DE1420080C - N-Benzyl-beta-(isonicotinoylhydrazin)propionsäureamid und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Description

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Gegenstand der Erfindung ist N-Benzyl-/?-(isonicotinoylhydrazin)-propionsäureamid der Formel

N -CO-NH-NH-CH₂-Ch₂-CO-NH-CH,-'

und ein Verfahren zu seiner Herstellung. 5 bereits durch einfaches Vermischen der Reaktions-

Das erfindungsgeinäßc Verfahren besteht darin, daß teilnehmer und etwa I bis 3 Tage langes Stehenlassen

man /i-OsonicotinoylhydrazinJ-propionsäuremethyl- des Gemischs bei Raumtemperatur erreicht werden

ester nach an sich bekannten Methoden mit Benzyl- kann, zieht man im allgemeinen zur Abkürzung der

ainin umsetzt. Reaktionszeit Temperaturen von etwa 60 bis 200"C

Das N-Benzyl'/J-iisonicotinoylhydrazitO-propion- ίο vor. Bei Reaktionstemperaturen von etwa 130C er-

säureaniid kann auch dadurch hergestellt werden, daß zielt man in 2 bis 4 Stunden ausgezeichnete Ausbeuten.

man N-Benzyl-ß-hydrazinpropionsäureamid mit Iso- Im allgemeinen werden die Reaktionsteilnehnicr in

nicotinsäure oder deren Derivaten acyliert, oder ein äquimolarer Menge verwendet, obgleich mit Vorteil

Hydra/.on der allgemeinen Formel auch geringe Überschüsse von bis zu 10°/₀ Uen/.yl-

i> n\ Mn μ _ m\ m\ r-rnviuoi ¹S amin bzw. N-Benzyl-^-hydrazinpropionsäureamid an-

Iv L-v/ — [N ΓΙ —- IN — Lit -~— LMj LvJ INrltv. · < ■ .-. τ \- \r ι ·· η

* gewendet werden können. Die Verwendung größerer

in der R den Isonicotinoylrest und R¹ den Benzylrest Überschüsse bewirkt keinen merklichen Vorteil. So-

bedeutet, hydriert, oder Isonicotinoylhydrazin mit bald die Umsetzung beendet ist, wird das Reaktions-

einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel gemisch gekühlt und aus einem Lösungsmittel, z. B.

CH₂-CH — COR² umsetzt, in der R* — OH, ²⁰ Äthylacetat, niederen Alkoholen, wie Methanol,

--OCH₃, -OC₂H₅ oder — NiIR¹ bedeutet, wobei Äthanol oder Propanol, umkristallisiert.

R¹ wiederum die Benzylgruppe bedeutet, und, falls Der als Ausgangsstoff verwendete /J-(Isonicotinoyl-

R⁸ nicht --NHR¹ bedeutet, die erhaltene Verbin- hydrazin)-propionsäuremethylester ist durch Um-

diing mit Benzylamin umsetzt. Setzung von Isonicotinoylhydrazin mit einer gegebenen-

Das N-Benzyl-/?-(isonicotinoylhydrazin)-propion- »5 falls als Diacetal vorliegenden Carbonylverbindung säureamid kann anschließend mit Säuren mit einem der Formel O = CH — CH, — COOH oder deren pK\-Wert bis zu 3 in pharmakologisch geeignete Halogeniden, Estern usw. und anschließende ReSalze übergeführt werden. duktion des erhaltenen Hydrazons zugänglich.

Das N-Benzyl-/i-(isonicotinoylhydrazin)-propion- Zur Herstellung des N-Benzyl-/9-(isonicotinoylhy-

säureamid eignet sich zur Behandlung psychischer 3° drazin)-propionsäureamids durch Hydrierung des

Störungen und ist in wesentlich geringeren Dosen entsprechenden Hydrazons wird letzteres vorzugs-

wirksam als das bekannte Beruhigungsmittel Iproni- weise in äthanolischer Lösung bei einem Druck von

azid (N-Isonicotinoyl-N'-isopropylhydrazin). Im Stan- 3 Atmosphären in Gegenwart von Platinoxyd mit

dard-Reserpin-Antagonismus-Test bei Nagetieren ent- Wasserstoff behandelt.

sprachen IO mg N-Benzyl-/?-(isonicotinoylhydrazin)- 35 Die Umsetzung des Isonicotinoylhydrazins mit

propionsäureamid 100 mg Jproniazid. Klinische Unter- einem Acrylsäurederivat erfolgt durch Erhitzen eines

suchungen ergaben ferner, daß die bei Verabreichung Gemisches aus mindestens äquimolaren Mengen der

von Iproniazid gefürchteten Nebenerscheinungen, beiden Reaktionsteilnehmer in einem inerten orga-

nämlich hepatische Toxizität, Sehstörungen und nischcn Lösungsmittel, vorteilhaft in Gegenwart einer

starker Unterdruck beim N-Benzyl-/3-(isonicotinoyl- 40 niederen Alkancarbonsäure, die im allgemeinen in

hydrazin)-propionsäureamid nicht auftreten. Seine katalytischen Mengen verwendet wird. Die Mengen

Nebenwirkungen sind gering und vorübergehend. dieser Säure sollte, bezogen auf das gesamte Reak-

