DE1467743A1

DE1467743A1 - Verfahren zur Herstellung eines Praeparats mit verlaengerter Vitamin B 12-Wirkung

Info

Publication number: DE1467743A1
Application number: DE19621467743
Authority: DE
Inventors: Kristensen Knud Morten
Original assignee: Dumex AS
Current assignee: Xellia Pharmaceuticals ApS
Priority date: 1961-05-23
Filing date: 1962-05-17
Publication date: 1968-12-12
Also published as: GB960030A; FR1974M; US3219532A; DK100792C

Description

Dr. A. ULLRICH · Dr. T. ULLRICH PATENTANWÄLTE I H Ό t / H

HEIDELBERG, Bismarcksfraije 17 Fernsprecher: 25335 — Telegrammadresse: ULLPA

Unser Zeichen: 6634

Dänemark

Verfahren zur Herstellung eines Präparate mit verlängerter

Yitamin Ώ 12-Wirkung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Präparats für Insektionszwecke mit einer verlängerten Yitamin ' B 12-Wirkung.

Es ist" bekannt, daiä Gyankobaliiamin und andere Kobalt'amine, z.B. Hydroxykobaltaniin, eine günstige 'Wirkung bei verschiedenen I^ankheitszustanden, z.B. perniziöser Anämie, bei par ent er al er Anwendung haben. Durch intramuskuläre Injektion dieser Substanzen, die im folgenden mit dem allgemeinen Ausdruck "Vitamin B 12" oder einfach "B 12" bezeichnet werden, kann eine Zunahme des B 12-Gehaltes im Blutserum der in Frage stehenden Person nach der Injektion gesichert werden." Diese Gehalte nehmen jedoch in wenigen Sagen bis auf einen Gehalt ab, wie er vor der Injektion herrschte. Ein Grund für diese Abnahme liegt darin, daß es mit einer einzigen Injektion nur möglich ist, etwa 30 yttg B 12 zu injizieren, ohne daß eine wesentliche Ausscheidung mit dem Urin eintritt, während eine Ausscheidung mit dem Urin proportional durch Erhöhung der Dosen zunimmt, so daß die Ausscheidung bis zu 80 °/o der injizierten Dosis bei Injektion von 300 yttg in einer einzigen Dosis und sogar bis 95 # bei Injektion von 500 /^g beträgt.

Da die tägliche Dosis an B 12 für Patienten, die an einer

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vorübergehend nachlassenden perniziösen Anämie leiden, mit etwa 5 "bis 10 /Lkg angegeben wird, ist es klar aus dem vorher Gesagten, daß verhältnismäßig häufige Injektionen erforderlich sind, und daß es demgemäß zweckmäßig ist, zu Präparaten mit einer verlängerten Wirkung nach der Injektion zu gelangen, den sogenannten Depotpräparaten.

Zu diesem Zweck wurden B 12-Suspensionen in einem pflanzlichen Öl an Stelle von wäßrigen Lösungen verwendet. Die Verlängerung dieser Wirkung, die auf diese Weise erzielt werden kann, beläuft sich jedoch nur auf wenige Tage.

Es ist weiterhin bekannt, daß "Vitamin B 12 eine in Wasser leicht lösliche Komplexverbindung mit Tannin bildet j beim' Einspritzen von Suspensionen dieser Verbindung wurde aber gefunden, daß sie im Ergebnis zu keiner verlängerten Wirkung führen. \Ienn auch Zinkionen in dem Niederschlag des 3 1 2-Tanninkomplexes zugegen*'sind, haben diese Ionen auch am Komplex teil und es wird ein wasserunlösliches Produkt erhalten. Die Injektion einer wäßrigen Suspension führt zu einem niedrigeren Blutserumspiegel, als im Falle einer wäßrigen B 12-Lcsung und zu einer verlängerten, etwa 3 Wochen andauernden Wirkung. Die Ausscheidung mit dem Urin ist entsprechend niedriger.

Die Injektion des genannten Präparats verursacht jedoch ernsthafte Schmerzen an der Injeküonsstelle, wahrscheinlich dadurch, daß das Tannin mit dem Gewebeprotein reagiert, und selbst wenn dieser lachteil in gewissem Maße durch Zusatz eines Lokalanästhetikums herabgesetzt wird, kann dieser nicht gänzlich beseitigt werden. Des weiteren ist eine noch größere -Verlängerung wünschenswert.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Präparat hergestellt werden, das keine Faehteile nach einer Injektion besitzt, und mit Hilfe einer einzigen Injektion kann ein befriedigender Blutserumspiegel erhalten werden, und der Blutserumspiegel wird eine beträchtlich längere Zeit beibehalten, als es bisher möglich war. Das Präparat wird dadurch hergestellt, daß man eine Komplexverbindung, bestehend aus einer Vitamin B 12 aktiven'

BADORJGINAL 809812/1311 — .

Substanz und !Tannin in einem pflanzlichen Öl oder dem Ester einer Eettsäure von öligem Charakter, in der Aluminiumstearat vorher oder nachher gelöst worden ist, suspendiert.

