DE1470071C

DE1470071C - Process for the production of N halogens N phenyl amidines

Info

Publication number: DE1470071C
Authority: DE
Inventors: Victor Joseph Warren N J Jones Robert Ellery North Muskegon Mich Grenda, (VStA)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Publication date: 1971-09-09

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Halogen-N'-phenylamidinen der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of N-halo-N'-phenylamidines in general formula

worin Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylring bildet, R₁ und R₂ Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten.where Z together with the carbon atom forms a thiazolyl, isothiazolyl or thiadiazolyl ring, R ₁ and R _{2 represent} hydrogen atoms, lower alkyl or lower alkoxy groups and X represents a chlorine or bromine atom.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Amidine der allgemeinen FormelThe process is characterized in that amidines of the general formula

C-CC-C

NHNH

vermieden, da die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Halogenierung in anderen Teilen des Moleküls hierdurch steigt.avoided as this increases the likelihood of undesired halogenation in other parts of the molecule increases.

Die Chlorierung oder Bromierung wird zweckmäßigerweise in einem wäßrigen Lösungsmittelmedium bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 40⁰C, vorzugsweise bei etwa 5 bis etwa 3O⁰C durchgeführt. Die Reaktion verläuft rasch und ist normalerweise in verhältnismäßig kurzer Zeit vollständig oder praktisch vollständig. Bei den bevorzugten Reaktionstemperaturen werden außerordentlich zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn man die Halogenierung etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde lang fortschreiten läßt. Es ist weiterhin vorteilhaft, ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zu dem wäßrigen Reaktionsgemisch zuzugeben; das N-Halogen-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) löst sich in dem organischen Lösungsmittel, Dies ist zwar nicht unbedingt erforderlich, und das Reaktionsprodukt kann aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch auch nach anderen üblichen Arbeitsweisen gewonnen werden, doch erleichtert das Vorhandensein des organischen Lösungsmittels während der Halogenierungsieaktion die Isolierung und Gewinnung des gewünschten Produkts. Lösungsmittel, die für diesen Zweck verwendet werden können, sind Diäthyläther, Petroläther, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Butanol, Pentanol und Methylenchlorid.The chlorination or bromination is conveniently and preferably carried out in an aqueous solvent medium at temperatures in the range of about 0 to about 40 ⁰ C at about 5 to about 3O ⁰ C. The reaction is rapid and is usually complete or virtually complete in a relatively short time. At the preferred reaction temperatures, extremely satisfactory results are obtained when the halogenation is allowed to proceed for about 5 minutes to about 1 hour. It is also advantageous to add a water-immiscible organic solvent to the aqueous reaction mixture; the N-halo-N'-phenyl- (thiazol-4-amidine) dissolves in the organic solvent. This is not absolutely necessary, and the reaction product can also be obtained from the aqueous reaction mixture by other customary procedures, but this makes it easier Presence of the organic solvent during the halogenation reaction results in the isolation and recovery of the desired product. Solvents that can be used for this purpose are diethyl ether, petroleum ether, benzene, toluene, xylene, chloroform, butanol, pentanol and methylene chloride.

oder deren chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze mit unterchloriger oder unterbromiger Säure oder mit aliphatischen oder aromatischen N-Chlor- oder N-Bromcarbonsäureamiden oder aliphatischen oder aromatischen N-Chlor- oder N-Bromdicarbonsäureimiden bei etwa 0 bis etwa 4O⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart einer zur Neutralisierung der chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze erforderlichen Menge an Alkalicarbonat oder -hydroxyd, umsetzt.or their chloric or hydrobromic acid salts with hypochlorous or hypobromous acid or with aliphatic or aromatic N-chloro- or N-bromocarboxamides or aliphatic or aromatic N-chloro- or N-bromodicarboximides at about 0 to about 4O ⁰ C, optionally in the presence of one to neutralize the chlorine or hydrobromic acid salts required amount of alkali metal carbonate or hydroxide.

Die so erhaltenen N-Halogen-N'-phenylamidine können in entsprechende Imidazole übergeführt weiden, die wertvolle Anthelmintika sind.The N-halo-N'-phenylamidines thus obtained can be converted into corresponding imidazoles, which are valuable anthelmintics.

