DE1470070C

DE1470070C - Process for the preparation of benzimidazole derivatives

Info

Publication number: DE1470070C
Authority: DE
Inventors: Victor Joseph Warren N.J.; Jones Robert Ellery North Muskegon Mich.; Grenda (V.St.A.)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen der FormelThe invention relates to a process for the preparation of benzimidazoles of the formula

ίοίο

in der R einen gegebenenfalls an einem seiner Kohlenstoffatome. substituierten Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest und Ri und R2 Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxyreste bedeuten, bei. dem man ein N-Halogen-N'-phenylamidin der Formelin R one optionally on one of its carbon atoms. substituted thiazolyl, isothiazolyl or thiadiazolyl radical and Ri and R2 are hydrogen atoms, mean lower alkyl or lower alkoxy radicals at. which one is an N-halo-N'-phenylamidine the formula

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2525th

in der X Chlor oder Brom bedeutet und R, Ri und R2 die obige Bedeutung haben, mit mindestens 1 Mol einer Base pro Mol an eingesetztem Amidin behandelt. in which X is chlorine or bromine and R, Ri and R2 have the above meanings, with at least 1 mol treated a base per mole of amidine used.

Verschiedene Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzimidazolen sind in der chemischen Literatur beschrieben. Viele von diesen besitzen zwar annehmbare allgemeine Anwendbarkeit insofern, als sie zur. Herstellung von Benzimidazolen, die verschiedenste Substituenten in der 2-Stellung des Benzimidazolrings tragen, angewendet werden können, doch weisen sie gewisse Nachteile auf. So werden bei diesen Verfahren teuere und/oder verhältnismäßig schwer zugängliche Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet, sie erfordern eine untragbar große Anzahl getrennter chemischer Reaktionen oder sie sind bezüglich der Ausbeuten nicht zufriedenstellend, wie z. B. das aus dem Journal of, ■the American. Chemical Society, Bd. 83 (5. 3. 1961), S. 1764/1765, bekannte Verfahren zur Herstellung, von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol, nach dem dieses mit 64%iger Ausbeute erhalten wird.Various methods of making substituted Benzimidazoles are described in the chemical literature. Many of these own though acceptable general applicability insofar as they are used to. Production of benzimidazoles, the most diverse Carry substituents in the 2-position of the benzimidazole ring, can be used, however, they have certain disadvantages. So these procedures become expensive and / or proportionate difficult to access compounds are used as starting materials, they require a prohibitively large numbers of separate chemical reactions or they are not in terms of yields satisfactory, such as B. that from the Journal of, ■ the American. Chemical Society, Vol. 83 (March 5, 1961), S. 1764/1765, known process for the preparation of 2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, after which this is obtained in 64% yield.

Die verfahrensgemäße Umsetzung kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden:The implementation according to the process can be illustrated by the following equation:

-N.-N. 5555 N'
I N '
I. ff I
HI.
H 6o6o -R-R

In diesem Schema bedeutet R einen Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest, Ri und R2 Wasserstoffatome oder niedrige Alkyl- oder niedrige Älkoxygruppen und X Chlor- oder Bromatome. Ri und R2 können somit Wasserstoffatome· oder niedrige'Älkylreste, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Isopropylreste u. dgl,, oder niedrige Älkoxygruppen, beispielsweise Methoxy, Äthoxy und tert.-Butoxy, bedeuten. Es ist nicht erforderlich, daß Ri und R-> in einer speziellen Verbindung gleich sind.In this scheme, R denotes a thiazolyl, isothiazolyl or thiadiazolyl radical, Ri and R2 denote hydrogen atoms or lower alkyl or lower alkoxy groups and X denotes chlorine or bromine atoms. Ri and R2 can thus represent hydrogen atoms or lower alkyl radicals, for example methyl, ethyl, isopropyl radicals and the like, or lower alkoxy groups, for example methoxy, ethoxy and tert-butoxy. It is not necessary that Ri and R-> be the same in any particular connection.

