
优选地，步骤(S4)中，所述第二个和第三个微通道反应器为微固定床反应器；所述微固定床反应器的内径为100微米～20厘米，长度为2厘米～50厘米，可由一台或多台串联组成操作单元。
优选地，步骤(S8)、步骤(S11)和步骤(S14)中，所述第四个、第五个和第六个微通道反应器为管式微通道反应器或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米；或者，所述板式微通道反应器的反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层，在反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米。
优选地，步骤(S2)、步骤(S9)、步骤(S12)中，所述连续液液萃取分离器是板式微通道萃取分离器、膜萃取分离器、环隙式离心萃取分离器或其它类型的连续液液萃取分离设备；板式连续萃取分离器的内径为100微米～10毫米，包括混合层和分离层；所述膜萃取分离器的膜为疏水膜，孔隙为0.1～4微米；所述环隙式离心萃取分离器的直径为10厘米～1米，由一台或多台串联组成萃取分离单元。
作为一种优选的技术方案，所述单元A(酰胺化单元)包括输送泵、第一个混合器、第一个微通道反应器、背压阀、连续液液萃取分离器以及连续浓缩装置；所述步骤(S1)中的第一个混合器的一个入口与苯胺溶液的输送泵连接，第一个混合器的另一个入口与氯乙酸和催化剂的混合溶液输送泵连接，第一个混合器的出口与所述第一个微通道反应器的一个流体入口连接，第一个微通道反应器的出口与背压阀的入口连接；背压阀的出口与所述步骤(S2)中的连续液液萃取分离器的一个流体入口连接；所述连续液液萃取分离器的另外两个流体入口分别与无机碱的水溶液输送泵和有机溶剂的输送泵连接；所述连续液液萃取分离器的水相出口与水相接收装置连接，所述连续液液萃取分离器的有机相出口与步骤(S3)中的连续浓缩装置的入口连接，所述连续浓缩装置的另一个可控开关入口与另一有机溶剂的输送泵连接，所述连续浓缩装置的出口与第一个储液罐的入口连接，第一个储液罐的出口与下一单元2-氯-N-苯基乙酰胺(3)的输送泵的入口连接。
作为一种优选的技术方案，所述单元B(缩合及Smiles重排单元)包括输送泵、第二个混合器、第二个微通道反应器、第三个微通道反应器、背压阀、连续浓缩装置以及连续过滤装置。所述步骤(S4)中，第二个微通道反应器的入口与步骤(S3)中2-氯-N-苯基乙酰胺(3)的输送泵连接，第二个微通道反应器的出口与第三个微通道反应器的一个入口连接，第三个微通道反应器的另一个可控开关入口与步骤(S6)中连续浓缩装置的出口连接，第三个微通道反应器的出口与背压阀连接，背压阀的出口与步骤(S5)所述连续浓缩装置的入口连接，所述连续浓缩装置的另一个入口与有机溶剂的输送泵连接，连续浓缩装置的出口与连续过滤装置的一个入口连接，所述连续过滤装置的另一个入口与另一有机溶剂的输送泵连接，所述连续过滤装置的一个出口与步骤(S6)中连续浓缩装置的一个入口连接，所述连续过滤装置的另一个出口与步骤(7)中N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺储液罐(即第二个储液罐)的入口连接，所述第二个储液罐的出口与下一单元N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺的输送泵的入口连接；步骤(S6)中连续浓缩装置的另一个入口与有机溶剂的输送泵连接，所述连续浓缩装置的出口与步骤(S4)中第三个微通道反应器的一个可控开关入口连接(未反应完的N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺重新参与反应形成循环)。
作为一种优选的技术方案，所述单元C(氯化单元)包括输送泵、第三个混合器、连续液液萃取分离器、连续浓缩装置及背压阀。步骤(S8)中混合器的一个入口与步骤(S6)中N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺的输送泵连接，所述混合器的另一个入口与氯化亚砜和催化剂混合溶液的输送泵连接，第三个混合器的出口与第四个微通道反应器的入口连接，所述第四个微通道反应器的出口与背压阀的入口连接；所述背压阀的出口与步骤(S9)中连续液液萃取分离器的一个入口连接，所述连续液液萃取分离器的另一个入口与水的输送泵连接，连续液液萃取分离器的水相出口与水相收集装置连接，连续液液萃取分离器的有机相出口与步骤(S10)中连续浓缩装置的一个入口连接，连续浓缩装置的另一个入口与有机溶剂输送泵连接，连续浓缩装置的出口与N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺储液罐(即第三个储液罐)的入口连接，第三个储液罐的出口与下一单元N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺的输送泵的入口连接。
