DE1470070C - Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen der Formel

ίο

in der R einen gegebenenfalls an einem seiner Kohlenstoffatome. substituierten Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest und Ri und R2 Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxyreste bedeuten, bei. dem man ein N-Halogen-N'-phenylamidin der Formel

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in der X Chlor oder Brom bedeutet und R, Ri und R2 die obige Bedeutung haben, mit mindestens 1 Mol einer Base pro Mol an eingesetztem Amidin behandelt.

Verschiedene Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzimidazolen sind in der chemischen Literatur beschrieben. Viele von diesen besitzen zwar annehmbare allgemeine Anwendbarkeit insofern, als sie zur. Herstellung von Benzimidazolen, die verschiedenste Substituenten in der 2-Stellung des Benzimidazolrings tragen, angewendet werden können, doch weisen sie gewisse Nachteile auf. So werden bei diesen Verfahren teuere und/oder verhältnismäßig schwer zugängliche Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet, sie erfordern eine untragbar große Anzahl getrennter chemischer Reaktionen oder sie sind bezüglich der Ausbeuten nicht zufriedenstellend, wie z. B. das aus dem Journal of, ■the American. Chemical Society, Bd. 83 (5. 3. 1961), S. 1764/1765, bekannte Verfahren zur Herstellung, von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol, nach dem dieses mit 64%iger Ausbeute erhalten wird.

Die verfahrensgemäße Umsetzung kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden:

	-N.	55
N' I	f
I H		6o
-R

In diesem Schema bedeutet R einen Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest, Ri und R2 Wasserstoffatome oder niedrige Alkyl- oder niedrige Älkoxygruppen und X Chlor- oder Bromatome. Ri und R2 können somit Wasserstoffatome· oder niedrige'Älkylreste, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Isopropylreste u. dgl,, oder niedrige Älkoxygruppen, beispielsweise Methoxy, Äthoxy und tert.-Butoxy, bedeuten. Es ist nicht erforderlich, daß Ri und R-> in einer speziellen Verbindung gleich sind.

Wenn R ein Thiazolyl- oder Isothiazolylrest ist, kann die Bindung an den Benzimidazolkern in der obigen Formel II und an das Kohlenstoffatom des Amidinrestes in der obigen Formel I durch jedes beliebige der 3 Kohlenstoffatome der obengenannten heterocyclischen Ringe erfolgen. Wenn R eine Thiadiazolylgruppe ist, die 2 Stickstoffatome und 1 Schwefelatom in dem Ring enthält, so kann die Bindung an jedem der 2 Kohlenstoffatome eines 1,2,3-Thiadiazols oder 1,2,4-Thiadiazols erfolgen. Bei den symmetrischen 1,2,5-Thiadiazolen ist natürlich nur eine Bindungsstelle vorhanden. Der Rest R kann weiterhin an einem seiner Kohlenstoffatome substituiert sein, beispielsweise mit einem niedrigen Alkylrest oder einem Halogeriatom.

Aus Gründen der Klarheit wird in der folgenden Beschreibung die verfahrensgemäße Umsetzung nebst Reaktionsbedingungen an Hand der Herstellung von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazolen, d. h., Verbindungen, für welche R in der Formel II ein 4-Thiazolylrest ist, erläutert. Es sei jedoch bemerkt, daß die Reaktion und die Reaktionsbedingungen die"gleichen sind bezüglich der Synthese von Benzimidazolen; bei . denen der 2-ständigeSubstituent ein anderer der obengenannten fünfgliedrigen heterocyclischen Ringe als die 4-Thiazolylgruppe ist. '

Verfahrensgemäß wird N-HaIogen-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) durch Behandlung mit einer Base in 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol übergeführt. Es wird zumindest 1 Mol > Base je Mol Amidinverbindung verwendet, doch schadet ein Überschuß der Base nicht. Der Ringschluß des Hälogenamidins zum Berizimidazol wird bewirkt, indem das Halogenamidin und die Base für eine kurze Zeitspanne in innigen Kontakt gebracht werden. Es ist zweckmäßig, ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise ein niedriges Alkanol, als Reaktionsmedium zu verwenden und den Ringschluß durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 50 bis etwa 125°C zü^! bewirken. Das. Benzimidazol bildet sich rasch, und es werden zufriedenstellende· Ergebnisse bei Reaktionszeiten von etwa 1 Minute bis zu etwa 1, Stunde erzielt. Die Reaktionszeiten und -temperaturen sind bei dem Verfahren nicht als ausschlaggebend zu betrachten, und die Umsetzung kann bei oder unter Zimmertemperatur ebenso wie bei erhöhten Temperaturen vorgenommen werden. Wie zu erwarten, sinkt die Reaktionszeit mit Erhöhung der Temperatur.