Wenn R ein Thiazolyl- oder Isothiazolylrest ist, kann die Bindung an den Benzimidazolkern in der obigen Formel II und an das Kohlenstoffatom des Amidinrestes in der obigen Formel I durch jedes beliebige der 3 Kohlenstoffatome der obengenannten heterocyclischen Ringe erfolgen. Wenn R eine Thiadiazolylgruppe ist, die 2 Stickstoffatome und 1 Schwefelatom in dem Ring enthält, so kann die Bindung an jedem der 2 Kohlenstoffatome eines 1,2,3-Thiadiazols oder 1,2,4-Thiadiazols erfolgen. Bei den symmetrischen 1,2,5-Thiadiazolen ist natürlich nur eine Bindungsstelle vorhanden. Der Rest R kann weiterhin an einem seiner Kohlenstoffatome substituiert sein, beispielsweise mit einem niedrigen Alkylrest oder einem Halogeriatom.When R is a thiazolyl or isothiazolyl radical, the bond to the benzimidazole nucleus in the Formula II above and to the carbon atom of the amidine residue in Formula I above by each any of the 3 carbon atoms of the above-mentioned heterocyclic rings. When R is a thiadiazolyl group which contains 2 nitrogen atoms and 1 sulfur atom in the ring, the bond may be on each of the 2 carbon atoms of a 1,2,3-thiadiazole or 1,2,4-thiadiazole. Both symmetrical 1,2,5-thiadiazoles, of course, there is only one binding site. The rest of R can furthermore be substituted on one of its carbon atoms, for example with a lower alkyl radical or a halogeriatom.

Aus Gründen der Klarheit wird in der folgenden Beschreibung die verfahrensgemäße Umsetzung nebst Reaktionsbedingungen an Hand der Herstellung von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazolen, d. h., Verbindungen, für welche R in der Formel II ein 4-Thiazolylrest ist, erläutert. Es sei jedoch bemerkt, daß die Reaktion und die Reaktionsbedingungen die"gleichen sind bezüglich der Synthese von Benzimidazolen; bei . denen der 2-ständigeSubstituent ein anderer der obengenannten fünfgliedrigen heterocyclischen Ringe als die 4-Thiazolylgruppe ist. ' For the sake of clarity, the following description explains the implementation and reaction conditions using the preparation of 2- (4'-thiazolyl) benzimidazoles, ie compounds for which R in formula II is a 4-thiazolyl radical. It should be noted, however, that the reaction and the reaction conditions are "the same with respect to the synthesis of benzimidazoles; in which the 2-position substituent is other of the above-mentioned five-membered heterocyclic rings than the 4-thiazolyl group. "

Verfahrensgemäß wird N-HaIogen-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) durch Behandlung mit einer Base in 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol übergeführt. Es wird zumindest 1 Mol > Base je Mol Amidinverbindung verwendet, doch schadet ein Überschuß der Base nicht. Der Ringschluß des Hälogenamidins zum Berizimidazol wird bewirkt, indem das Halogenamidin und die Base für eine kurze Zeitspanne in innigen Kontakt gebracht werden. Es ist zweckmäßig, ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise ein niedriges Alkanol, als Reaktionsmedium zu verwenden und den Ringschluß durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 50 bis etwa 125°C zü^! bewirken. Das. Benzimidazol bildet sich rasch, und es werden zufriedenstellende· Ergebnisse bei Reaktionszeiten von etwa 1 Minute bis zu etwa 1, Stunde erzielt. Die Reaktionszeiten und -temperaturen sind bei dem Verfahren nicht als ausschlaggebend zu betrachten, und die Umsetzung kann bei oder unter Zimmertemperatur ebenso wie bei erhöhten Temperaturen vorgenommen werden. Wie zu erwarten, sinkt die Reaktionszeit mit Erhöhung der Temperatur.According to the method, N-halo-N'-phenyl- (thiazol-4-amidine) is converted into 2- (4'-thiazolyl) benzimidazole by treatment with a base. At least 1 mole of base is used per mole of amidine compound, but an excess of the base is not harmful. The ring closure of the halogenamidine to the berizimidazole is effected by bringing the halamidine and the base into intimate contact for a short period of time. It is advisable to use a water-miscible organic solvent, such as, for example, a lower alkanol, as the reaction medium and to zü the ring closure by heating to a temperature of about 50 to about 125 ° C ^! cause. The. Benzimidazole forms rapidly and satisfactory results are obtained with reaction times of about 1 minute to about 1. hour. The reaction times and temperatures are not critical to the process, and the reaction can be carried out at or below room temperature as well as at elevated temperatures. As expected, the response time decreases as the temperature increases.