Es wurde gefunden, daß eine Suspension der genannten Art intramuskulär eingespritzt werden kann, ohne daß Nachteile für den Patienten entstehen» Die Teste haben gezeigt, daß BOgar Wochen nach einer einzigen Injektion die Konzentration von B 12 im. Blutserum im wesentlichen oberhalb der Konzentration vor der Injektion liegt. Demgemäß ist die Ausscheidung mit dem Urin ganz gering.

Wie aus den nachfolgend beschriebenen Versuchen hervor-r geht, kann kaum irgendein Zweifel darüber bestehen, daß diese Wirkung dem Charakter des Suspensionsmittels und wahrscheinlich insbesondere dem GelatineCharakter der Suspension zugeschrieben werden kann, die durch das Äluminiuiiimono st ear at hervorgerufen wird.

Es ist bekannt, daß beim Suspendieren von ¥ovocain-Penicillin in einem pflanzlichen Öl, in welchem Aluminiumstearat gelöst ist, eine verlängerte Wirkung erhalten wird, die 3 oder 4 Tage dauert, während eine ähnliche wäßrige Lösung einen therapeutisch wirksamen Blutspiegel für nur etwa einen Tag hervorruft. Wenn dem aber,so ist, so muß der Schluß gezogen werden, daß eine bestimmte Verlängerung auch mit Hilfe eines entsprechenden Präparats der Komplexverbindung von B 12 und Tannin erhalten werden kann. Bs ist jedoch überraschend und unvoraussehbar, daß eine Verlängerung erhalten werden kann, die mehrere Wochen andauert und daß große Dosen mit einer nur ganz minimalen Ausscheidung mit dem Urin eingespritzt werden können.

Als Beispiele für öle, die als Suspensionsmittel geeignet sind, können Olivenöl, Sesamöl und Erdnußöl genannt werden. Als Beispiel für Fettsäureester ist Isopropylmyristat zu nennen* Im allgemeinen wird ein Antioxydationsmittel wie Cystein dem' öl zugesetzt, um der oxydativen Zersetzung des Tanninsäureteils des Komplexes entgegenzutreten.

Bei Verwendung wäßriger Suspensionen zeigen die vorgenannten

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Ölsuspensionen auch gute Ergebnisse,wenn Zink einen Teil des Komplexes bildet. Bei einer zweckmäßigen Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens wird daher eine Komplexverbindung von Vitamin B 12, Zink und Tannin gemäß der Erfindung benutzt.

An Stelle von Zink können andere pharmazeutisch unbedenkliche Metalle an dem Komplex teilnehmen, wie z.B. Wismut.

Es muß jedoch bemerkt werden, daß die Einverleibung eines Metalls, z.B. Zink, in den Komplex keine größere Verlängerung bringt, wie sie in wäßrigen Suspensionen beobachtet wurde, so daß die verlängerte Wirkung des vorliegenden Präparats auf andere Ursachen zurückzuführen ist.

Es würde des weiteren gefunden, daß durch Fraktionieren des im Handel erhältlichen Tannins eine Fraktion isoliert werden kann, die, wenn sie in geringerer Gewichtsmenge verwendet wird, eine gleiche oder bessere Fällung, insbesondere des B 12-Zinktanninkomplexes herbeiführt,-als es beim Handelsprodukt der Fall ist, so daß es möglich ist, die Tanningehalte herabzusetzen. Gemäß der Erfindung wird daher zweckmäßig eine Komplexverbindung verwendet, in der die Tanninkomponente eine Fraktion der Art von Tannin bildet, das ein Handelsprodukt darstellt.

Gemäß der Erfindung besteht ein besonders einfaches Verfahren zur Herstellung des vorliegenden Präparats darin, daß man die Komplexverbindung durch Mischen wäßriger Lösungen der Komponenten herstellt, wobei die Komplexverbindung einen Niederschlag bildet, der abfiltriert, getrocknet und in dem Suspensionsmittel vermählen wird.

Gemäß der Erfindung ist es jedoch auch möglich, in der Weise zu verfahren, daß zuerst ein Gel durch lösen von Aluminiummonostearat in einem organischen Lösungsmittel hergestellt und die komplexe Vitamin B 12-Verbindung dann in dieses Gel eingerührt wird, worauf das organische Lösungsmittel abgedampft und der .!Rückstand mit dem pflanzlichen 01 gemischt wird. Dies führt zu einer innigen Einverleibung, da die einzelnen Teilchen mit einer Schicht des letzteren vor der Suspension in dem pflanzlichen ül überzogen werden.

BAD ORIGINAL *

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Wenn man in dieser Weise verfahrt, wird das Antioxydationsmittel wie Cystein zweclnnäßig der lösung von Aluminiummonostearat zugesetzt.

