DE1470053B - 3,5 Diamino 6 chlor pyrazmoyl guanidine, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

1 47Ü

Gegenstand der Erfindung sind 3,5-Diamino-6-chlor-pyrazinoylguanidine der allgemeinen Formel I

NH₂

CO—NH-C—N⁷
NH

Cl

worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine Cycloalkyl-niedrig-alkylgruppe mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R₄ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxyalkylgruppe, eine niedere Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, oder eine Pyridyl-niedrig-alkylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise einen niedrigen Alkylester einer Verbindung der allgemeinen Formel II

N-X V-NH₂

J—COO—niedrig-Alkyl

τ/

(Π)

in welcher R₁ und R₂ die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einer Guanidinverbindung der allgemeinen i Formel III

H₂N-C-N
NH

(III)

in welcher R₃ und R₄ die vorher angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbin- ; düngen der allgemeinen Formel I in ihre nichttoxischen Salze überführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben natriuretische Eigenschaften. Sie unterscheiden sich von den meisten bekannten wirksamen Diuretica dadurch, daß sie selektiv die Ausscheidung von Natrium- und Chloridionen erhöhen, während sie keine Erhöhung der Ausscheidung gewisser anderer Ionen, beispiels- : weise Kalium- und Calciumionen, bewirken.

Die neuen Verbindungen setzen bei gemeinsamer Verabreichung mit anderen Diuretica, die die Aus- ; scheidung von KaUumionen zusammen mit der von ⁶S "Natrium-'.'und Chloridionen erhöhen, die Ausscheidung von KaUumionen herab und beseitigen somit diese unerwünschte Eigenschaft vieler Diuretica. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher zusätzlich in Kombination mit anderen Diuretica zur Verhütung des Verlustes an Kaliumionen brauchbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dem als Diureticum bekannten 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin überlegen, wie aus den folgenden Vergleichsversuchsergebnissen hervorgeht: Mit ausreichenden Mengen an Salzen gefütterten, nebennierenexstirpierten Holzmann-Ratten (Gewicht 130 ± 3 g) wurden subkutan 12 γ Desoxycorticosteronacetat (DOCA) injiziert. Diese Menge reicht aus, um eine maximale Abnahme des Na/K-Quotienten im Urin zu erzeugen. Den Tieren wurde dann subkutan das jeweils zu prüfende 3,5-Diarnino-6-chlorpyrazinoylguanidin und zum Vergleich . 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin injiziert. Sie wurden in einen Käfig gesetzt, und der Urin wurde 7 Stunden gesammelt. Die Analyse der Proben auf Na⁺- und K⁺-Konzentrationen ergab die Werte, aus denen das Na/K-Verhältnis im Urin berechnet werden kann. DOCA bewirkt eine Zurückhaltung an Natriumionen und eine verstärkte Ausscheidung von Kaliumionen. Genau der gegenteilige Effekt wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wie auch durch die bekannte Verbindung 2,4,7-Triammo-6-phenylpteridin bewirkt. Während zahlreiche der erfindungsgemäßen Verbindungen schon in Mengen von weniger als 10 γ pro Ratte und weitere in Mengen zwischen 10 und 50 γ pro Ratte eine 50%ige Umkehr des DOCA-Effekts bewirken, wird der gleiche Effekt mit 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin erst bei Verabreichung von 51 bis 100 γ pro Ratte erzielt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen einen günstigen therapeutischen Index auf. Toxizitätsversuche an weiblichen weißen Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 20 g ergaben für die Vergleichs verbindung 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin einen durchschnittlichen LDjQ-Wert von etwa 260. (Dieser Wert liegt wahrscheinlich etwas zu hoch, da 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin verhältnismäßig schwer löslich ist und darum die Vermutung besteht, daß sich die Verbindung-nicht vollständig im Verdauungstrakt des Versuchstieres gelöst hat, um dort vollständig absorbiert zu werden.) Die LD₅₀-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen niedriger als für die Vergleichsverbindung 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin, jedoch ergibt sich auf Grund des vorher gezeigten DOCA-Effekts ein sehr günstiger therapeutischer Index, der wegen der geringen Mengen, in» denen die Verbindungen als Diuretica appliziert werden, bei weitem nicht ausgenutzt wird.

In der folgenden Tabelle A werden die Wirkungen und die Toxizitäten einer Auswahl der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanz wiedergegeben. Die Wirkungen sind durch eine Zahl ausgedrückt, welche der Menge der. Verbindungen entspricht, die eine 50%ige Umkehr des durch DOCA hervorgerufenen Effekts bewirkt. Dabei bedeutet:

»2« 51 bis 100 γ pro Ratte,
»3« 10 bis 50 γ pro Ratte,
»4« weniger als 1Oy pro Ratte.

Ausführliche Versuchsbeschreibungen sind aus Journ.^Med. Chem. 10 (1967), S. 66 bis 75, aus den Tabellen III und IV sowie aus Journ. Med. Chem. 8 (1965), S. 638 bis 642, zu entnehmen.