Als Halogenierungsmittel eignen sich z. B. N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Chloracetamid, N-Chlorpropionamid und N-Bromglutarimid. Wird ein N-Halogenamid oder N-Halogenimid verwendet und das Amidin als saures Additionssalz eingesetzt, so wird Alkalicarbonat oder -hydroxid in einer zur Neutralisierung des Säureadditionssalzes des N-Phenylamidins ausreichenden Menge verwendet.Suitable halogenating agents are, for. B. N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide, N-chloroacetamide, N-chloropropionamide and N-bromoglutarimide. Becomes an N-haloamide or N-haloimide is used and the amidine is used as an acidic addition salt, then alkali metal carbonate or hydroxide is used used in an amount sufficient to neutralize the acid addition salt of N-phenylamidine.

Die bevorzugten Halogenierungsmittel sind unterchlorige Säure und unterbromige Säure: Diese werden zweckmäßigerweise in situ durch Zugabe eines Alkalioder Erdalkalihypohalogenits, wie Natrium- oder The preferred halogenating agents are hypochlorous Acid and hypobromous acid: These are expediently in situ by adding an alkali or Alkaline earth hypohalite, such as sodium or

Kaliumhypochlorit, Natriumhypobromit und CaI-ciumhypochlorit, zu einer Lösung des N-Phenyl-'55. amidin-Säureadditionssalzes gebildet, wodurch das Säuresalz neutralisiert wird und gleichzeitig die Halogenierung erfolgt. Alternativ kann aber auch eine wäßrige Lösung von unterchloriger oder unter- ^: bromiger Säure nach bekannten Methoden hergestellt und eine solche Lösung als Halogenierungsmittel nach Neutralisation des N-Phenylamidin-Säureadditionssalzes verwendet werden.Potassium hypochlorite, sodium hypobromite and calcium hypochlorite, to a solution of the N-phenyl-'55. amidine acid addition salt, whereby the acid salt is neutralized and the halogenation takes place at the same time. Alternatively, however, an aqueous solution of hypochlorous or below ^can: bromous acid prepared by known methods and such a solution can be used as halogenating agent to neutralize the N-phenylamidine acid addition salt.

Es ist vorteilhaft, etwa ein Äquivalent Halogenierungsmittel bei der Reaktion mit dem N-Phenylamidin zu verwenden; und ein Überschuß bis zu etwa 15% ist noch zufriedenstellend. Ein größerer Überschuß an Halogenierungsmittel wird im allgemeinenIt is advantageous to use about one equivalent of halogenating agent in the reaction with the N-phenylamidine to use; and an excess of up to about 15% is still satisfactory. A larger excess of halogenating agents is generally used

Example 1 :

35 ml Diäthyläther werden zu einer Lösung von 5,0 g (20,8-Millimol) N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid in 46 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf eine Temperatur zwischen 0 und 10⁰C abgekühlt, und 7,31ml von 2,85 n-Natriumhypochloritlösung (20,8 Millimol) werden dann innerhalb von etwa 2 Minuten zugegeben. Das Rühren wird weitere 10 Minuten fortgesetzt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet, nitriert und im Vakuum zur Trocknen eingeengt, wobei ein dunkler fester Rückstand bleibt. Dieser wird aus Äthanol-Petroläther umkristallisiert und liefert hierbei praktisch reines N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) vom Schmelzpunkt 96 bis 98° C.35 ml of diethyl ether are added to a solution of 5.0 g (20.8 millimoles) of N-phenyl (thiazol-4-amidine) hydrochloride in 46 ml of water with stirring. The resulting mixture is cooled to a temperature between 0 and 10 ⁰ C, and 7,31ml of 2.85 N sodium hypochlorite solution (20.8 mmol) are then added within about 2 minutes. Stirring is continued for an additional 10 minutes. The ethereal layer is separated off, washed with water and dried over calcium chloride, nitrated and concentrated to dryness in vacuo, a dark solid residue remaining. This is recrystallized from ethanol petroleum ether and provides practically pure N-chloro-N'-phenyl- (thiazol-4-amidine) with a melting point of 96 to 98 ° C.