作为一种优选的技术方案，所述单元D(傅克烷基化单元)包括输送泵、第四个混合器、第五个微通道反应器、连续液液萃取分离器、连续浓缩装置及背压阀。步骤(S11)中第四个混合器的一个入口与步骤(S10)中第三个储液罐内N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺溶液的输送泵连接，所述第四个混合器的另一个入口与三氯化铝的有机溶液的输送泵连接，第四个混合器的出口与第五个微通道反应器的入口连接，所述第五个微通道反应器的出口与背压阀的入口连接；所述背压阀的出口与步骤(S12)中连续液液萃取分离器的一个入口连接，连续液液萃取分离器的另外两个入口分别与无机碱的水溶液输送泵和有机溶剂的输送泵连接，连续液液萃取分离器的水相出口与水相收集装置连接，连续液液萃取分离器的有机相出口与步骤(S13)中连续浓缩装置的一个入口连接，连续浓缩装置的另一个入口与有机溶剂输送泵连接，连续浓缩装置的出口与1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮储液罐(即第四个储液罐)的入口连接，第四个储液罐的出口与下一单元1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的输送泵的入口连接。
作为一种优选的技术方案，所述单元E(水解单元)包括输送泵、第五个混合器、第六个微通道反应器、连续浓缩装置和背压阀。步骤(S14)中第五个混合器的一个入口与步骤(S13)中1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮输送泵的出口连接，第五个混合器的另一个入口与无机碱溶液的输送泵连接，第五个混合器的出口与第六个微通道反应器的入口连接，第六个微通道反应器的出口与背压阀连接，收集从背压阀出口流出的反应液，经简单后处理即得目标产物双氯芬酸钠。
本发明有益效果：
相比于现有的采用传统间歇式反应釜的合成方法，本发明提供的使用连续流反应系统连续制备双氯芬酸钠的方法具有以下优点：
1、本发明利用微通道反应器优异的传质、传热和分子混合特性，使得各合成步骤可以得到显著的强化，反应时间大大缩短，使得单个反应的传统间歇釜式方法的十几个小时缩短到几十分钟甚至几分钟的反应时间，且每步反应的转化率和收率都得到大大提升。
2、本发明利用微通道反应器，使得Smiles重排的水解副反应得到最大程度抑制，产物N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺(5)的收率从传统釜式合成方法的77％提高到88％以上。
3、基于微通道反应器的连续流工艺无需反应液与催化剂的分离步骤，不但反应系统可长时间连续运行，极大提高了工艺过程效率，还节省了间歇釜式反应工艺中的催化剂分离及多次重复使用的成本。
4、反应液的连续淬灭、连续液液萃取与连续液液分离在连续流工艺中操作简便，淬灭速度快，过程安全，分离效果好，萃取效率高，分离收率接近反应收率，反应过程与液-液萃取分离过程连续进行使得总工艺过程效率极大提高，且所得产物纯度高。
5、实现从原料到产物的连续流合成，工艺过程连续不间断进行，自动化程度高，中间无需外部干预，时空效率高，大幅减少操作工人数量和劳动强度，显著降低生产成本。
附图说明
图1为连续流反应系统的结构。
具体实施方式
为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例并配合附图作进一步说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例所用连续流反应系统的结构如附图1所示。
单元A(酰胺化单元)包括苯胺管路1，氯乙酸反应液管路2，输送泵3和4，混合器5，微通道反应器6，背压阀7，无机碱溶液管路8，有机溶剂管路9，输送泵10和11，连续液液萃取分离器12，水相出口管路13，有机相出口管路14，有机溶剂管路15，输送泵16，连续浓缩装置17，浓缩溶剂回收管路18，储液罐19，输送泵20。
单元B(缩合及重排单元)包括输送泵20和22，2-氯-N-苯基乙酰胺管路21，2,6-二氯苯胺管路23，混合器24，微通道反应器25，背压阀26，有机溶剂管路27，输送泵28，连续浓缩装置29，浓缩溶剂回收管路30，连续打浆过滤装置31，有机溶剂管路32，输送泵33，滤液出口管路34，连续浓缩装置35，有机溶剂管路36，输送泵37，浓缩溶剂回收管路38，循环反应物料管路39，输送泵40，滤饼溶液出口管路41，储液罐42，输送泵43。
单元C(氯化单元)包括输送泵43和44，N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺管路45，氯化亚砜管路46，混合器47，微通道反应器48，背压阀49，连续萃取分离器50，水相管路51，输送泵52，水相出口管路53，有机溶剂管路54，输送泵55，连续浓缩装置56，浓缩溶剂回收管路57，储液罐58，输送泵59。