Tabelle A

NH₂

CO — NH — C — N^X NH

Bei spiel	R1	CH3	R2	R,	R1	H	Fp-0C Base	Fp. 0C Hydrochlorid	Wirkung	LD [mg/ i. v.	50 kg] p. o.
1	H .	CH3	H	H	216 bis 217	298	3	56	79
2	CH3	H	H	H	240,5 bis 241,5	293,5	4	57	69
3	C2H5 U-C3H7	H	H	H H	238 bis 239		3	50	120
4 5	!-C3H7	H H	H H	H	217 bis 218 221 bis 222		3 3	38 35	86 57
	CH2 = CH — CH2	H	H	H	215		3	43	83
D ι	U-C4H9	H	H	H	213 bis 214		4	32	77
8	^-CH2	H	H	H	219,5		3	44	86
9	CH3	H	H	H	220 bis 221,5		4	•35	53
10	n-QH,	C2H5	H	H	229 bis 230		4	56	52
11	J-C3H7	CH3	H	H	214 bis 215		4
12	CH2 = CH — CH2'	CH3	H	H	207 bis 208		4
13	n-QH,	CH3	H	H	207 bis 208		3
14	C2H5	CH3	H	H ' ..	208 bis 209		3
15	n-QH,	C2H5	H	H	215'		3	57	70
16	i-QH7	C2H5	H	H	224 bis 225		3
17	CH2 = CH — CH2	C2H5	H	H	207 bis 208		3
18	U-C4H9	C2H5	H	H	208 bis 209		3
19	H	C2H5	H	C2H4OH	200,5 bis 201,5		3
20	i-QH7	H	H	C2H4OH		228,5 bis 229,5	4	86	70
21	H	H	H	/^A-CH2-		185 bis 186	4	18	127
22		H	H	--χ	215 bis 216		4	60	25
I ·-■ ' ■	H			/γ-CH1-
23		H	H		280,5 bis 283,5		4
	H			CH3-<ZVCH2-
' 24	H	H	H		210 bis 212		4
25		H	CH3	Cl		274,5	4
	H			<I>-CH2-
26	H	H	H	Cl —^ %— CH2 —	220 bis 223		4
27	H	H	H	CH3 O -^\~~\- CH2 ~	204 bis 206		3
28		H	H	CH3	175,5 bis 179,5		4
	H
29	H	H	H	/ V- CH2 — CH2 —	220 bis 222		4
30	H	H	219 bis 221		4

Fortsetzung

Bei spiel	R,	H	R2	R3	R*	CH3	Fp. = C Base	Fp. 0C Hydrochloric!	Wirkung	LE [mg/ i. v.	50 kg] p. o.
31	H	H	CH3	CH3	2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin	240	275	4	96	75
32	H	H	C2H5	C2H5	265		4	85	70
33	1-C3H9	' H		n-QH,	148 bis 149		3	—	—
34	CH2 = CH — CH2	H	CH3	CH3	238 bis 240		4	55	36
35	H-C4H9	H	CH3	CH3	213 bis 215		4
36	^-CH2	H	CH3	CH3	187,5		4
37	CH3	H	CH3	CH3	196 bis 197		3
38	CH3	CH3	CH3	CH3	219		3	50	38
39	1-C3H7	C2H5	CH3	CH3	217 bis 218		3
40	QH5	CH3	CH3	CH3	209 bis 211		4	37	35
41	H	C2H5	CH3	CH3	212 bis 214		4	36	39
	H	H	H	CH3	254		4
	H	H	Ή	F ~^(~~\- CH2 —	216 bis 219		4
		H	H	O-f-	152 bis 160		4
	1-C3H7			1 CH3
		H	H	216 bis 219		4
				' 2	260

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen arbeitet man vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen mit oder ohne Lösungsmittel, wobei als Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder andere in Frage kommen. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen auf einem Dampfbad vorgenommen. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 Minute bis 2 Stunden oder länger. Aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch kann das erhaltene Produkt durch Verrühren mit Wasser gewonnen werden. Die Reinigung kann erfolgen, indem man das erhaltene Produkt in ein Salz überführt und dieses umkristallisiert. Man kann aber auch die Base durch Zusatz von wäßrigem Alkali gewinnen.

Im folgenden wird die Herstellung des als Ausgangsverbindung verwendbaren S^-Diamino-o-chlorpyrazincarbonsäuremethylesters beschrieben.