Zu geeigneten, bei der. Umsetzung verwendbaren Basen gehören Alkali- oder- Erdalkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxid, Amrhoniumhydroxyd; organische Basen, wie: Trialkylarnine, Alkaliaikylate, wie Natriummethylat, Alkalihydride, wie Natriumhydrid. Nach der Beendigung der Umsetzung kann jegliches anorganisches Salz, das sich aus der Lösung ab-' scheidet, durch Filtrieren entfernt und das gewünschte Benzimidazol aus dem Filtrat gewonnen werden. Das anorganische Material kann, aber auch direkt in dem -Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser gelöst und das in 2-Stellung substituierte Berizimidazol direkt durch geeignete Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsmediums kristallisiert werden. So kristallisiert 2-(4'-ThiazolyI)-benzimidazol in

hochgradig reiner Form aus einem wäßrigen alkoholischen Reaktionsmedium bei. einem pH-Wert von etwa 6.

Die verfahrensgemäß herstellbaren, in 2-Stellung substituierten Benzimidazole sind insofern wertvolle Verbindungen, als sie als' Anthelminthika außerordentlich wirksam · sind und zur wirksamen Behandlung und Verhütung von Helminthiasis bei Schafen, Ziegen, Rindvieh, Pferden und Schweinen verwendet werden können. Zu diesem Zweck werden sie den Tieren oral in Form eines Trankes oder eines Bolus oder in dem Futter der zu behandelnden Tiere verabreicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken..

Beispiel 1 . .

Zu einer Lösung von 1,0 g N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) in 25 ml Äthanol setzt man unter Rühre» 278 mg Kaliumhydroxyd (Reinheitsgrad 85%) in 10 ml Äthanol zu. Die erhaltene Lösung wird etwa 1 Minute lang (oder bis ein negativer Kaliumjodid-Stärke-Test erhalten wird) unter Rückfluß erhitzt. Dann wird eine zur Lösung des festen Kaliumchlorids ausreichende Menge Wasser zugegeben, und der pH-Wert der Lösung wird mit Salzsäure auf 6 eingestellt. Das 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol kristallisiert. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und mit einer kleinen Menge kaltem Äthanol gewaschen; F. = 298 bis 300 C Ausbeute = 87%.

Wird N-Brom-N'-phenyl-(thiazol-2-amidin) nach dem obigen Verfahren mit einer äquimolaren Menge Natriumhydroxyd behandelt, so erhält man 2-(2'-Thiazolyl)-benzimidazol vom F. = 245 bis 246°C. Ausbeute = 80%.

Durch Behandlung von N-Chlor-N'-phenyl-(1,2,3-thiadiazol-4-amidin), N-Chlor-N'^-methoxyphenyl-(thiazol-4-amidin) un.d N-Chior-N'-phenyl-(isothiazol-4-amidin) mit äthanolischem Natrium-.4° hydroxyd oder Kaliumhydroxyd nach dem obigen Verfahren erhält man 2-[4'-0',2',3'-ThiadiazoIyl)]-benzimidazol (F. = 255 bis 258° C), 2-(4'-Thiazolyl)-5-methoxybenzimidazol (F. = 260 bis 26Γ C) und 2-(4Msothiazolyl)-berizimidazol (F. = 319 bis 32O^r'C). Die Ausbeute an diesen drei Produkten beläuft sich auf etwa 70%· · . ( '

: Beispiel 2

Zu einer Suspension von 5,00 g (21,1 mMol) N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) in 60 ml 50%igem wäßrigem Methanol setzt man 3,5 ml konzentriertes Ammoniumhydroxyd (25,3 mMol) zu. , Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt; dann wird der pH-Wert mit Salzsäure auf 6 eingestellt. Das 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol fällt als Feststoff an. Die Suspension wird filtriert und das feste 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol im Vakuum getrocknet. F. 298 bis 300°C, Ausbeute etwa 70% der Theorie.

Wenn diese Arbeitsweise mit N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-2-amidin) und einer äquimolekularen Menge Triäthylamin (an Stelle von Ammoniumhydroxyd) durchgeführt wird, erhält man 2-(2'-Thiazolyl)-benzimidazol. F. 245 bis 246°C; Ausbeute etwa 70% der *

10 Theorie.

B e i s ρ i e 1 3

1,36 g (21,1 mMol) Kaliumcyanid. werden in eine in Bewegung gehaltene Suspension von 5,00 g (21,1 mMol) N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) in 60 ml 50%igem wäßrigem Methanol eingebracht. ^: Das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das feste' 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol wird abfil-

ZO triert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Verbindung liegt dann in praktisch reiner Form vor. F. 298 bis 30Ö'"C, Ausbeute etwa 65%) der Theorie. , . · .

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen der Formel

   in der R einen gegebenenfalls an einem seiner. Kohlenstoffatome substituierten Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest und R₁ und R₂ .Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxyreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Halogen-N'-phenylamidin der Formel .

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   in der X Chlor oder Brom bedeutet und R, R, und R-2 die obige Bedeutung haben, mit mindestens 1 Mol einer Base pro Mol an eingesetztem Amidin behandelt. . ·· . ■