单元D(傅克烷基化单元)包括输送泵59和60，N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺管路61，三氯化铝反应液管路62，混合器63，微通道反应器64，背压阀65，连续萃取分离器66，无机碱溶液管路67，有机溶剂管路68，输送泵69和70，水相出口管路71，有机溶剂管路72，输送泵73，连续浓缩装置74，浓缩溶剂回收管路75，储液罐76，输送泵77。
单元E(水解单元)包括输送泵77和78，1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮管路79，无机碱溶液管路80，混合器81，微通道反应器82，背压阀83，连续浓缩装置84，水管路85，输送泵86，浓缩溶剂回收管路87，缓冲罐88，输送泵89，连续结晶装置90，滤出液管路91，产物出口92。
在单元A中，混合器5的入口与输送泵3连接，混合器5的另一个入口与输送泵4连接，混合器5的出口与微通道反应器6的入口连接，微通道反应器6的出口与背压阀7连接，背压阀7的出口与连续萃取分离器12的一个入口连接，剩余两个入口分别与输送泵10和11连接，水相出口13连接水相接收装置，有机相出口14与连续浓缩装置17的入口连接，连续浓缩装置17的另一个入口与输送泵16连接，连续浓缩装置的出口与储液罐19的入口连接，储液罐19的出口与输送泵20连接。
在单元B中，混合器24的两个入口分别与输送泵20和21连接，混合器的出口与微通道反应器25的入口连接，微通道反应器25第一部分的出口与背压阀26连接，背压阀26的出口与微通道反应器25第二部分的入口连接，微通道反应器25第二部分的另一个可控开关入口与输送泵40连接，微通道反应器25第二部分的出口与连续浓缩装置29的入口连接，连续浓缩装置29的另一个入口与输送泵28连接，连续浓缩装置29的出口与连续过滤装置31的入口连接，连续过滤装置31的另一个入口与输送泵33连接，连续过滤装置31的滤液出口与连续浓缩装置35的入口连接，连续浓缩装置35的另一个入口与输送泵37连接，连续浓缩装置35的出口与输送泵40连接，连续过滤装置31的另一个出口与储液罐42的入口连接，储液罐42的出口与输送泵43连接。
在单元C中，混合器47的一个入口与输送泵43连接，混合器47的另一个入口与输送泵44连接，混合器47的出口与微通道反应器48的入口连接，微通道反应器48的出口与背压阀49连接，背压阀49与连续萃取分离器50的入口连接，连续萃取分离器50的另一个入口与输送泵52连接，连续萃取分离器50的出口与连续浓缩装置56的入口连接，连续浓缩装置56的另一个入口与输送泵55连接，连续浓缩装置56的出口与储液罐58的入口连接，储液罐58的出口与输送泵59连接。
在单元D中，混合器63的一个入口与输送泵59连接，混合器63的另一个入口与输送泵60连接，混合器63的出口与微通道反应器64的入口连接，微通道反应器64的出口与背压阀65连接，背压阀65与连续萃取分离器66的入口连接，连续萃取分离器66另两个入口分别与输送泵69和70连接，连续萃取分离器66的出口与连续浓缩装置74的入口连接，连续浓缩装置74的另一个入口与输送泵73连接，连续浓缩装置74的出口与储液罐76的入口连接，储液罐76的出口与输送泵77连接。
在单元E中，混合器81的两个入口分别与输送泵77和78连接，混合器81的出口与微通道反应器82的入口连接，微通道反应器82的出口与背压阀83连接，背压阀83与连续浓缩装置84的入口连接，连续浓缩装置84的另一个入口与输送泵86连接，连续浓缩装置84的出口与缓冲罐88的入口连接，缓冲罐88的出口与输送泵89连接，输送泵89与连续结晶装置90的入口连接，连续结晶装置90的一个出口91连接母液接收装置，另一个出口92为产物双氯芬酸钠的晶体。
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
1、酰胺化反应单元
将氯乙酸、硼酸的甲苯溶液，与苯胺的甲苯溶液同时用输送泵输送到T型混合器中，混合温度20℃，混合反应物料紧接着进入第一个微通道反应器进行酰胺化反应，反应器总体积为50ml，温度为120℃，调节原料浓度和输送泵流速使苯胺、氯乙酸与硼酸的摩尔比为1:1.2:0.001，背压阀的背压设定为0.5MPa，反应20min后(即混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为20min)，混合反应物料从背压阀的出口流出。
混合反应物料紧接着流入连续液液萃取分离器中，同时向连续液液萃取分离器中输入一股饱和碳酸钠水溶液进行淬灭，以及一股乙酸乙酯溶剂进行萃取，进行连续萃取分离；流出的有机相溶液进入连续浓缩装置(压力10mPa，温度50℃)，浓缩后的产物为酰胺化反应产物2-氯-N-苯基乙酰胺的粗品，紧接着泵入乙腈溶剂溶解该产物，然后将2-氯-N-苯基乙酰胺的乙腈溶液泵入储液罐中。
