DE1417354C - Arzneitablette mit langanhaltender Wirkstoffabgabe - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneitabletten, welche bei peroraler Verabfolgung den Wirkstoff allmählich freimachen, so »5 daß man mit einer Tablette eine medikamentöse Einwirkung über einen längeren Zeitraum erreichen kann.

Viele Leiden, wie z. B. Reisefieber, Rheumatismus, Heuschnupfen und andere allergische Zustände, werden in sehr zufriedenstellender Weise bekämpft bzw. eingedämmt, wenn man die Konzentration des Medikaments im Blut auf dem optimalen therapeutischen Spiegel hält. Das überlieferte Verfahren des täglichen Einnehmens mehrerer Dosen des Medikaments ist oft recht unzweckmäßig und gibt Anlaß zu erheblichen Schwankungen der Konzentration des Medikaments im Blut. Eine zweckmäßigere Form der Darbietung des Medikaments, und zwar durch Verwendung eines langsam löslichen, z. B. Enteralüberzuges um einen wirksamen Kern herum, gegebenenfalls zusammen mit einer Initialdosis des Medikaments in einer äußeren Schicht, verursacht wiederum erhebliche Schwankungen in der Konzentration des Medikaments im Blut. So sind beispielsweise aus den britischen Patentschriften 742 007 und 781 832 als Überzugsmaterialien Gemische aus einem höheren Fettalkohol oder -ester und einem wasserunlöslichen Wachs bzw. aus wasserunlöslichem Protein und säureunlöslichem, alkalilöslichem Schellack bekannt. Man hat mehrere Typen von anhaltend wirkenden Präparaten hergestellt, bei welchen in Form einer einzigen Dosis viele kleine Einheiten des Medikaments in Überzügen verschiedener Dicke und Zusammensetzung eingeschlossen waren, wobei das Medikament in kleinen Mengen über einen längeren Zeitraum hinweg freigemacht wird.

Es ist weiter bekannt, daß fette Gleitmittel, also z. B. hydriertes Pflanzenöl oder eine Fettsäure, die Löslichkeit von Tabletten beeinträchtigen (We ich herz—Schröder, »Fabrikationsmethoden fürgalenische Arzneimittel und Arzneiformen«, 1930, S. 42). Hier handelt es sich nur um eine völlig allgemein gehaltene Angabe, die, wie sich auch aus nachfolgenäem ergibt, zu befriedigenden Lösungen des Problems von der Fachwelt nicht benutzt werden konnte.
_: Tatsächlich sind in der äußerst umfangreichen Literatur der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit protrahierter Wirkung eine außerordentliche Vielzahl von Verbindungen und Gemischen beschrieben, um eine verzögerte Abgabe des Medikaments zu erzielen. Untersuchungen haben indessen gezeigt, daß, möglicherweise aus großtechnischen Herstellungsgründen,.der Praxis offenbar nur solche Tabletten zugänglich sind, deren völlige Wirkstoffabgabe innerhalb 8 bis 9 Stunden erfolgt, oder bei denen die Wirkstoffabgabe sehr schwankend ist, so daß das eigentliche Ziel, nämlich die Bewirkung eines konstant hohen Spiegels über einen langen Zeitraum, tatsächlich nicht erzielt wurde.

Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu schaffen, welches in technischem Betrieb wirtschaftlich brauchbar ist und welches die gestellte Aufgabe — gleichmäßige Abgabe des Wirkstoffes über einen langen Zeitraum von z. B. 20 bis 24 Stunden — auch bei der Herstellung in technischem Maßstab befriedigend löst.

Gegenstand der Erfindung ist somit eine Arzneimitteltablette mit langanhaltender Wirkstoffabgabe, die durch Verpressen eines Arzneistoffgranulats mit einem anderen Granulat und Überziehen der fertigen Tablette in bekannter Weise hergestellt worden ist, wobei das andere Granulat aus dem Arzneistoff, Kasein, Zein oder Sojabohnenprotein und geschmolzenem Bienenwachs oder hydriertem Rizinusöl und Magnesiumstearat in üblicher Weise hergestellt worden ist, die dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Mischungsverhältnis von Kasein, Zein, Sojabohnenprotein zu geschmolzenem Bienenwachs oder hydriertem Rizinusöl zu Magnesiumstearat wie 2:1:1 eingehalten wird.

Das Prinzip der Erfindung besteht darin, daß ein im wesentlichen homogenes Gemisch des Medikaments vorgesehen ist in einem Medium aus einer Substanz, die von den Säften des Magen-Darm-Kanals langsam verdaut wird, und einer schwach löslichen Bindesubstanz, die langsam verdaulich ist, so daß das Medikament stetig von der Oberfläche des Mediums aus an die umgebenden Verdauungssäfte abgegeben wird. Die weiteren Granulate können leicht verdaulich sein.

