DE1470071C - Verfahren zur Herstellung von N Halo gen N phenyl amidinen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Halogen-N'-phenylamidinen der allgemeinen Formel

worin Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylring bildet, R₁ und R₂ Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Amidine der allgemeinen Formel

C-C

NH

vermieden, da die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Halogenierung in anderen Teilen des Moleküls hierdurch steigt.

Die Chlorierung oder Bromierung wird zweckmäßigerweise in einem wäßrigen Lösungsmittelmedium bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 40⁰C, vorzugsweise bei etwa 5 bis etwa 3O⁰C durchgeführt. Die Reaktion verläuft rasch und ist normalerweise in verhältnismäßig kurzer Zeit vollständig oder praktisch vollständig. Bei den bevorzugten Reaktionstemperaturen werden außerordentlich zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn man die Halogenierung etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde lang fortschreiten läßt. Es ist weiterhin vorteilhaft, ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zu dem wäßrigen Reaktionsgemisch zuzugeben; das N-Halogen-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) löst sich in dem organischen Lösungsmittel, Dies ist zwar nicht unbedingt erforderlich, und das Reaktionsprodukt kann aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch auch nach anderen üblichen Arbeitsweisen gewonnen werden, doch erleichtert das Vorhandensein des organischen Lösungsmittels während der Halogenierungsieaktion die Isolierung und Gewinnung des gewünschten Produkts. Lösungsmittel, die für diesen Zweck verwendet werden können, sind Diäthyläther, Petroläther, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Butanol, Pentanol und Methylenchlorid.

oder deren chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze mit unterchloriger oder unterbromiger Säure oder mit aliphatischen oder aromatischen N-Chlor- oder N-Bromcarbonsäureamiden oder aliphatischen oder aromatischen N-Chlor- oder N-Bromdicarbonsäureimiden bei etwa 0 bis etwa 4O⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart einer zur Neutralisierung der chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze erforderlichen Menge an Alkalicarbonat oder -hydroxyd, umsetzt.

Die so erhaltenen N-Halogen-N'-phenylamidine können in entsprechende Imidazole übergeführt weiden, die wertvolle Anthelmintika sind.

Als Halogenierungsmittel eignen sich z. B. N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Chloracetamid, N-Chlorpropionamid und N-Bromglutarimid. Wird ein N-Halogenamid oder N-Halogenimid verwendet und das Amidin als saures Additionssalz eingesetzt, so wird Alkalicarbonat oder -hydroxid in einer zur Neutralisierung des Säureadditionssalzes des N-Phenylamidins ausreichenden Menge verwendet.

Die bevorzugten Halogenierungsmittel sind unterchlorige Säure und unterbromige Säure: Diese werden zweckmäßigerweise in situ durch Zugabe eines Alkalioder Erdalkalihypohalogenits, wie Natrium- oder

Kaliumhypochlorit, Natriumhypobromit und CaI-ciumhypochlorit, zu einer Lösung des N-Phenyl-'55. amidin-Säureadditionssalzes gebildet, wodurch das Säuresalz neutralisiert wird und gleichzeitig die Halogenierung erfolgt. Alternativ kann aber auch eine wäßrige Lösung von unterchloriger oder unter- ^: bromiger Säure nach bekannten Methoden hergestellt und eine solche Lösung als Halogenierungsmittel nach Neutralisation des N-Phenylamidin-Säureadditionssalzes verwendet werden.

Es ist vorteilhaft, etwa ein Äquivalent Halogenierungsmittel bei der Reaktion mit dem N-Phenylamidin zu verwenden; und ein Überschuß bis zu etwa 15% ist noch zufriedenstellend. Ein größerer Überschuß an Halogenierungsmittel wird im allgemeinen

Beispiel 1 :

35 ml Diäthyläther werden zu einer Lösung von 5,0 g (20,8-Millimol) N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid in 46 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf eine Temperatur zwischen 0 und 10⁰C abgekühlt, und 7,31ml von 2,85 n-Natriumhypochloritlösung (20,8 Millimol) werden dann innerhalb von etwa 2 Minuten zugegeben. Das Rühren wird weitere 10 Minuten fortgesetzt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet, nitriert und im Vakuum zur Trocknen eingeengt, wobei ein dunkler fester Rückstand bleibt. Dieser wird aus Äthanol-Petroläther umkristallisiert und liefert hierbei praktisch reines N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) vom Schmelzpunkt 96 bis 98° C.

Das analog hergestellte N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-2-amidin) schmilzt bei 60 bis 63⁰C. ♦

Wird N-Bromsuccinimid mit N-Phenyl-(thiazol-2-amidin)-hydrochlorid oder N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid in Gegenwart von 20,8 Millimol Kaliumcarbonat (in wäßriger Lösung) nach dem obigen .Verfahren umgesetzt, so erhält, man N-Brom-N'-phenyl-(thiazol-2-amidin) bzw. N-Brom-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin). ;^; ■ - · ^:

In entsprechender Weise werden N-Chlor-N'-phenyl-(l,2,3-thiadiazol-4-amidin), N-Chlor-NO-methoxyphenyl-(thiazol-4-amidin) und . N-Chlor-N'-phenyl-(isothiazol-4-amidin) durch Behandlung von N-Phenyl-(l,2,3-thiadiazol-4-amidin)-hydrochlorid, N-3-Methoxyphehyl-(thiäzol-4-amidm)-hydrochlorid bzw. N-Phenyl-(isothiazol-4-amidin)-hydrochlorid mit Natriumhypochlorit erhalten.

Beispiel 2

Eine Suspension von 1 g (5 Millimol) N-Phenyl-(thiazol-4-amidin) und 0,74 g (5,5 Millimol) N-Chlor-

succinimid in 14 ml Benzol wird unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Hierbei lösen sich die Reaktionsteilnehmer auf, und Succinimid fällt aus, welches abfiltriert wird. N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) wird durch Einengen des Benzolfiltrates erhalten. Das Amidin wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit Wasser zur Entfernung des Succinimids extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Methylenchloridlösung wird mit Cyclohexan bis zum Beginn der Kristallisation des Amidins versetzt. Das kristalline N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) wird abfiltriert und getrocknet.

Schmelzpunkt 97 bis 98⁰C. Die Ausbeute beträgt 84%·

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N-Halogen-N'-phenylamidinen der allgemeinen Formel

R,

in welcher Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylring bildet, R₁ und R₂ Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Amidine der allgemeinen Formel

oder deren chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze mit unterchloriger oder unterbromiger Säure oder mit aliphatischen oder aromatischen N-Chlor- oder N-Bromcarbonsäureamiden oder aliphatischen oder aromatischen N-Chlor- oder N-Bromdicarbonsäureimiden bei etwa 0 bis etwa 4O⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart einer zur Neutralisierung der chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze erforderlichen Menge an Alkalicarbonat oder -hydroxyd, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid mit Natriumhypochlorit behandelt.