Stufe A: Herstellung von 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäure-methylester

765 g (5 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäure-methylester werden in 51 trockenem Benzol suspendiert. Unter wasserfreien Bedingungen werden unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten 1,991 (3318 g = 24,58MoI) Sulfurylchlorid zugesetzt, worauf noch 1 Stunde weitergerührt wird. Die Temperatur steigt hierbei auf 50° C und beginnt dann zu sinken. Das Gemisch wird vorsichtig auf Rückflußtemperatur (60° C) erhitzt, 5 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Sulfurylchlorid wird bei Atmosphärendruck abdestilliert (die Destillation wird bei einer Dampftemperatur von 78° C unterbrochen). Das dunkelrote Gemisch wird auf 6° C gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal durch Verdrängung mit je 100 ml (8° C) kaltem Benzol und dann mit 300 ml Petroläther gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 888 g S-Amino-S^-dichlorpyrazincarbonsäure-methylester in Form von roten Kristallen; Fp. = 228 bis 230°C; Ausbeute 80%. Das Rohprodukt wird in 561 siedendem Acetonitril gelöst und durch eine auf 70 bis 80°C erhitzte, mit 444 g Entfärbungskohle beschickte Kolonne gegossen. Die Kolonne wird mit 251 heißem Acetonitril gewaschen, und das vereinigte Eluat wird im Vakuum auf 61 eingeengt und auf 5° C gekühlt. Die sich dabei bildenden Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit kaltem Acetonitril gewaschen und an der Luft bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 724 g 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäure-methylester in Form von gelben Kristallen; Fp. = 230 bis 234°C; Gewinnung 82%; Gesamtausbeute 66%. Nach weiterem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt das Produkt bei 233 bis 234° C. ·

Analyse: C₆H₅Cl₂N₃O₂.

Berechnet: C 32,46, H 2,27, N 18,93, Cl 31,94%; gefunden: C 32,83, H 2,35, N 19,12, Cl 31,94%.

Stufe B: Herstellung von S

pyrazincarbonsäure-methylester

Ein mit Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr versehener 2-1-Dreihalskolben wird mit 1 1 trockenem Dimethylsulfoxid beschickt. Man setzt 100 g (0,45 Mol) S-Amino-Sjo-dichlorpyrazincarbonsäure-methylester zu und erhitzt das Gemisch unter Rühren auf dem Dampfbad auf 65° C, bis Lösung eingetreten ist. Unter ständigem Rühren wird im Verlaufe von 45 Minuten trockenes gasförmiges Ammoniak in die Lösung eingeleitet, wobei die Temperatur auf 65 bis 70° C gehalten wird. Dann wird die Lösung unter ständigem Rühren auf 10°C gekühlt, und es wird weitere I¹J₄. Stunden gasförmiges Am-

IO

moniak eingeleitet. Das gelbe Reaktionsgemisch wird unter Rühren in 2 1 kaltes Wasser gegossen und der hellgelbe feste Niederschlag abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsiccator getrocknet. Man erhält 82,5 g 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäure-methylester;Fp. = 210bis212°C; Ausbeute 91%. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril steigt der Schmelzpunkt auf 212 bis 213°C.

Analyse: C₆H₇ClN₄O₂.

Berechnet: C 35,57, H 3,48, N 27,65%;
gefunden: C 35,80, H 3,38, N 28,01%.

Beispiel 1

ß-Amino-S-dimethylamino-o-chlorpyrazinoyl)- ^! guanidin und das Hydrochlorid desselben

Stufe A: Herstellung der Base
Ein mit Wasserkühler, Calciumchloridrohr und magnetischem Rührer versehener 300-ml-Einhalsrundkolben wird mit 150 ml wasserfreiem Methanol und 5,75 g (0,25 gAtom) Natrium beschickt. Sobald die Reaktion vollständig ist, wird die Lösung mit 26,3 g (0,275 Mol) trockenem Guanidin-hydrochlorid versetzt und 10 Minuten gerührt. Das ausfallende Natriumchlorid wird abfiltriert, die Lösung im Vakuum auf 30 ml eingeengt und der Rückstand mit 11,5g (0,05 Mol) 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbonsäure-methylester versetzt, 1 Minute auf dem Dampfbad erhitzt und dann 1 Stunde auf 25° C gehalten. Das Produkt wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, in verdünnter Salzsäure gelöst und die freie Base mit Natriumhydroxid ausgefällt. Man erhält eine 93%ige Ausbeute an (3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoyl)-guanidin; Fp. = 216 bis 217°C.

Analyse: C₈H₁₂ClN₇O.

Berechnet: C 37,28, H 4,69, N 38,05, Cl 13,76%;
gefunden: C 37,24, H 4,49, N 37,83, Cl 13,78%.

40 Stufe B: Herstellung des Hydrochlorids

2,0 g (0,0775 Mol) (S-Amino-S-dimethylamino-6-chlorpyrazinoyl)-guanidin werden in 70 ml Wasser suspendiert und mit genügend 6 η-Salzsäure versetzt, um die freie Base in Lösung zu bringen. Die Lösung wird filtriert und mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das sich abscheidende Hydrochlorid (2,2 g = 97%) wird aus 50 ml Wasser, die 3 ml konzentrierte Salzsäure enthalten, umkristallisiert. Das (3-Amino-S-dimethylamino-o-chlorpyrazinoyty-guanidin-hydrochlorid schmilzt bei 298°C unter Zersetzung.

Analyse: C₈H₁₂ClN₇O · HCl.

Berechnet: C 32,66, H 4,45, N 33,33, Cl 24,11%; gefunden: C 33,03, H 4,43, N 33,10, Cl 23,80%..