Um die Dosis des Medikaments ständig auf der gleichen Höhe zu halten, muß die langsam verdauliche Substanz in dem Gemisch sowohl von den sauren Magensäften als auch von den neutralen und alkalischen Darmfluida verdaut werden; aus diesem Grund wird Kasein, Zein oder Sojabohneneiweiß benutzt.

Das schwach lösliche Bindemittel besteht aus Bienenwachs und Magnesiumstearat.

Aus der britischen Patentschrift 756 082 ist zwar schon die Herstellung von Arzneitabletten bekannt, die 10 Teile Zein, 2 bis 10 Teile Wachs sowie 3 bis 10 Teile Magnesiumstearat enthalten; die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffes einer solchen Tablette ist jedoch unerwünscht hoch. Um so überraschender ist es, daß sich die Tablette mit- der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch eine unverhältnismäßig langandauernde Wirkstoffabgabe auszeichnet.

Das Medikament und die langsam verdauliche Substanz können mit dem schwach löslichen Bindemittel vermischt werden, wobei dieses letztere geschmolzen oder in Pulverform oder in einer flüchtigen organischen Flüssigkeit gelöst oder suspendiert

sein kann. Das Gemisch, welches man erhärten läßt, wenn es notwendig ist, wird dann nach den üblichen Verfahren granuliert. Diese Körnchen aus dem Gemisch mit verlängerter Wirkung können auch zur Umhüllung von Kernen verwendet werden, und zwar nach einer Kompressions-Uberziehtechnik, für welche jetzt Maschinen verfügbar sind.

Wenn das Überziehen der Kerne in Pfannen erfolgen soll, werden Pulver aus dem Medikament und der langsam verdaulichen Substanz in einer Lösung des schwach löslichen Bindemittels in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel suspendiert. Die Kerne werden in einer üblichen Uberziehpfanne gedreht, wobei die Suspension auf dieselben gegossen oder gespritzt wird. Die Körnchen werden dann kornprimiert, wahlweise mit leicht verdaulichen Körnchen, wie es vorher beschrieben wurde.

Eine Schicht aus einer Dosis des Medikaments, aufgelöst oder dispergiert in einer leicht zu resorbierenden, wasserlöslichen oder verdaulichen Grund- ao lage, wie z.B. Rohrzucker, Traubenzucker, einem Polyäthylenglykol oder einem Gemisch aus diesen oder anderen geeigneten Substanzen, kann auf die Tabletten oder auf die Körnchen aufgetragen werden, und zwar durch Kompressions-Überziehen oder as durch Pfannenüberziehen, wobei Medikament und Grundlage in einer Oberziehlösung aufgelöst oder suspendiert werden. Schließlich kann man den Tabletten durch Kompressions-Überziehen oder durch Pfannen-Überziehen einen einfachen Zuckerüberzug geben,- um die Tabletten dadurch zu schützen und deren Geschmack und Aussehen zu verbessern, oder auch einen Enteralüberzug nach den den Fachleuten bekannten üblichen Verfahren, um das Freimachen des Medikaments im Magen zu verhindern.

Die Dauer der Einwirkung der Tabletten kann geregelt werden durch Veränderung der Dicke und der Bestandteile des im wesentlichen homogenen Mediums mit verlängerter Wirkung, obwohl einige Änderungen auch infolge individueller Unterschiede im Alter und dem Zustand der Patienten eintreten können. Insbesondere muß man natürlich die langsam verdauliche Substanz so wählen, daß sie die erforderliche verlängerte Einwirkung des Medikaments ergibt. Vorzugsweise ist diese langsam verdauliehe Substanz in einer Menge von 20 bis 60%, auf das Gewicht des im wesentlichen homogenen Gemisches bezogen, vertreten.

Beispielsweise kann im Falle allergischer Zustände ein therapeutisch zufriedenstellender Blutspiegel des Medikaments auf die Dauer von 20 bis 24 Stunden oder langer aufrechterhalten werden, so daß man täglich nur eine Tablette braucht und dieser Zustand auch während der Stunden des Schlafes geregelt bleibt. In den Fällen von Reisefieber und bei dem morgendlichen Erbrechen der Schwangeren wird eine 12 bis 15 Stunden anhaltende Einwirkung genügen.

Diese Methode ist für eine große Anzahl von Medikamenten anwendbar, wo zur wirksamen Bekämpfung des Leidens ein, längerer und konstanter Blutspiegel des Medikaments erforderlich ist.