Das N-Benzyl-/?-(isonicotinoylhydrazin)-propion- tionsgemisch, mindestens 1 Volumprozent betragen, säureamid besitzt ferner tuberkulostatische und Die. optimale Menge der Alkancarbonsäure liegt im krampflösende Wirkung, lindert anginale Schmerzen 45 allgemeinen zwischen 1 und S Volumprozent des Re- und hebt die Gemüstverfassung von an rheumatischer aktionsgemischs. Größere Mengen können die AusArthritis Erkrankten. Auch als Monoaminooxydase- beute verringern. Obgleich vorzugsweise Essigsäure Inhibitor, insbesondere im Zentralnervensystem, ist es als Katalysator verwendet wird, können auch andere wirksam. niedere Alkancarbonsäuren, wie Ameisen-, Propion-

Zur therapeutischen Anwendung kann es in üblicher 50 oder Buttersäure, zur Anwendung kommen.
Weise in oral und parenteral applizierbare Dosierungs- Als inerte organische Lösungsmittel für diese Umformen übergeführt werden, wobei man vorteilhaft die Setzung eignen sich insbesondere tertiäre Alkohole, Wasserlöslichkeit der Salze ausnutzt. Zur Salzbildung z. B. 1,1-DimethylpropanoI, 1,1-Dimethylbutanol, eignen sich pharmakologisch brauchbare Säuren mit 1-Methyl-l-äthylbutanol und 1,1-Dimethylpentanol. einem pKx-Wert von 3 oder darunter, z. B. Salzsäure 55 Das Gemisch wird zweckmäßig auf die Rückflußßromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, temperatur des Lösungsmittels erhitzt, jedoch können Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, auch niedrigere Temperaturen von z.B. SO⁰C an-Methylsulfonsäure und Äthylsulfonsäure. gewendet werden. Die Umsetzung ist in kurzer Zeit,

Die Umsetzung des //-(Isonicotinoylhydrazin)-pro- etwa nach 6 Stunden, abgeschlossen, kann jedoch

pionsäuremethylesters mit Benzylamin bzw. des 60 auch über 18 Stunden durchgeführt werden. In vielen

N-ßcn/yl-/Miydrazinpropionsäureamids mit Isonico- Fällen erwies sich die Verwendung eines Überschusses

tinsaurc oder deren Derivaten wird bei Temperaturen von bis zu 40% an Acrylsäure bzw. ihren Derivaten

bis-zu etwa 200"C, gegebenenfalls in Anwesenheit als vorteilhaft. Nach Beendigung der Umsetzung wird

eines inerten organischen Lösungsmittels, durchge- das Produkt nach üblichen Verfahren, z. B. durch

führt. Bei der Acylierung des N-Ben/yl-//-hydra/in- 65 Einengen, Kristallisieren und Filtrieren aufgearbeitet,

propionsiiureamids mit einem Isonicotinsäurehalo- Es kann durch Umkristallisieren aus z. B. niederen

genid ist die Gegenwart eines Halogenwasserstoff- Mkanolen, wie Methanol, Äthanol, Prupanol, aus

ak/eptors /wcckniältig. Obgleich die Umsetzung Äthylacetat oder Aceton gereinigt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.

B e i s pi el 1

7,5 g (0,034 Mol)/?-(Isonicotinoylhydrazin)-propionsäuremethylester und 5 ecm Benzylamin wurden aufgeschlämmt und unter Rühren 3 Stunden auf 130⁰C erhitzt. Dann wurde gekühlt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt so weiße Nadeln aus N-Benzyl-/?-(isonicotinoylhydrazin)-propionsäureamid vom Schmelzpunkt 151,1 bis 152,1 'C.

Analyse für C₁₆H₁₈N₁O:

Berechnet: ...C = 64,43, H ----- 6,07, N - 18,77%; gefunden: ...C = 64,43, H = 6,27, N = 10,17%.

B e i s ρ i e 1 2

28,0 g (0,4 Mol) Acrylsäuremethylester wurden tropfenweise innerhalb einer Stunde zu einer lösung

10 von 54,8 g (0,4 Mol) Uonicotinoylhydrazin und 10 ecm Eisessig in 400 ecm tert. üutylalkohol gegeben. Dann wurde 18 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Einengen des Reaktionsgemischs auf 100 ecm ergab 13,0 g nicht umgesetzten Isonicotinoylhydrazins. Das Filtrat wurde zu einem dicken Sirup eingedampft, der mit wasserfreiem Äther verrieben und aus Isopropylalkohol umkristallisiert wurde. Man erhielt so /J-Isonicotinoylhydra/in-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 87 bis 88,5° C.

Analyse für	C1OHUH;	N	-■ 5,	87%;
Berechnet	: ...C =	N	5,	65%.
gefunden·	C-
.O3:
= 53,81,
= 54,08,

Die Umsetzung dieses Esters mit Benzylamin nach dem Verfahren des Beispiels I ergab N-Benzyltf-(isonicotinoylhydrazin)-propiünsäiirearnid.

Die gleiche Verbindung erhielt man auch durch Hydrierung des Isonicotinoylhydrazons von N-Benzylformylessigsäureamid bzw. durch Umsetzung von Isonicotinoylhydrazin mit N-Ben/ylacrylsäureamid.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. N-Benzyl-/?-(isonicotinoylhydrazin)-propionsäureamid der Formel

   N'"

   ■CO —NH-NH-CHj-CHj-CO-NH-CH₂-;
2. 2. Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl- ß- (isonicotinoylhydrazin) -propionsäureamid, dadurch gekennzeichnet, daß man /HIsonicotinoylhydrazin)-propionsäuremethylester nach an sich bekannten Methoden mit Benzylamin umsetzt.