DE1543399B1 - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Zearalanen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten ZearalanenInfo
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Description
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Zearalenon der allgemeinen Formel
RO
RO
C=O
CH = CH (CH2J3
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in
Gegenwart von Raney-Nickel und von Ammoniak hydriert.
30
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Zearalanen der allgemeinen
Formel
RO
RO
CH,
dem obigen Lacton vermieden wird und Hormonstörungen bei Menschen, die durch den Genuß des
Fleisches von mit Diäthylstilböstrol behandelten Tieren auftreten können, nicht zu befürchten sind.
In einem Vergleichsversuch wurde die wachstumssteigernde Wirkung geprüft. Hierbei wurden Gruppen
von je 27 Lämmern verwendet, wobei eine Gruppe als Kontrollgruppe diente, während einer Gruppe
12 mg Diäthylstilböstrol und einer weiteren Gruppe 12 mg Zearalanamin (Beispiel) in Form von Kügelchen
subkutan ein einem Ohr eingepflanzt wurden. Die Lämmer wurden vor der subkutanen Verabreichung
gewogen, und jede Lämmergruppe wurde mit dem gleichen pelletisierten Futter aus 64 Gewichtsteilen gemahlenen Maiskolben, 60 Gewichtsteilen gemahlenen
Maiskörnern, 31 Gewichtsteilen entwässertem Alfalfamehl, 12 Gewichtsteilen getrockneter Melasse,
30Gewichtsteilen Sojabohnenmehl, l,4Gewichtsteilen Dicalciumphosphat, 2 Gewichtsteilen Spurenmineralien
und 1,9 Gewichtsteilen eines Vitamingemisches während einer Zeit von 42 Tagen ernährt.
Danach wurde die Gewichtszunahme aller Tiere bestimmt.
Bei der Kontrollgruppe lag die durchschnittliche Tageszunahme bei 0,50 Pfund und die Futterumwandlung
bei 774 kg/100 kg Gewichtszunahme. Bei Verwendung der beiden Testsubstanzen lag in jedem Fall
die durchschnittliche Tageszunahme bei etwa 0,60 Pfund und die Futterumwandlung in der Größenordnung
von 600 kg/100 kg Gewichtszunahme. Das geprüfte Verfahrensprodukt besitzt somit eine dem
Diäthylstilböstrol gleichwertige Wachstumsförderung, doch eine wesentlich geringere östrogene Aktivität.
Die basisch substituierten Zearalane der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß
dadurch hergestellt, daß man ein Zearalenon der allgemeinen Formel
C — O — CH — (CH2J3X
CH2-CH2-(CH2J3
CHNH2
40
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet. Es ist bekannt, fleischerzeugenden Tieren
zu deren Wachstumssteigerung östrogene, wie Diäthylstilböstrol, zu verabreichen. Bei einer solchen
Verwendung von Verbindungen mit hoher östrogener Aktivität ergaben sich jedoch Schwierigkeiten bei der
Tieraufzucht infolge der Erscheinungen künstlicher Brunsterzeugung, und in manchen Fällen traten beim
Menschen nach Genuß des Fleisches solchermaßen behandelter Tiere Hormonstörungen auf.
Es wurde nun gefunden, daß die basisch substituierten Zearalane der obigen allgemeinen Formel bei
fleischerzeugenden Tieren eine gute Wachstumssteigerung bewirken, die größenordnungsmäßig derjenigen
von Diäthylstilböstrol entspricht, jedoch im Gegensatz zu den bekannten östrogenen eine wesentlich
verminderte östrogene Aktivität aufweisen. So beträgt die östrogene Aktivität des Zearalanamins (Beispiel)
weniger als 1% derjenigen von Diäthylstilböstrol, wie durch den Mäusegebärmuttertest gemäß »Endocrinology«,
Bd. 49, S. 429 bis 439 (1951), ermittelt wurde. Dies stellt einen großen Vorteil dar, da bei
fleischerzeugenden Tieren eine merkliche Brunst, die z. B. mit Diäthylstilböstrol hervorgerufen wird, mit
CH,
C — O — CH- (CH2J3X
C=O
CH=CH (CH2
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart
von Raney-Nickel und von Ammoniak hydriert.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, vorzugsweise
in Methanol oder Äthanol, oder in einer Säure, wie Essigsäure vorgenommen. Dabei wird gleichzeitig
die Ketogruppe und die olefinische Doppelbindung hydriert und die entstehende alkoholische Hydroxylgruppe
mit dem anwesenden Ammoniak umgesetzt. Im allgemeinen wird bei Normaltemperatur und unter
Normaldruck hydriert, es kann aber auch bei Temperaturen von 15 bis 150° C und bei einem Druck von
1 bis 100 at gearbeitet werden. Das Ammoniak wird zweckmäßigerweise in einem Uberschußvverwendet.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Zearalenon gewinnt man aus Kulturen von Gibberella zeae
(Gordon) NRRL-2830. Die zu verwendenden Methylzearalenone können beispielsweise aus Zearalenon
durch Umsetzung mit Dimethylsulfat, wobei man die entsprechende Dimethylverbindung oder das selektiv
in ortho-Stellung zur Estergruppe monomethylierte Derivat erhält, oder durch Umsetzung mit Diazo-
OFÜG'ftAL !MSPHCTED
methan, wobei das selektiv in para-Stellung zur Estergruppe
monomethylierte Derivat gebildet wird, hergestellt werden.
Die Verfahrensprodukte können den Tieren auch oral oder parenteral verabreicht werden. Für die
orale Verabreichung werden die Verbindungen zweckmäßig dem Futter zugemischt und für die parenterale
Verabreichung beispielsweise in Erdnußöl suspendiert.
1 g Zearalenon wurde in 150 ecm Äthanol bei
Zimmertemperatur mit Wasserstoff unter einem Druck von 3,5 at 4 Stunden in Gegenwart von 1 ecm einer
dicken Suspension von Raney-Nickel in Wasser hydriert, wobei das Reaktionsgemisch vor der Hydrierung
mit gasförmigem Ammoniak gesättigt worden war. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt,
mit 5 ecm Isopropylalkohol versetzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde hierauf mit 5 ecm Wasser
vermischt, über Nacht stehengelassen, gekühlt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Es wurden 0,56 g
Zearalanoamin erhalten, das nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und
Wasser (etwa 1:1) bei 182 bis 184° C schmolz.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Zearalanen der allgemeinen FormelROROCHNH2CH2 — CH2 — (CH2J3 7
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