Zu geeigneten, bei der. Umsetzung verwendbaren Basen gehören Alkali- oder- Erdalkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxid, Amrhoniumhydroxyd; organische Basen, wie: Trialkylarnine, Alkaliaikylate, wie Natriummethylat, Alkalihydride, wie Natriumhydrid. Nach der Beendigung der Umsetzung kann jegliches anorganisches Salz, das sich aus der Lösung ab-' scheidet, durch Filtrieren entfernt und das gewünschte Benzimidazol aus dem Filtrat gewonnen werden. Das anorganische Material kann, aber auch direkt in dem -Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser gelöst und das in 2-Stellung substituierte Berizimidazol direkt durch geeignete Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsmediums kristallisiert werden. So kristallisiert 2-(4'-ThiazolyI)-benzimidazol inAppropriate at the. Implementation usable bases include alkali or alkaline earth hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, Ammonium hydroxide; organic bases, such as: trialkyl amines, alkali alkylates, such as sodium methylate, Alkali hydrides such as sodium hydride. After completion of the implementation, anything can inorganic salt, which separates out of the solution- ', removed by filtration and the desired Benzimidazole can be obtained from the filtrate. The inorganic material can, but also dissolved directly in the reaction mixture by adding water and the substituted in the 2-position Berizimidazole can be crystallized directly by suitable adjustment of the pH of the reaction medium. 2- (4'-ThiazolyI) -benzimidazole crystallizes in

hochgradig reiner Form aus einem wäßrigen alkoholischen Reaktionsmedium bei. einem pH-Wert von etwa 6.highly pure form from an aqueous alcoholic reaction medium. a pH of about 6.

Die verfahrensgemäß herstellbaren, in 2-Stellung substituierten Benzimidazole sind insofern wertvolle Verbindungen, als sie als' Anthelminthika außerordentlich wirksam · sind und zur wirksamen Behandlung und Verhütung von Helminthiasis bei Schafen, Ziegen, Rindvieh, Pferden und Schweinen verwendet werden können. Zu diesem Zweck werden sie den Tieren oral in Form eines Trankes oder eines Bolus oder in dem Futter der zu behandelnden Tiere verabreicht.The benzimidazoles substituted in the 2-position, which can be prepared according to the process, are valuable in this respect Compounds than they are extraordinary as' anthelmintics are effective and for the effective treatment and prevention of helminthiasis in sheep, goats, cattle, horses and pigs can be used. For this purpose they are given to the animals orally in the form of a drink or a Bolus or administered in the feed of the animals to be treated.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken..The following examples illustrate the invention, without restricting them ..

Beispiel 1 . .Example 1 . .

Zu einer Lösung von 1,0 g N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) in 25 ml Äthanol setzt man unter Rühre» 278 mg Kaliumhydroxyd (Reinheitsgrad 85%) in 10 ml Äthanol zu. Die erhaltene Lösung wird etwa 1 Minute lang (oder bis ein negativer Kaliumjodid-Stärke-Test erhalten wird) unter Rückfluß erhitzt. Dann wird eine zur Lösung des festen Kaliumchlorids ausreichende Menge Wasser zugegeben, und der pH-Wert der Lösung wird mit Salzsäure auf 6 eingestellt. Das 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol kristallisiert. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und mit einer kleinen Menge kaltem Äthanol gewaschen; F. = 298 bis 300 C Ausbeute = 87%.To a solution of 1.0 g of N-chloro-N'-phenyl- (thiazol-4-amidine) 278 mg of potassium hydroxide (degree of purity 85%) in 10 ml of ethanol. The resulting solution will last for about 1 minute (or until a negative Potassium Iodide Starch Test) heated to reflux. Then one is used to solve the solid Potassium chloride sufficient amount of water is added, and the pH of the solution is adjusted with Hydrochloric acid adjusted to 6. The 2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole crystallized. The product is obtained by filtering and using a small amount washed cold ethanol; F. = 298-300 C Yield = 87%.

Wird N-Brom-N'-phenyl-(thiazol-2-amidin) nach dem obigen Verfahren mit einer äquimolaren Menge Natriumhydroxyd behandelt, so erhält man 2-(2'-Thiazolyl)-benzimidazol vom F. = 245 bis 246°C. Ausbeute = 80%.Become N-bromo-N'-phenyl- (thiazol-2-amidine) according to the above procedure in an equimolar amount Treated sodium hydroxide, 2- (2'-thiazolyl) -benzimidazole is obtained with a melting point of 245 to 246 ° C. yield = 80%.