Das analog hergestellte N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-2-amidin) schmilzt bei 60 bis 63⁰C. ♦The analogue prepared is N-chloro-N'-phenyl- (thiazol-2-amidine) melts at 60 to 63 ⁰ C. ♦

Wird N-Bromsuccinimid mit N-Phenyl-(thiazol-2-amidin)-hydrochlorid oder N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid in Gegenwart von 20,8 Millimol Kaliumcarbonat (in wäßriger Lösung) nach dem obigen .Verfahren umgesetzt, so erhält, man N-Brom-N'-phenyl-(thiazol-2-amidin) bzw. N-Brom-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin). ;^; ■ - · ^: If N-bromosuccinimide is combined with N-phenyl- (thiazol-2-amidine) -hydrochloride or N-phenyl- (thiazol-4-amidine) -hydrochloride in the presence of 20.8 millimoles of potassium carbonate (in aqueous solution) according to the above .Verfahren reacted, one obtains N-bromo-N'-phenyl- (thiazol-2-amidine) or N-bromo-N'-phenyl- (thiazol-4-amidine). ; ^; ■ - · ^:

In entsprechender Weise werden N-Chlor-N'-phenyl-(l,2,3-thiadiazol-4-amidin), N-Chlor-NO-methoxyphenyl-(thiazol-4-amidin) und . N-Chlor-N'-phenyl-(isothiazol-4-amidin) durch Behandlung von N-Phenyl-(l,2,3-thiadiazol-4-amidin)-hydrochlorid, N-3-Methoxyphehyl-(thiäzol-4-amidm)-hydrochlorid bzw. N-Phenyl-(isothiazol-4-amidin)-hydrochlorid mit Natriumhypochlorit erhalten.In a corresponding manner, N-chloro-N'-phenyl- (l, 2,3-thiadiazol-4-amidine), N-chloro-NO-methoxyphenyl- (thiazol-4-amidine) and. N-chloro-N'-phenyl- (isothiazol-4-amidine) by treating N-phenyl- (1,2,3-thiadiazol-4-amidine) hydrochloride, N-3-methoxyphehyl- (thiazole-4-amide) hydrochloride or N-phenyl- (isothiazol-4-amidine) hydrochloride obtained with sodium hypochlorite.

Example 2

Eine Suspension von 1 g (5 Millimol) N-Phenyl-(thiazol-4-amidin) und 0,74 g (5,5 Millimol) N-Chlor-A suspension of 1 g (5 millimoles) of N-phenyl- (thiazol-4-amidine) and 0.74 g (5.5 millimoles) of N-chlorine

succinimid in 14 ml Benzol wird unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Hierbei lösen sich die Reaktionsteilnehmer auf, und Succinimid fällt aus, welches abfiltriert wird. N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) wird durch Einengen des Benzolfiltrates erhalten. Das Amidin wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit Wasser zur Entfernung des Succinimids extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Methylenchloridlösung wird mit Cyclohexan bis zum Beginn der Kristallisation des Amidins versetzt. Das kristalline N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) wird abfiltriert und getrocknet.succinimide in 14 ml of benzene is heated under reflux for 2 hours. Here, the reactants dissolve, and succinimide precipitates, which is filtered off. N-chloro-N'-phenyl- (thiazol-4-amidine) is obtained by concentrating the benzene filtrate. The Amidine is dissolved in methylene chloride and the solution extracted with water to remove the succinimide. The methylene chloride layer is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The methylene chloride solution Cyclohexane is added until the amidine begins to crystallize. The crystalline N-chloro-N'-phenyl- (thiazol-4-amidine) is filtered off and dried.

Schmelzpunkt 97 bis 98⁰C. Die Ausbeute beträgt 84%·Melting point 97 to 98 ⁰ C. The yield is 84%

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of N-halo-N'-phenylamidines the general formula

R,

in which Z together with the carbon atom forms a thiazolyl, isothiazolyl or thiadiazolyl ring, R ₁ and R _{2 are} hydrogen atoms, lower alkyl or lower alkoxy groups and X is a chlorine or bromine atom, characterized in that amidines of the general formula

or their chloric or hydrobromic acid salts with hypochlorous or hypobromous acid or with aliphatic or aromatic N-chloro- or N-bromocarboxamides or aliphatic or aromatic N-chloro- or N-bromodicarboximides at about 0 to about 4O ⁰ C, optionally in the presence of one to neutralize the chlorine or hydrobromic acid salts required amount of alkali metal carbonate or hydroxide.

2. The method according to claim 1, characterized in that one N-phenyl (thiazole-4-amidine) hydrochloride treated with sodium hypochlorite.