DE1420080B - N-Benzyl-beta-(isonicotinoylhydrazin)propionsäureamid und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist N-Benzyl-/?-(isonicotinoylhydrazin)-propionsäureamid der Formel

NH-CH₂-CH₂-CO-Nh-CH₂-

— CO-NH

und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man /9-(Isonicotinoylhydrazin)-propionsäuremethylester nach an sich bekannten Methoden mit Benzylamin umsetzt.

Das N-Benzyl-/?-(isonicotinoylhydrazin)-propionsäureamid kann auch dadurch hergestellt werden, daß man N-Benzyl-/S-hydrazinpropionsäureamid mit Isonicotinsäure oder deren Derivaten acyliert, oder ein Hydrazon der allgemeinen Formel

R — CO — NH — N = CH — CH₂ — CONHR¹

in der R den lsonicotinoylrest und R¹ den Benzylrest bedeutet, hydriert, oder Isonicotinoylhydrazin mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel CH₂ = CH — COR² umsetzt, in der R² — OH, -OCH₃, -OC₂H₅ oder -NHR¹ bedeutet, wobei R¹ wiederum die Benzylgruppe bedeutet, und, falls R² nicht — NHR¹ bedeutet, die erhaltene Verbindung mit Benzylamin umsetzt.

Das N - Benzyl -β - (isonicotinoylhydrazi η) - propionsäureamid kann anschließend mit Säuren mit einem pK«-Wert bis zu 3 in pharmakologisch geeignete Salze übergeführt werden.

Das N - Benzyl -^-(isonicotinoylhydrazin) - propionsäureamid eignet sich zur Behandlung psychischer Störungen und ist in wesentlich geringeren Dosen wirksam als das bekannte Beruhigungsmittel Iproniazid (N-Isonicotinoyl-N'-isopropylhydrazin). Im Standard-Reserpin-Antagonismus-Test bei Nagetieren entsprachen 10 mg N-Benzyl-/S-(isonicotinoylhydrazin)-propionsäureamid 100 mg Iproniazid. Klinische Untersuchungen ergaben ferner, daß die bei Verabreichung von Iproniazid gefürchteten Nebenerscheinungen, nämlich hepatische Toxizität, Sehstörungen und starker Unterdruck beim N-BenzyI-/?-(isonicotinoylhydrazin)-propionsäureamid nicht auftreten. Seine Nebenwirkungen sind gering und vorübergehend.

Das N - Benzyl -β - (isonicotinoylhydrazin) - propionsäureamid besitzt ferner tuberkulostatische und krampflösende Wirkung, lindert anginale Schmerzen und hebt die Gemüstverfassung von an rheumatischer Arthritis Erkrankten. Auch als Monoaminooxydase-Inhibitor, insbesondere im Zentralnervensystem, ist es wirksam.

Zur therapeutischen Anwendung kann es in üblicher Weise in oral und parenteral applizierbare Dosierungsformen übergeführt werden, wobei man vorteilhaft die Wasserlöslichkeit der Salze ausnutzt. Zur Salzbildung eignen sich pharmakologisch brauchbare Säuren mit einem ρΚα-Wert von 3 oder darunter, z. B. Salzsäure Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methylsulfonsäure und Äthylsulfonsäure.

Die Umsetzung des /?-(Isonicotinoylhydrazin)-propionsäuremethylesters mit Benzylamin bzw. des N-Benzyl-ß-hydrazinpropionsäureamids mit Isonicotinsäure oder deren Derivaten wird bei Temperaturen bis zu etwa 200⁰C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, durchgeführt. Bei der Acylierung des N-Benzyl-ß-hydrazinpropionsäureamids mit einem Isonicotinsäurehalogenid ist die Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors zweckmäßig. Obgleich die Umsetzung bereits durch einfaches Vermischen der Reaktionsteilnehmer und etwa 1 bis 3 Tage langes Stehenlassen des Gemischs bei Raumtemperatur erreicht werden kann, zieht man im allgemeinen zur Abkürzung der Reaktionszeit Temperaturen von etwa 60 bis 200° C

ίο vor. Bei Reaktionstemperaturen von etwa 130⁰C erzielt man in 2 bis 4 Stunden ausgezeichnete Ausbeuten. Im allgemeinen werden die Reaktionsteilnehmer in äquimolarer Menge verwendet, obgleich mit Vorteil auch geringe Überschüsse von bis zu 10% Benzylamin bzw. N-Benzyl-ß-hydrazinpropionsäureamid angewendet werden können. Die Verwendung größerer Überschüsse bewirkt keinen merklichen Vorteil. Sobald die Umsetzung beendet ist, wird das Reaktionsgemisch gekühlt und aus einem Lösungsmittel, z. B.

Äthylacetat, niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, umkristallisiert.