Andere p^-Diamino-o-chlorpyrazinoyty-guanidinverbindungen, die im wesentlichen nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt werden können, sind in Tabelle I angegeben. In jedem Falle wird der im Beispiel 1 verwendete 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbonsäure-methylester durch den jeweils entsprechenden Pyrazincarbonsäureester ersetzt, der nach der Methode des Beispiels 1 mit Guanidin zu dem betreffenden Pyrazinoylguanidin umgesetzt wird, welches ebenfalls in Tabelle I identifiziert ist.

Die Reste R₁ und R₂ des als Ausgangsstoff verwendeten Pyrazincarbonsäureesters bleiben in allen Fällen in dem als Endprodukt anfallenden Pyrazinoyl-' guanidin erhalten und sind in den Spalten 2 und 3 der Tabelle I angegeben. Obwohl im Beispiel 1 der Pyrazincarbonsäureester und das Guanidin in äquimolekularen Mengen angewandt werden, ist dieses Verhältnis nicht kritisch und kann innerhalb eines ziemlich weiten Bereiches variiert werden. Tabelle I verzeichnet ferner die Reaktionsteilnehmer, die Erhitzungszeit auf dem Dampfbad, das Kristallisationslösungsmittel, die Ausbeuten, Schmelzpunkte und Elementaranalysen der Produkte. Alle anderen Bedingungen sind praktisch die gleichen wie im Beispiel 1.

NH,

COOCH,

Tabelle I

+ H₂N — C — NH₂

NH

J— CO — NH —

C-NH₂ NH

Bei spiel	R1	H	R2	Min. auf Dampf bad	installations lösungsmittel	Aus beute	FP: °c (Zersetzung)	Empirische Formel	ber. gef.	ι C	^nalys H °/	N Ό	Cl
2		H	—	—	93	240,5 bis 241,5	C6H8ClN7O	ber. gef.	31,38 31,59	3,51 3,43	42,70 42,85	15,44 15,42
	CH3					293,5	C6H8ClN7O ■ HCl*)	ber. gef.	27,08 27,54	3,41 3,35	36,85 36,84	26,65 26,03
3	QH5	H	10	HCl**) NaOH	89	238 bis 239	C7H10ClN7O	ber. gef.	34,50 34,19	4,14 4,28	40,24 39,02	14,55 H.56
4	CH3(CH2),	H	3	HCl**) , NaOH	63	217 bis 218	QH12ClN7O	ber. gef.	37,29 37,35	4,69 4,73	38,05 38,05	13,76 13,76
5	(CH3J2CH	H	1	Methanol— Wasser	93	221 bis 222	C9H14ClN7O	ber. gef.	39,78 39,75	5,19 5,28	36,09 35,89	13,05 13,05
6	H	1	Methanol— Wasser	75	215	C9H14ClN7O	39,78 39,80	5,19 5,13	36,09 35,77	13,05 12,97

*) Diese Verbindung ist (S.S-Diamino-o-chlorpyrazinoyO-guanidin-hydrochlorid. *·) Gereinigt durch Xösen in einer verdünnten Lösung der angegebenen Säure und Wiederausfällen mit Natronlauge.

109 514/386

/ U

Fortsetzung

10

Bei spiel	R>	R2	Min. auf Dampf bad	Kristallisations lösungsmittel	Aus beute %	. Fp.°C (Zersetzung)	Empirische Formel	ber. gef.	C	\nalys H °/	N Ό	Cl
7	CH2 = CH — CH,	H	1	—	84	213 bis 214	C9H12ClN7O	ber. gef.	40,08 40,41	4,48 4,44	36,36 36,07	13,15 13,25
8	CH3(CH2),	H	1	Propanol-2	65	219,5	C10H16ClN7O	ber. gef.	42,03 42,26	5,64 5,65	34,32 33,95	12,41 12,47
9	[h>-ch2	H	5	Methanol— Wasser	95	220 bis 221,5	C10H14ClN7O	ber. gef.	42,33 42,57	4,97 5,14	34,56 34,47	12,50 12,57
10	CH3	C2H5	1	HCl**) NaOH	92	229 bis 230	C9Hi4ClN7O	ber. gef.	39,78 39,99	5,19 5,18	36,09 35,83	13,05 13,15
11	CH3(CH2),	CH3.	5	Methanol— Wasser	97	214 bis 215	C10H16ClN7O	ber. gef.	42,03 42,31	5,64 5,94	34,32 34,40	12,41 12,56
12	(CH3)2CH	CH3	5	Methanol— Wasser	70	207 bis 208	C10H16ClN7O	ber. gef.	42,03 42,40	5,64 5,70	34,32 34,05	12,41 12,45
13	CH2 = CHCH2	CH3	5	Methanol— Wasser	95	207 bis 208	C10H14ClN7O	ber. gef.	42,33 42,59	4,97 4,92	34,56 34,17	12,50 12,38
14	CH3(CH2J3	CH3	5	Methanol— Wasser	95	208 bis 209	C11H18ClN7O	ber. gef.	44,07 44,34	6,05 6,08	32,70 32,38	11,83 11,94
15	C2H5	C2H5	1	Äthanol— Wasser	75	215	C10H16ClN7O	ber. gef.	42,03 42,00	5,64 5,52	34,32 34,14	12,41 12,21
16	CH3(CH2),	C2H5	0	Acetonitril	92	224 bis 225	C11H18ClN7O	ber. gef.	44,07 44,25	6,05 6,03	32,70 32,63	11,83 11,82
17	(CH3)2CH	C2H5	0	Acetonitril	75	207 bis 208	C11H18ClN7O	ber. gef.	44,07 43,91	6,05 5,82	32,70 32,58	11,83 11,68
18	CH2 = CHCH2	C2H5	0	Propanol-2 H2O	92	208 bis 209	C11H16ClN7O	ber. gef.	44,37 44,51	5,42 5,43	32,93 32,58	11,91 11,84
19	CH3(CH2),	C2H5	5	Propanol-2	98	200,5 bis 201,5	C12H20ClN7O	45,93 46,06	6,42 6,49	31,25 31,02	11,30 11,34