2、缩合与重排单元
将第二个储液罐中的2-氯-N-苯基乙酰胺的乙腈溶液，以及2,6二苯胺与PEG-400的乙腈溶液用输送泵同时输入T型混合器中，混合温度20℃(调节原料浓度和输送泵流速使2-氯-N-苯基乙酰胺、2,6二苯胺、PEG-400的摩尔比为1:1:0.001)；混合溶液紧接着输送到填充有碳酸钠颗粒的微通道固定床反应器中(长度为20cm，内径为2cm)，反应器的总体积为20ml，其中第一显著的紧张不＝10ml，保持温度100℃，停留时间10min，背压阀的背压设定为0.5MPa；第二部分体积10ml，保持温度70℃，停留时间10min。从微通道反应器中流出的反应液紧接着流入连续浓缩装置中(压力10mPa，温度40℃)，浓缩后的固体为2-(2,6-二氯苯氧基)-N-苯乙酰胺和N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺混合物，紧接着泵入正己烷溶剂溶解该固体；再将溶解后的混合溶液泵入连续打浆过滤装置，温度20℃，停留时间10min；滤液输入连续浓缩装置(压力10mPa，温度40℃)，浓缩后的固体为2-(2,6-二氯苯氧基)-N-苯乙酰胺，用乙腈重新溶解后输送至微通道固定床反应器第二部分的入口进行反应；连续过滤装置中的滤饼用二氯甲烷溶解后，然后将N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺的二氯甲烷溶液输送至第三个储液罐中。
3、氯化单元
将第三个储液罐中的N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺的二氯甲烷溶液，与氯化亚砜和三乙胺的二氯甲烷溶液用输送泵同时输入T型混合器中，混合温度20℃(调节原料浓度和输送泵流速使N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺、氯化亚砜、三乙胺的摩尔比为1:2:0.1)；混合物料紧接着输送进微通道管式反应器中，连续反应器的体积为20ml，温度为50℃，反应时间10min，背压阀的背压设定为0.2MPa。从微通道管式反应器中流出的混合物料紧接着流入连续膜分离萃取器中，同时向连续萃取分离器中泵入一股水淬灭反应，同时进行连续萃取分离；流出的有机相溶液进入连续浓缩装置(压力10mPa，温度40℃)，浓缩后的固体为氯化反应产物N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺的粗品，紧接着泵入氯苯溶剂溶解该固体，然后将N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺的乙腈溶液泵入储液罐中。
4、傅克烷基化单元
将第四个储液罐中的N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺的氯苯溶液，与三氯化铝的氯苯溶液用输送泵同时输入T型混合器中，混合温度60℃(调节原料浓度和输送泵流速使N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺、三氯化铝的摩尔比为1:1.2)；混合物料紧接着输送进微通道管式反应器中，连续反应器的体积为20ml，温度为150℃，反应时间10min，背压阀的背压设定为0.5MPa。从微通道管式反应器中流出的混合物料紧接着流入连续膜分离萃取器中，同时向连续萃取分离器中泵入一股饱和碳酸钠溶液淬灭反应，以及一股乙酸乙酯，进行连续萃取分离；流出的有机相溶液进入连续浓缩装置(压力5mPa，温度50℃)，浓缩后的固体为傅克烷基化反应产物1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的粗品，紧接着泵入乙醇溶解该固体，然后将1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的乙醇溶液泵入储液罐中。
5、水解单元
将储液罐中的1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的乙醇溶液，与30％氢氧化钠水溶液用输送泵同时输入T型混合器中，混合温度30℃(调节原料浓度和输送泵流速1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮、氢氧化钠的摩尔比为1:5)；混合物料紧接着输送进微通道管式反应器中，连续反应器的体积为20ml，温度为50℃，反应时间10min，背压阀的背压设定为0.1MPa。从微通道管式反应器中流出的混合物料紧接着流入连续浓缩装置(压力10mPa，温度50℃)，紧接着泵入一股水流，继而将混合物料的水溶液输送至缓冲罐中。然后用输送泵将混合溶液泵入连续结晶装置中，混合物料在结晶装置中的停留时间为30min，结晶后将滤液排出，得到目标产物双氯芬酸钠的晶体。经分析，底物苯胺转化率99.9％，产物双氯芬酸钠(1)的收率为89％，纯度大于98％(LC-MS)。