Der als Ausgangsstoff verwendete /3-(Isonicotinoylhydrazin)-propionsäuremethylester ist durch Umsetzung von Isonicotinoylhydrazin mit einer gegebenenfalls als Diacetal vorliegenden Carbonylverbindung der Formel O = CH — CH₂ — COOH oder deren Halogeniden, Estern usw. und anschließende Reduktion des erhaltenen Hydrazone zugänglich.
Zur Herstellung des N-Benzyl-/?-(isonicotinoylhydrazin)-propionsäureamids durch Hydrierung des entsprechenden Hydrazone wird letzteres vorzugsweise in äthanolischer Lösung bei einem Druck von 3 Atmosphären in Gegenwart von Platinoxyd mit Wasserstoff behandelt.

Die Umsetzung des Isonicotinoylhydrazins mit einem Acrylsäurederivat erfolgt durch Erhitzen eines Gemisches aus mindestens äquimolaren Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in Gegenwart einer niederen Alkancarbonsäure, die im allgemeinen in katalytischen Mengen verwendet wird. Die Mengen dieser Säure sollte, bezogen auf das gesamte Reaktionsgemisch, mindestens 1 Volumprozent betragen. Die optimale Menge der Alkancarbonsäure liegt im allgemeinen zwischen 1 und 5 Volumprozent des Reaktionsgemische. Größere Mengen können die Ausbeute verringern. Obgleich vorzugsweise Essigsäure als Katalysator verwendet wird, können auch andere niedere Alkancarbonsäuren, wie Ameisen-, Propion- oder Buttersäure, zur Anwendung kommen.

Als inerte organische Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich insbesondere tertiäre Alkohole, z. B. 1,1-Dimethylpropanol, 1,1-Dimethylbutanol, 1-Methyl-l-äthylbutanol und 1,1-Dimethylpentanol.

Das Gemisch wird zweckmäßig auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, jedoch können auch niedrigere Temperaturen von z. B. 5O⁰C angewendet werden. Die Umsetzung ist in kurzer Zeit, etwa nach 6 Stunden, abgeschlossen, kann jedoch auch über 18 Stunden durchgeführt werden. In vielen Fällen erwies sich die Verwendung eines Überschusses von bis zu 40% an Acrylsäure bzw. ihren Derivaten als vorteilhaft. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Produkt nach üblichen Verfahren, z. B. durch Einengen, Kristallisieren und Filtrieren aufgearbeitet. Es kann durch Umkristallisieren aus z. B. niederen Alkanolen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, aus Äthylacetat oder Aceton gereinigt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.

Beispiel 1

7,5 g (0,034 Mol)/3-(Isonicotinoylhydrazin)-propionsäuremethylester und 5 ecm Benzylamin wurden aufgeschlämmt und unter Rühren 3 Stunden auf 130⁰C erhitzt. Dann wurde gekühlt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt so weiße Nadeln aus N-Benzyl-/?-(isonicotinoylhydrazin)-propionsäureamid vom Schmelzpunkt 151,1 bis 152,1⁰C.

Analyse für C₁₆H₁₈N₄O:

Berechnet: ...C = 64,43, H = 6,07, N = 18,77%; gefunden: ....C = 64,43, H = 6,27, N = 19,17%.

Beispiel 2

28,0 g (0,4 Mol) Acrylsäuremethylester wurden ropfenweise innerhalb einer Stunde zu einer Lösung von 54,8 g (0,4 Mol) Isonicotinoylhydrazin und 10 ecm Eisessig in 400 ecm tert. Butylalkohol gegeben. Dann wurde 18 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Einengen des Reaktionsgemischs auf 100 ecm ergab 13,0 g nicht umgesetzten Isonicotinoylhydrazins. Das Filtrat wurde zu einem dicken Sirup eingedampft, der mit wasserfreiem Äther verrieben und aus Isopropylalkohol umkristallisiert wurde. Man erhielt so jS-Isonicotinoylhydrazin)-propionsäuremethylester vom Schmelzpunkt 87 bis 88,5⁰C.

Analyse für C₁₀H₁₃H₃O₃:
Berechnet: ...C = 53,81, N = 5,87°/₀;
gefunden: ....C = 54,08, N = 5,65°/₀.

Die Umsetzung dieses Esters mit Benzylamin nach dem Verfahren des Beispiels 1 ergab N-Benzyl- #-(isonicotinoylhydrazin)-propionsäureamid.

Die gleiche Verbindung erhielt man auch durch Hydrierung des Isonicotinoylhydrazons von N-Benzylformylessigsäureamid bzw. durch Umsetzung von Isonicotinoylhydrazin mit N-Benzylacrylsäureamid.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. N-Benzyl-/?-(isonicotinoylhydrazin)-propionsäureamid der Formel

   CO-NH-NH-CH₂-CH₉-CO-Nh-CH₂

   / V
2. 2. Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl- hydrazin)-propionsäuremethylester nach an sich

   ß- (isonicotinoylhydrazin) -propionsäureamid, da- bekannten Methoden mit Benzylamin umsetzt,

   durch gekennzeichnet, daß man /S-(Isonicotinoyl-