**) Gereinigt durcü Tosen in einer verdünnten Lösung der angegebenen Säure und Wiederausfallen mit Natronlauge.

Beispiel 20

l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrochlorid

Stufe A: Herstellung von (2-Hydroxyäthyl)-guanidinsulfat

Eine Lösung von 13,9 g (0,05 Mol) 2-Methyl-2-pseudothiuroniumsulfat und 9,2 g (0,15 Mol) Äthanolamin in 40 ml Wasser wird 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der sirupartige Rückstand mit Methanol verrührt, bis sich ein kristallines Produkt bildet. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man 12,5 g (2-Hydroxyäthyl)-guanidihsulfat; Fp. = 127,5 bis 135,5⁰C (hygroskopisch).

Analyse: (C₃H₁₀N₃O)₂SO₄.

Berechnet: C 23,68, H 6,63, N 27,62%;
gefunden: C 23,91, H 6,48, N 27,39%.

Stufe B: Herstellung von l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrochIorid

15,2 g (0,05 Mol) (2-Hydroxyäthyl)-guanidinsulfat werden zu einer Lösung von 2 g (0,087 gAtom) Natrium in 25 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird durch Vakuumdestillation zu sirupartiger Konsistenz eingeengt, mit 4,1 g (0,02 Mol) S^-Diamino-o-chlorpyrazincarbonsäure-methylester versetzt und 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Dann setzt man Eiswasser zu, sammelt das feste Produkt und wandelt es

40

45 durch Lösen in warmem Wasser, zu welchem konzentrierte Salzsäure zugesetzt worden ist, in das Hydrochlorid um. Der Hydrochloridniederschlag wird viermal aus wäßrigem Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 1,2 g l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl) - 3 - (2 - hydroxyäthyl) - guanidin - hydrochlorid erhält; Fp. = 228,5 bis 229,5⁰C (Zersetzung).

Analyse: C₆H₁₂ClN₇O₂ · HCl.

Berechnet: C 30,98, H 4,22, N 31,62%;
gefunden: C 30,56, H 4,51, N 31,36%.

Beispiel 21

l-(3-Amino-5-isopropylamino-6-chlorpyrazinoyl)-

3-(2-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrochlorid-

hemihydrat

Diese Verbindung wird nach der Methode des \ Beispiels 19, Stufe B, hergestellt, jedoch unter Verwendung von S-Ammo-S-isopropylamino-o-chlorpyrazincarbonsäure-methylester an Stelle des im Beispiel 19, Stufe B, verwendeten 3,5-Diamino-6--chIorpyrazincarbonsäure-methylesters. Das als Piodukt anfallende 1 -(S-Amino-S-isopropylamino-o-chlorpyrazinoyl) - 3 - (2 - hydroxyäthyl) - guanidin - hydrochlorid-hemihydrat schmilzt bei 185 bis 186⁰C unter

^: Zersetzung.

Analyse: C₁₁Hi₈ClNO₂ · HCl · 1/2H₂O.

Berechnet: C 36,57, H 5,58, N 27,15%;
gefunden: C 36,55, H 5,28, N 27,23%.

Beispiel 22

l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-benzylguanidin

Stufe A: Herstellung von Benzylguanidinhydrochlorid

Ein Gemisch aus 80,3 g (0,75 Mol) Benzylamin und 69,5 g (0,25 Mol) 2-Methyl-2-pseudothiuroniumsulfat in 200 ml Wasser wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierbei entwickelt sich Methylmercaptan, und Benzylguanidinsulfat fällt als kristalliner Niederschlag aus. Das gebildete Salz wird gesammelt und getrocknet. Man erhält 78 g (0,196 Mol) Produkt; Fp. = 203 bis 207⁰C. Das Salz wird in 200 ml siedendem Wasser gelöst und die Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von 48,8 g (0,2 Mol) Bariumchlorid-dihydrat versetzt. Der Niederschlag von Bariumsulfat wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und der kristallisierende Rückstand aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 51,5 g Benzylguanidinhydrochlorid; Fp. = 175 bis 178°C; Ausbeute 55% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte '2-Methyl-2-pseudothiuroniurnsulfat.

Analyse: C₈H₁₁N₃HCl.