实施例2
本实施例与实施例1其他条件相同，唯一不同之处是本实施例中单元1中苯胺、氯乙酸与硼酸的摩尔比为1:1.1:0.005。反应器内反应温度为110℃，反应时间为15min，背压阀设定值为0.2Mpa。淬灭的无机碱溶液选用的是饱和碳酸钠溶液。本实例中底物苯胺转化率99.8％，所得产物双氯芬酸钠(1)收率88％,纯度96％。(LC-MS)。
实施例3
本实施例与实施例1其他条件相同，不同之处在于本实施例中单元2中微通道固定床反应器中填充的碱为碳酸氢钠，微通道填充床反应器第一部分反应温度为80℃，反应时间10min，第二部分反应温度50℃，反应时间10min。本实施例中所得产物双氯芬酸钠(1)的收率90％，纯度98％(LC-MS)。
实施例4
本实施例与实施例1其他条件相同，不同之处在于本实施例中单元3中N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺、氯化亚砜与三乙胺的摩尔比为1:1.5:0.01。反应器内反应温度60℃，反应时间8min。本实施例中所得产物双氯芬酸钠(1)的收率89％，纯度99％(LC-MS)。
实施例5
本实施例与实施例1其他条件相同，不同之处在于本实施例中单元4中所用反应溶剂为甲苯，N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺与三氯化铝的摩尔比为1:3，反应器内反应温度为130℃，反应时间为15min。本实施例中所得产物双氯芬酸钠(1)的收率83％，纯度94％(LC-MS)。
实施例6
本实施例与实施例1其他条件相同，不同之处在于本实施例中单元5中所用无机碱溶液为饱和碳酸钠溶液，反应器内反应温度为80℃，反应时间为30min，背压阀的背压设定为0.5MPa。本实施例中所得产物双氯芬酸钠(1)的收率81％，纯度93％(LC-MS)。
实施例7
本实施例与实施例1其他条件相同，不同之处在于本实施例中的连续萃取装置均为环隙式连续萃取分离器。本实施例中所得产物双氯芬酸钠(1)的收率90％，纯度99％(LC-MS)。
对比例1
本对比例采用传统间歇式反应釜制备双氯芬酸钠，具体制备方法如下：将苯胺(2.325g,25mmol)、碳酸氢钠(2.10g,25mmol)、无水甲苯(50ml)置反应瓶中，搅拌下滴缓慢加氯乙酰氯(2.825g,25mmol)。加料结束后，缓慢升温回流2h,共沸脱水2h。待反应结束后冷却至室温，加入2,6-二氯苯酚(4.00g,24.5mmol)、无水碳酸钾(6.4g,46.4mmol)、PEG(250μl)，搅拌回流24h。反应结束后稍冷，加入氢氧化钠(1.20g，30mmol)继续搅拌回流10h。冷却至室温，倒入水中，搅拌20min，用浓盐酸调至p H近中性，继而用甲苯萃取，合并有机层，回收溶剂后,减压蒸馏，真空干燥，得白色粉末2,6-二氯-二苯胺。将2,6-二氯-二苯胺(2.38g,10mmol)、氯乙酰氯(1.356g，1.2mmol)置干燥反应瓶中，搅拌回流2.5h，减压回收过量氯乙酰氯，稍冷，加入无水三氯化铝(3.07g，23mmol)、铁粉(20mg)，于160℃搅拌2.5h。将反应物趁热倒入碎冰和1,2-二氯乙烷中，于50～55℃搅拌1h,分出有机层，水层用1,2-二氯乙烷萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗至中性，回收溶剂后，冷却至室温，析出固体,得粗品用甲醇重结晶，活性炭脱色,得白色粉末1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢吲哚-2-酮。将1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢吲哚-2-酮(2.78g，10mmol)、30％氢氧化钠溶液(5.95mL)、TEBAC(150mg)和二甲苯(50ml)置反应瓶中,搅拌回流共沸脱水10h。加入水,加热搅拌2h，冷却至10℃以下，析出白色固体，过滤，得粗品,用水重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末双氯芬酸钠。该方法总反应时间超过55h，总收率64％。
通过比较发现，与传统间歇釜式反应相比，本发明采用微反应系统连续制备双氯芬酸钠的方法极大缩短了反应时间，副反应得到最大程度抑制，产物双氯芬酸钠的收率显著提高。此外，微反应连续流方法在反应完成后无需进行催化剂与反应液的分离，操作简便，工艺过程连续进行，时空效率高。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种双氯芬酸钠的连续流制备方法，其特征在于，使用连续流反应系统，该连续流反应系统包括如下五个依次串联的连续流单元：