Durch Behandlung von N-Chlor-N'-phenyl-(1,2,3-thiadiazol-4-amidin), N-Chlor-N'^-methoxyphenyl-(thiazol-4-amidin) un.d N-Chior-N'-phenyl-(isothiazol-4-amidin) mit äthanolischem Natrium-.4° hydroxyd oder Kaliumhydroxyd nach dem obigen Verfahren erhält man 2-[4'-0',2',3'-ThiadiazoIyl)]-benzimidazol (F. = 255 bis 258° C), 2-(4'-Thiazolyl)-5-methoxybenzimidazol (F. = 260 bis 26Γ C) und 2-(4Msothiazolyl)-berizimidazol (F. = 319 bis 32O^r'C). Die Ausbeute an diesen drei Produkten beläuft sich auf etwa 70%· · . ( 'By treating N-chloro-N'-phenyl- (1,2,3-thiadiazol-4-amidine), N-chloro-N '^ - methoxyphenyl- (thiazol-4-amidine) and N-chloro- N'-phenyl- (isothiazol-4-amidine) with ethanolic sodium .4 ° hydroxide or potassium hydroxide by the above process, 2- [4'-0 ', 2', 3'-thiadiazolyl)] benzimidazole (F. . = 255 to 258 ° C), 2- (4'-thiazolyl) -5-methoxybenzimidazole (F. = 260 to 26Γ C) and 2- (4Msothiazolyl) -berizimidazol (F. = 319 to 32O ^r 'C). The yield of these three products is about 70% · ·. ('

: Beispiel 2: Example 2

Zu einer Suspension von 5,00 g (21,1 mMol) N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) in 60 ml 50%igem wäßrigem Methanol setzt man 3,5 ml konzentriertes Ammoniumhydroxyd (25,3 mMol) zu. , Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt; dann wird der pH-Wert mit Salzsäure auf 6 eingestellt. Das 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol fällt als Feststoff an. Die Suspension wird filtriert und das feste 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol im Vakuum getrocknet. F. 298 bis 300°C, Ausbeute etwa 70% der Theorie.To a suspension of 5.00 g (21.1 mmol) of N-chloro-N'-phenyl- (thiazol-4-amidine) in 60 ml 50% aqueous methanol is added to 3.5 ml concentrated ammonium hydroxide (25.3 mmol). The reaction mixture is refluxed for 15 minutes heated; then the pH is adjusted to 6 with hydrochloric acid. The 2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole is obtained as a solid. The suspension is filtered and the solid 2- (4'-thiazolyl) benzimidazole in vacuo dried. M.p. 298 to 300 ° C, yield about 70% of theory.

Wenn diese Arbeitsweise mit N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-2-amidin) und einer äquimolekularen Menge Triäthylamin (an Stelle von Ammoniumhydroxyd) durchgeführt wird, erhält man 2-(2'-Thiazolyl)-benzimidazol. F. 245 bis 246°C; Ausbeute etwa 70% der *If this procedure is carried out with N-chloro-N'-phenyl- (thiazol-2-amidine) and an equimolecular amount of triethylamine (instead of ammonium hydroxide) is carried out, 2- (2'-thiazolyl) benzimidazole is obtained. M.p. 245 to 246 ° C; Yield about 70% of the *

10 Theorie.10 theory.

B e i s ρ i e 1 3B e i s ρ i e 1 3

1,36 g (21,1 mMol) Kaliumcyanid. werden in eine in Bewegung gehaltene Suspension von 5,00 g (21,1 mMol) N-Chlor-N'-phenyl-(thiazol-4-amidin) in 60 ml 50%igem wäßrigem Methanol eingebracht. ^: Das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das feste' 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol wird abfil-1.36 g (21.1 mmol) potassium cyanide. are placed in a suspension, kept in motion, of 5.00 g (21.1 mmol) of N-chloro-N'-phenyl- (thiazol-4-amidine) in 60 ml of 50% aqueous methanol. ^: The mixture is refluxed for 2 hours and then cooled to room temperature. The solid '2- (4'-thiazolyl) benzimidazole is filtered off

ZO triert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Verbindung liegt dann in praktisch reiner Form vor. F. 298 bis 30Ö'"C, Ausbeute etwa 65%) der Theorie. , . · .ZO trated, washed with water and dried in vacuo. The compound is then in a practically pure form. F. 298-30 ° C, yield about 65%) of theory. ,. ·.

Claims

Claim:

Process for the preparation of benzimidazoles of the formula

in the R one if necessary on one of his. Carbon atoms substituted thiazolyl, isothiazolyl or thiadiazolyl radicals and R ₁ and R ₂ mean hydrogen atoms, lower alkyl or lower alkoxy radicals, characterized in that an N-halo-N'-phenylamidine of the formula.

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in which X is chlorine or bromine and R, R, and R-2 have the above meaning, with at least Treated 1 mole of a base per mole of amidine used. . ··. ■