Berechnet: N 22,62%;
gefunden: N 22,45%.

Stufe B: Herstellung von l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-benzylguanidin

9,3 g (0,05 Mol) Benzylguanidin-hydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,0 g (0,043 gAtom) Natrium in 30 ml Isopropylalkohol zugesetzt. Das Gemisch wird durch Vakuumdestillation auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und mit 2,0 g (0,01 Mol) 3,5-Diamino - 6 - chlorpyrazincarbonsäuremethylester versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten

auf dem Dampfbad erhitzt und mit 150 ml kaltem Wasser versetzt, wobei das Produkt sich als Harz abscheidet, welches schnell erstarrt. Das Produkt wird in verdünnter Salzsäure gelöst und durch Alkalischmachen mit verdünnter wäßriger Natronlauge wieder ausgefallt. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Isopropylalkohol erhält man 1,0 g l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-benzylguanidin; Fp. = 215 bis 216° C (Zersetzung).

Analyse: C₁₃H₁₄ClN₇O.

Berechnet: C 48,83, H 4,41, N 30,67%;
gefunden: C 48,89, H 4,62, N 30,56%.

Beispiel 23

l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-pyridylmethyl-guanidin

Verwendet man im Beispiel 22 in der Stufe A an Stelle von Benzylamin 3-Pyridylmethylamin, so erhält man (3-Pyridylmethyl)-guanidin-dihydrochlorid.

Setzt man dieses Guanidin in der Stufe B des Beispiels 22 an Stelle des Benzylguanidin-hydrochlorids ein, so erhält man l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-pyridylmethyl-guanidin mit einem Schmelzpunkt von 280,5 bis 283,5° C (Zersetzung).

Andere Aralkylguanidine und andere 1-(3,5-Diamino-6-halogenpyrazinoyl)-3-aralkylguanidine, die nach Beispiel 22 hergestellt werden können, sind in den Tabellen II und III beschrieben.

In den nachfolgenden. Tabellen bleiben die Reste R₃ und R₄ des Ausgangsstoffes in den Endprodukten unverändert erhalten. Diese Reste sind in den Spalten 2 und 3 der Tabellen angegeben. Ferner verzeichnen die Tabellen die Art der Endprodukte, die Ausbeuten, Schmelzpunkte und Elementaranalysen. Die Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen dieselben wie im Beispiel 22.

Tabelle II Aralkylguanidin-hydrochlorid ■

R₃-NH + H₂N-C-SCH₃ · 1/2H₂SO₄
R₄ NH

R₃-N-C-NH₂ · 1/2H₂SO₄

I Il

R₄ NH

R₃N-C-NH₂ · HCl
R₄ NH

Beispiel
(Stufe
A)

Ausbeute

Fp-⁰C*)
(korn)

Formel

Stickstoff,
Gewichtsprozent

berechnet

gefunden

Cl

H —
CH₃-

H —
H —

28

32

71
55

bis 155
122,5 bis 125,5

bis 136

162,5 bis
164,5**)

C₉H₁₃N₃ · HCl
QH₁₃N₃ · HCl

C₈H₁₀ClN₃ · HCl

21,04
21,04.

19,09

20,95
20,88

19,01

*) Die Verbindungen sind hygroskopisch. **) S. Saij ό, J. Pharm. Soc. Japan, 72, S. 1444 (1952), gibt einen Schmelzpunkt von 156 bis 158°C an.

ί -'4/UUOO

Fortsetzung

Bei spiel (Stufe A)	R3	R*	Aus beute %	Fp.^C*) (korr.)	Formel	Stick Gewicht be rechnet	stoff, sprozent ge funden
28	CH3O-^^y>-CH2-	ϊ_τ	69	132 bis 137	C9H13N3O · HCl	19,48	19,20
	CH3
29	CH3^^CH2	TT	52	105 bis 115	C10H15N3 ■ HCl	19,66	19,47
30	<^^»-CH2CH2-	TT	71	135 bis 138	C9H13N3 · HCl	21,04	21,95

*) Die Verbindungen sind hygroskopisch.

Tabelle III l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-(aralkyl)-guanidine

H,N

+ R, — N — C — NH

H₇N

NH₂
J— CO — NH

-C-N-R₃
NH

Bei-	R3	R4	I sol ie rt als	Aus beute %	Fp. 0C (Zersetzung)	Formel	Kohlenstoff	ge funden	Wasserstoff	gc- unden	Stickstoff	ge funden
. spiel (Stufe B)	CHj-^^-CH,-	H-	freie Base	27	210 bis 212	C14H16ClN7O	be rechnet	50,34	be rechnet	4,76	be rechnet	29,07
24		CH3-	HCl- SaIz	35	274,5	C14H16ClN7O ■ HCl	50,37	45,22	4,83	4,48	29,38	26,16
25-	Cl						45,41		4,63		26,48
	<^>CH2- .	H-	freie Base	39	220 bis 223	C13H13Cl2N7O		44,12		3,91		27,18
26	C1^Z^~CH2~	H-	freie Base	46	204 bis 206	C13H13Cl2N7O	44,08	44,27	3,70	3,95	27,68	27,73
27	CH3O-^ ^CH2-	H-	freie Base	27	175,5 bis 179,5	C14H16ClN7O2	44,08	48,02	3,70	4,69	27,68
28	Jl3						48,07		4,61
	CH3^y~^CH2-	H-	freie Base	59	220 bis 222	C15H18ClN7O		52,08		5,23		27,88
29	C ^-CH2-CH2-	H-	freie Base	46	219 bis 221,5	C14H16ClN7O	51,80	50,67	5,21	4,86	28,19	29,08
30						50,37	4,83	29,38