单元A，也称酰胺化单元，其中，苯胺与氯乙酸在催化剂存在下于微通道反应器中进行连续酰胺化反应，转化为2-氯-N-苯基乙酰胺(3)；
单元B，也称缩合及Smiles重排单元，其中，2-氯-N-苯基乙酰胺(3)与2,6-二氯苯酚在碱性催化剂存在下于微通道反应器中“一锅法”进行连续缩合及Smiles重排反应，转化为N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺(5)；
单元C，也氯化单元，其中，N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺(5)与氯化亚砜在催化剂存在下于微通道反应器中进行连续氯化反应，转化为N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺(6)；
单元D，也称傅克烷基化单元，其中，N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺(6)与三氯化铝在微通道反应器中进行连续傅克烷基化反应，转化为1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(7)；
单元E，也水解单元，其中，1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(7)与无机碱溶液在微通道反应器中发生连续水解反应转化为目标产物双氯芬酸钠(1)；
合成的路线为：
制备的具体步骤为：
(一)酰胺化，在单元A中进行：
(S1)将氯乙酸和催化剂的混合溶液，与苯胺的有机溶液分别输送至第一个混合器中，流出第一个混合器的混合反应物料紧接着直接进入第一个微通道反应器中进行连续酰胺化反应；
所述催化剂为硼酸类催化剂；选自邻卤代芳基硼酸、氨基硼酸、硼酸和硼酸酯中的任一种；控制苯胺、氯乙酸和催化剂的进料摩尔比为1：(1～5)：(0.001～0.5)；(S2)将从步骤(S1)中的第一个微通道反应器流出的混合反应液，依次进行连续淬灭、连续液液萃取以及连续液液分离；
(S3)从步骤(S2)中连续液液分离分出的有机相接着进行连续浓缩处理，之后再用有机溶剂溶解并输送至第一个储液罐中；第一个储液罐内为2-氯-N-苯基乙酰胺(3)的溶液；
(二)缩合及Smiles重排，在单元B中进行：
(S4)将步骤(S3)中第一个储液罐内的溶液，与2,6-二氯苯酚和相转移催化剂的混合溶液分别输送至第二个混合器中，流出第二个混合器的混合反应物料紧接着依次进入填充有碱性催化剂的第二个微通道反应器和第三个微通道反应器中，进行连续缩合及Smiles重排反应；
所述碱性催化剂为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的任一种；有机碱为聚合物负载的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯中；
(S5)将从步骤(S4)中第三个微通道反应器流出的反应混合液进行连续浓缩后，再用有机溶剂溶解浓缩后的产物，所得悬浮液输送至过滤器，进行连续过滤，分别收集滤饼和滤液；
(S6)步骤(S5)中所得滤液主要为2-(2,6二氯苯氧基)-N-苯基乙酰胺(4)的溶液，将其连续浓缩后再用有机溶剂溶解，然后又输送到填充有碱性催化剂的第三个微通道反应器中进行Smiles重排反应；然后重复步骤(S5)操作；
(S7)步骤(S5)和(S6)中所得滤饼为N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺(5)，将其用有机溶剂溶解后，输送到第二个储液罐中收集；第二个储液罐内为N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺(5)的溶液；
(三)氯化，在单元C中进行：
(S8)将步骤(S7)中第二个储液罐内的溶液，与氯化亚砜和催化剂的混合溶液，分别输送至第三个混合器中，从第三个混合器出口流出的混合反应物料紧接着直接进入第四个微通道反应器中进行连续氯化反应；所述催化剂为有机碱类催化剂，选自吡啶、N,N-二甲基苯胺、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺中的任一种；
(S9)将从步骤(S8)中第四个微通道反应器中流出的混合反应液，依次进行连续淬灭、连续液液萃取和连续液液分离；
(S10)从步骤(S9)中连续液液分离分出的有机相先进行连续浓缩处理，之后再用有机溶剂溶解并输送至第三个储液罐中；第三个储液罐内为N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺(6)的溶液；
(四)傅克烷基化，在单元D中进行：
(S11)将步骤(S10)中的第三个储液罐内的溶液与氯化铝的有机溶液分别输送至第四个混合器中混合并预热，流出第四个混合器的混合反应物料紧接着直接进入第五个微通道反应器中进行连续傅克烷基化反应；