Beispiel 1

a) 12,5 g Triprolidin-hydrochlorid in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen und 237,5 g Carbowax 4000 in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen werden miteinander vermischt und mit 20 ml 50prozentigem Äthanol granuliert, auf einem Sieb von 20 Maschen abgesiebt und getrocknet;

b) 12,5 g Triprolidin-hydrochlorid in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen und 250 g Kasein in Pulverform mit einer Feinheit von 100 Maschen werden miteinander vermischt und einer geschmolzenen Masse aus 125 g hydriertem Rizinusöl und 125 g Magnesiumstearat hinzugesetzt. Das resultierende Gemisch läßt man erhärten, worauf es auf einem Sieb von 30 Maschen abgesiebt wird.

c) Kern- und Überzugskörnchen werden auf einer üblichen Kompressions-Überziehmaschine komprimiert, mit einem Kerngewicht von 50 mg und einem Überziehgewicht von 102,5 mg.

d) Die hierbei erzeugten Tabletten kommen in eine übliche Überziehpfanne und erhalten eine oder mehrere Schichten weiterer Überzüge, wie sie in der pharmazeutischen Technik wohlbekannt sind.

Triprolidin-hydrochlorid in einem Äquivalent von 2,5 mg für jedes Produkt mit einer geringen Zugabe für Verluste bei der Handhabung wird in der Mindestmenge an Wasser ausgelöst und Sirup in einer Menge für fünfmaliges Auftragen wird hinzugesetzt. Die Lösung wird auf die rotierenden Tabletten aufgebracht und alles Material, das an der Pfanne haften bleibt, wird entfernt, in Sirup aufgelöst und wieder auf die Tabletten aufgebracht. Der Überzug wird dann in der üblichen Weise vollendet.

Beispiel 2

a) 125 g Cyclizinhydrochlorid, 125 g Rohrzucker und 12,5 g Stärke werden miteinander vermischt und mit 15 ml Wasser granuliert, auf einem Sieb von 20 Maschen abgesiebt und getrocknet.

b) 67,5 g weißes Bienenwachs und 67,5 g Magnesiumstearat werden geschmolzen, worauf 150 g Cyclizinhydrochlorid und hierauf 135 g Kasein hinzugemischt werden. Man läßt diese Masse erhärten, worauf sie auf einem Sieb von 20 Maschen abgesiebt wird. Die feineren Körnchen und das Pulver werden durch Absieben auf einem Sieb von 22 Maschen entfernt, nochmals geschmolzen und wie vorher granuliert. Das Verfahren wird wiederholt, bis genügend viel Körnchen in einer Feinheit zwischen 20 und 22 Maschen vorhanden sind.

c) Die Körnchen aus a) und b) werden miteinander vermischt, worauf man 1 °/o Magnesiumstearat und 5 % Stärke hinzusetzt.

d) Auf die Tabletten wird ein üblicher Enteralüberzug aufgebracht, worauf man ihnen einen üblichen Zuckerüberzug gibt.

Um die Vorteile der erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte mit den handelsüblichen Produkten aufzuzeigen, wurden gemäß der britischen Patentschrift 756 082, Beispiel 1, Tabletten hergestellt, wobei jedoch aus Vergleichsgründen an Stelle der Ascorbinsäure als Wirkstoff Triprolidin-hydrochlorid verwendet wurde. Diese Tabletten wurden mit den gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung hergestellten, ebenfalls Triprolidin-hydrochlorid als Wirkstoff enthaltenden Tabletten verglichen. Hierzu wurden die Abgabegeschwindigkeiten des pharmazeutischen Wirkstoffs bzw. die Setzungsgeschwindigkeiten der Vergleichstabletten bestimmt., Aus Vergleichsgründen wurden die Tabletten jeweils zuvor auf 6 kg Härte verpreßt.

Die Tabletten gemäß der britischen Patentschrift 756 082 zersetzten sich in Wasser bei 37° C völlig

innerhalb von 7 Minuten und 40 Sekunden. Der gesamte Wirkstoff wurde hierbei freigegeben.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten gaben den Wirkstoff nur langsam ab, wenn sie in ein Bad der gleichen Temperatur eingebracht wurden.

Die Verhältnisse sind aus der Figur der Zeichnung ersichtlich, wobei diese graphische Darstellung das Ausmaß der Abgabe des pharmazeutischen Wirkstoffs zunächst in einer sauren Pepsinlösung innerhalb 3 Stunden und anschließend in einer neutralen Pancreatinlösung innerhalb 4 Stunden und schließlich in einer alkalischen Pancreatinlösung für die restliche Zeit zeigt.

Eine Betrachtung dieser graphischen Darstellung zeigt deutlich die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte erhaltenen vorteilhaften Ergebnisse.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Arzneimitteltablette mit langanhaltender Wirkstoffabgabe, die durch Vorpressen eines Arznei-Stoffgranulats mit einem anderen Granulat und Überziehen der fertigen Tablette in bekannter Weise hergestellt worden ist, wobei das andere Granulat aus dem Arzneistoff, Kasein, Zein oder Sojabohnenprotein und geschmolzenem Bienenwachs oder hydriertem Rizinusöl und Magnesiumstearat in üblicher Weise hergestellt worden ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischungsverhältnis von Kasein, Zein, Sojabohnenprotein zu geschmolzenem Bienenwachs oder. hydriertem Rizinusöl zu Magnesiumstearat 2:1:1 ist.