B eis pie 1 31

l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dimethylguanidinhydrochlorid-monohydrat

Stufe A: Herstellung von l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dimethylguanidin

Ein mit Wasserkühler, Calciumchlorid-Trockenrohr und Magnetrührer ausgestatteter 300-ml-Einhalsrundkolben wird mit 200 ml wasserfreiem Methanol und 2,3 g (0,10 gAtom) Natrium beschickt. Nach beendeter Reaktion werden 15 g (0,055 Mol) Di-

methylguanidinsulfat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, filtriert, um das

Vakuumdestillation auf 30 ml eingeengt und mit 10,15 g (0,05 Mol) S^-Diamino-o-chlorpyrazincarbonsäuremethylester versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und 1 Stunde auf Raumtemperatur gehalten. Nach Zusatz von 200 ml Wasser erhält man 3,6 g 1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dimethylguanidin (Ausbeute 28%), welches sich langsam bei 240⁰C zersetzt.

Stufe B: Herstellung von l-(3,5-Diaminoo-chlorpyrazinoylJ-SjS-dimethylguanidin-

hydrochlorid-monohydrat

Das Produkt der Stufe A wird in einem Gemisch aus 75 ml heißem Wasser und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung filtriert und gekühlt. Man erhält 3,5 g l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dimethylguanidin-hydrochlorid-monohydrat, welches nach dem Umkristallisieren aus eine Spur Salz- ίο säure enthaltendem Wasser bei 275° C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse: C₈H₁₂ClN₇O · HCl · H₂O.

Berechnet: C 30,78, H 4,84, N 31,41, Cl 22,72%; gefunden: C 30,74, H 5,00, N 31,41, Cl 22,88%.

B e i s ρ ie I 32

1 -(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-diäthylguanidin

Stufe A: Herstellung von 1,1 -Diäthyl guanidin-■ ■ · hydrochlorid

36,57 g (0,5 Mol) Dimethylamin in 100 ml Wasser werden unter Kühlen mit 41 ml (0,5 Mol) konzentrierter Salzsäure versetzt. Dann werden 3,66 g (0,05 Mol) Diethylamin zugesetzt, bis der pH-Wert 9,2 beträgt. Diese Lösung wird auf 100⁰C erhitzt und tropfenweise im Verlaufe von 4 Stunden mit 65,16 g (0,775 Mol) 50%iger wäßriger Cyanamidlösung versetzt./Nach beendetem Zusatz wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann über Nacht bei Raum temperatur stehengelassen. Nach Zusatz von 1 Äquivalent (50 ml) 40% iger wäßriger Natronlauge wird unter Kühlung 3 Stunden' Kohlendioxid durch das Reaktionsgemisch geleitet. Das sich abscheidende Bicarbonat wird abfiltriert und in 125 ml warmem Wasser gelöst. Nach dem Versetzen mit 1 Äquivalent (41 ml) konzentrierter Salzsäure erhält man 35 g 1,1 -Diäthylguanidin -hydrochlorid; Ausbeute 46%; Fp. = 147 bis 149°C.

schriebenen Verfahren 1,1-Dibutylguanidin-hydrochlorid in 86%iger Ausbeute; Fp. nach zweimaligem Umkristallisieren aus Wasser = 104,5 bis 106°C.

Analyse: C₉H₂₁N₃ · HCl.

Berechnet: C 52,03, H 10,67, N 20,23%;
gefunden: C 52,11, H 10,20, N 20,17%.

Stufe B: Herstellung von l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dibutylguanidin

Ersetzt man im Beispiel 31 das 1,1-Dimethylguahidinsulfat durch 0,11 Mol 1,1-Dibutylguanidinhydrochlorid, so erhält man nach dem dort beschriebenen Verfahren l-(3,5-Diamino-6-clilorpyrazinoyl)-3,3-dibutylguanidin, welches nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 148 bis 149° C schmilzt; Ausbeute 72%.

Analyse: C₁₄H₂₄ClN₇O.

Berechnet: C 49,19, H 7,08, Cl 10,37, N 28,68%; gefunden: C 49,01, H 6,94, Cl 10,43, N 28,86%.