(S12)将从步骤(S11)中的第五个微通道反应器流出的混合反应液，依次进行连续淬灭、连续液液萃取和连续液液分离；
(S13)从步骤(S12)中连续液液分离分出的有机相先进行连续浓缩处理，之后再用有机溶剂溶解并输送至第四个储液罐中；第四个储液罐内为1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(7)的溶液；
(五)水解，在单元E中进行：
(S14)将步骤(S13)中第四个储液罐内的溶液与无机碱溶液分别输送至第五个混合器中进行混合，流出第五个混合器的混合反应物料紧接着直接进入第六个微通道反应器中进行连续水解反应，得到目标产物双氯芬酸钠；
其中，双氯芬酸钠为式(1)所示化合物；2-氯-N-苯基乙酰胺为式(3)所示化合物；2-(2,6-二氯苯氧基)-N-苯乙酰胺为式(4)所示化合物；N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺为式(5)所示化合物；N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺为式(6)所示化合物；1-(2,6-二氯苯基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮为式(7)所示化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤(S1)中，所述连续酰胺化反应所用有机溶剂为甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯和乙腈中的任一种；控制第一个微通道反应器内的温度为70～170℃，混合反应物料在第一个微通道反应器中的停留时间为5～100分钟；
步骤(S2)中，从步骤(S1)中的第一个微通道反应器流出的混合反应液，先用无机碱的水溶液连续淬灭，再用非极性有机溶剂连续液液萃取，然后进行连续液液分离，分离出有机相和水相；所述无机碱的水溶液中无机碱的质量分数为1％～50％；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的任一种；淬灭后粗产物混合液的PH值为6～8；所述非极性有机溶剂为乙酸酯类溶剂、取代苯类溶剂或卤代烃类溶剂；所述连续液液萃取的温度为10～60℃；所述连续淬灭、连续液液萃取和连续液液分离都可在连续液液萃取分离器内完成，粗产物混合液在连续液液萃取分离器内的停留时间控制在0.1～20分钟范围内；步骤(S3)中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮和正丁醇中的任一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
步骤(S4)中，所述相转移催化剂为聚乙二醇400、聚乙二醇600、苄基三乙基氯化铵和四丁基溴化铵中的任一种；控制2-氯-N-苯基乙酰胺(3)、2,6-二氯苯酚及相转移催化剂的摩尔比为1：(0.5～2)：(1～5)；
步骤(S4)中，控制所述第二个微通道反应器内的温度为50～160℃，控制所述第三个微通道反应器内的温度为0～100℃；混合反应物料先流经第二个微通道反应器，然后流经第三个微通道反应器；混合反应物料在第二个微通道反应器内的停留时间为1～120分钟，在第三个微通道反应器内的停留时间为0.5～40分钟；第三个微通道反应器的背压为0.1～5MPa。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：
步骤(S5)中，所述有机溶剂为直链烷烃类溶剂、取代苯类溶剂、烷基醚类溶剂或环烷烃类溶剂；所述“用有机溶剂溶解浓缩后产物”的温度范围为0～60℃；悬浮液在过滤器中的停留时间为0.1～30分钟；
步骤(S6)中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮和正丁醇中的任一种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
步骤(S7)中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯化亚砜、甲苯、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和乙酸乙酯等中的任一种；
步骤(S8)中，控制N-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-N-苯乙酰胺(5)、氯化亚砜和催化剂的摩尔比为1：(1～4)：(0.001～0.5)；控制第四个微通道反应器内的反应温度为20～100℃，混合反应物料在第四个微通道反应器内的停留时间为10～60分钟。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：
步骤(S9)中，从步骤(S8)中的第四个微通道反应器流出的混合反应液，先用无机碱的水溶液连续淬灭，再用非极性有机溶剂连续液液萃取，然后进行连续液液分离，分离出有机相和水相；所述无机碱的水溶液中无机碱的质量分数为1％～50％；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的任一种；淬灭后粗产物混合液的PH值为6～8；所述非极性有机溶剂为乙酸酯类溶剂、取代苯类溶剂或卤代烃类溶剂；所述连续液液萃取的温度为10～60℃；所述连续淬灭、连续液液萃取和连续液液分离在连续液液萃取分离器内完成，粗产物混合液在连续液液萃取分离器内的停留时间控制在0.1～20分钟范围内；
步骤(S10)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、二氯苯、正丁醇和二苯醚中的任一种；
步骤(S11)中，控制N-(2,6-二氯苯基)-2-氯-N-苯乙酰胺(6)与氯化铝的摩尔比为1：(0.5～5)；控制所述第四个混合器内的温度为10～100℃，控制所述第五个微通道反应器内的温度为50～200℃，混合反应物料在所述第五个微通道反应器内的停留时间为0.1～40分钟。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：
步骤(S12)中，从步骤(S11)中的第五个微通道反应器流出的混合反应液，先用无机碱的水溶液连续淬灭，再用非极性有机溶剂连续液液萃取，然后进行连续液液分离，分离出有机相和水相；所述无机碱的水溶液中无机碱的质量分数为1％～50％；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的任一种；淬灭后粗产物混合液的PH值为6～8；所述非极性有机溶剂为乙酸酯类溶剂、取代苯类溶剂或卤代烃类溶剂；所述连续液液萃取的温度为10～60℃；所述连续淬灭、连续液液萃取和连续液液分离在连续液液萃取分离器内完成，粗产物混合液在连续液液萃取分离器内的停留时间控制在0.1～20分钟范围内；
步骤(S13)中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二苯醚、甲醇和乙醇中的任一种；步骤(S14)中，所述无机碱溶液的质量分数为5～50％，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和氢氧化钠中的任一种；
步骤(S14)中，控制所述第六个微通道反应器内的温度为10～130℃，混合反应物料在第六个微通道反应器内的停留时间为1～60分钟。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(S1)、步骤(S4)、步骤(S8)、步骤(S11)、步骤(S14)中所述的第一个混合器、第二个混合器、第三个混合器、第四个混合器和第五个混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、十字型混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤(S1)中，所述第一个微通道反应器为管式微通道反应器或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层，在反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米；所述第一个微通道反应器为振荡式微通道反应器；
步骤(S4)中，所述第二个和第三个微通道反应器为微固定床反应器；所述微固定床反应器的内径为100微米～20厘米，长度为2厘米～50厘米，由一台或多台串联组成操作单元；
步骤(S8)、步骤(S11)和步骤(S14)中，所述第四个、第五个和第六个微通道反应器为管式微通道反应器或板式微通道反应器；所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米；或者，所述板式微通道反应器的反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层，在反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(S2)、步骤(S9)、步骤(S12)中，所述连续液液萃取分离器是板式微通道萃取分离器、膜萃取分离器、环隙式离心萃取分离器或其它类型的连续液液萃取分离设备；板式连续萃取分离器的内径为100微米～10毫米，包括混合层和分离层；所述膜萃取分离器的膜为疏水膜，孔隙为0.1～4微米；所述环隙式离心萃取分离器的直径为10厘米～1米，由一台或多台串联组成萃取分离单元。
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