Andere 1 -(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dimethylguanidine, die im wesentlichen nach dem Ver^ fahren des Beispiels 31 hergestellt werden können, sind in Tabelle IV angegeben. In jedem Falle wird der im Beispiel 31 verwendete 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester durch einen Pyrazincarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel

Stufe. B; Herstellung von l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-diäthylguanidin

ersetzt und dieser nach jctem Verfahren des Beispiels 31 mit 1,1-Dimethylguanidin zu einem Pyrazinoylguanidin der allgemeinen Formel

45

Ersetzt man im Beispiel 31 das 1,1-Dimethylguanidinsulfat durch 0,11.MoI 1,1-Diäthylguanidinhydrochlorid, so erhält man nach dem dort beschriebenen Verfahren eine 88,6%ige Ausbeute an 1-(3,5-Diamino - 6 - chlorpyrazinoyl) - 3,3 - diäthylguanidin; Fp. = 265° C (Zersetzung).

Analyse: C₁₀H₁₆ClN₇O.''.

Berechnet: C 42,03, H 5,64, Cl 12,41, N 34,32%; gefunden: C 42,02, H 5,45, Cl 12,49, N 34,14%.

Beispiel 33

l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3,3-dibutylguanidin

Stufe A: Herstellung von 1,1-Dibutylguanidin-

hydrochlorid

• Ersetzt man im Beispiel 32, Stufe A, das Diäthylamin in beiden Fällen durch äquimolekulare Mengen an Dibutylamin, so erhält man nach dem dort be-

Vnh₂

I—CO—NH-C—

N(CH₃J₂

NH

umgesetzt. Die Reste R₁ und R₂ des als Ausgangsstoff eingesetzten Pyrazincarbonsäurealkylesters bleiben in allen Fällen in dem als Endprodukt anfallenden Pyrazinoylguanidin erhalten und sind in den Spalten 2 und 3 der Tabelle IV angegeben. Obwohl im Beispiel 31 der Pyrazincarbonsäuremethylester und das Guanidin in gleichen molaren Mengen angewandt werden, ist dieses Molverhältnis nicht kritisch, und man kann auch einen der Reaktionsteilnehmer in größeren oder kleineren Mengen anwenden. Tabelle IV verzeichnet auch die Reaktionsteilnehmer, die Erhitzungszeit auf dem Dampfbad, das Kristallisationslösungsmittel, die Ausbeute, den Schmelzpunkt und die Elementaranalyse aller Produkte. Alle anderen Bedingungen sind die gleichen wie im Beispiel 31.

109514/386

NH,

COOCH₃

Tabelle IV

+ H₂N-C-N(CH₃), NH

Bei spiel	Ri	R2	Min. auf Dampf bad	Kristaüisations- lösungsmittel	Aus beute %	Fp. 0C	Empirische Formel	ber. gef.	Analyse C I H °/	6,05 6,04	N Ό	CI
34	(CH3J2CH	H	10	Propanol-2	35	238,5 bis 240,0	C11H18ClN7O	ber. gef.	44,07 44,35	5,42 5,25	32,70 32,62	11,83 11,67
35	CH2 = CHCH2	H	5	Propanol-2	39	213 bis 215	C11H16ClN7O	ber. gef.	44,37 44,50	6,42 6,50	32,93 32,76	11,91 11,8?
36	CH3(CH2J3	H	" 240	Propanol-2	17	187,5	C12H20ClN7O	ber. gef.	45,93 45,95	5,82 6,14	31,25 30,81	11,30
37	H>— CH2	H	45	Propanol-2	3	196 bis 197	C12H18ClN7O	ber. gef.	46,22 46,40	5,64 5,63	31,45 31,34
38	CH3	CH3	5	Methanol	69	219	C10H16ClN7O	ber. gef.	42,03 41,97	6,05 5,81	34,32 34,13	12,41 12,26
39	CH3	C2H5	5	Äthanol	49	217 bis ■ 218	C11H18ClN7O	ber. gef.	44,07 44,17	6,42 6,36	32,70 32,73	11,83 11,86
40	(CH3J2CH	CH3	5	Propanol-2	61	209 bis 211	C12H20ClN7O	ber. gef.	45,93 45,88	6,42 6,11	31,25 31,06	11,30 11,09
41	C2H5	C2H5	5	Äthanol	40	212 bis 214	C12H20ClN7O	45,93 46,03	31,25 31,14	11,30 11,35

Claims (3)

1. Patentansprüche: 1. S^-Diamino-o-chlor-pyrazinoylguanidine der

   allgemeinen Formel I

   ³⁵
2. 2. (S^-Diamino-o-chlorpyrazinoyty-guanidin.
3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen niedrigen Alkylester einer 3-Amino-pyrazincarbonsäure der allgemeinen Formel II

   CO—NH-C—N

   40

   NH

   R₄

   worin R₁ ein Wasserstoffatom,' eine Methyl-, Äthyl-,'n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine Cycloalkylniedrig-alkylgruppe mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R₄ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxyalkylgruppe, eine niedere Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, oder eine Pyridyl-niedrig-alkylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

   NH₂

   COO-niedrig-Alkyl

   (II)

   in welcher R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Guanidinverbindung der allgemeinen Formel III

   H,N — C — N

   R,

   NH

   ■R4

   in welcher R₃ und R₄ -die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, umsetzt, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formell in ihre nichttoxischen Salze überführt.