Das Verhältnis von B 12 zu Tannin kann zwischen 1;2 bis 1:5» zweckmäßig 1:4 liegen, und das zweckmäßige Suspensionsverhältnis zwischen 250 bis 1000 i^g pro ml pflanzliches Öl.

Beispiele

1) B 12-Tannatsuspenslon

Unter aseptischen Bedingungen und unter Verwendung steriler G-efäße werden 500 mg B 12 in 100 ml sterilem Wasser aufgelöst und die Lösung unter sterilen Bedingungen in-eine Saugflasche filtriert. Das Filter wird mit 3 x 5 ml sterilem Wasser gewaschen, worauf eine lösung von 2000 mg Tannin und 200 mg Cystein in 50 ml sterilem Wasser ebenfalls unter sterilen Bedingungen in die Flasche filtriert werden. Das Filter wird dann mit 2x10 ml steriler 1$iger wäßriger NaCl-lösung gewaschen. Mach 30 Minuten Stehen in einem Kühlschrank wird der Niederschlag durch Filtration entfernt und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet. Gemäß einer spektrophotometrischen Bestimmung enthält der erhaltene Puder 0,40 mg B 12 pro mg.

500 mg des genannten Puders und 100 mg Cystein werden mit

mpnQ
400 ml eines 2?&igen Aluminiuigrsfcearatgels in Sesamöl in einem sterilen Mörser -vermählen. Die erhaltene Suspension hat eine Teilchengröße von weniger als 10 μ .

2) B 12~Zinktannatsuspension

Unter aseptischen Bedingungen werden 300 mg Vitamin B 12 in 40 ml sterilem Wasser in einer sterilen Flasche gelöst. Die lösung wird durch ein steriles ölasfilter in eine andere sterile Flasche gesaugt, das Filter mit 10 ml sterilem Wasser gewaschen. Durch dasselbe Filter wird eine lösung von 1200 mg Tannin und 600 mg Cystein in 15 ml sterilem Wasser zugesetzt.

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Fach, dem Waschen mit 10 ml sterilem !fässer wird eine Lösung durch das Filter zugesetzt, die aus 1200 mg Zinkacetat in 15 ml sterilem Wasser "besteht, worauf das Filter mit 10 ml. sterilem Wasser gewaschen wird. Die Flasche wird dann 45 Minuten bei 5⁰C stehengelassen, worauf der Niederschlag durch Zentrifugie·^ ren entfernt wird. Der entfernte Niederschlag wird im -Vakuum über 3?2^5 ge^oc^net · Sine spektrophotometrische Bestimmung zeigt einen Gehalt von 0,15 mg B 12 pro mg.

500 mg der so erhaltenen Komplexverbindung und 100 mg Cystein werden in einem sterilen Mörser mit 150 ml einer 2$igen lösung von Aluminiummonostearat in Sesamöl vermählen. Dabei wird eine Suspension erhalten mit 0,5 /mg B 12 pro ml und 'einer !Teilchengröße unter 10 yu,.

3) B 12-Wismuttannatauspension

In der in Beispiel 2 beschriebenen Weise werden lösungen von 30 mg B 12 in.5 ml Wasser, 80 mg Tannin und 60 mg Cystein in 5 ml Wasser und 10 mg Wismutnatriumtartrat in 5 ml Wasser in dieser Reihenfolge in eine Flasche durch ein G-lasfilter eingeführt und nach jedem Zusatz jede dieser lösungen mit 5 ml Wasser nachgewaschen. Der erhaltene niederschlag wird durch Zentrifugieren isoliert. Eine spektrophotometrlsche Bestimmung zeigt, daß die Flüssigkeit, die abzentrifugiert ist, 0,08 mg B 12 pro ml oder insgesamt 8 $ der ursprünglichen Menge an B 12 enthält.

Nach dem Trocknen im Vakuum über Pn^R wird der Niederschlag mit 10 mg Cystein in 55 ml einer 2$igen Lösung von Aluminiummonostearat in Sesamöl vermählen, um die Endsuspension zu erhalten.

4) B 12-(Eannat suspension mit oder ohne Metall als Teil der Komplexverbindung

1 g Aluminiummonostearat wird in 50 ml Benzol auf einem Wasserbad bei 5O⁰C bis zur Bildung eines klaren Gels erhitzt. Im letzteren werden 250 mg einer komplexen Vitamin B 12-Verbindung eingerührt, die nach einem der Beispiele 1 bis 3 hergestellt wurde, zusammen mit 50 mg Cystein, worauf beide Verbindungen zu einem feinen Puder in einem M:örser vermählen werden. Nach

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dem Abdampfen des Benzols wird der zurückbleibende Puder in 200 ml "sterilem Sesamöl vermählen. Das ganze Verfahren wird unter aseptischen Bedingungen durchgeführt und eine sterile Suspension erhalten, die leicht aufzuschütteln ist, xtfenn sie sich niederschlägt.

Zur Bestimmung der Depotwirkung wurden Vergleichsversuche mit Injektionen der nachfolgend genannten B 12-Präparate durchgeführt, die mit dem Co -Isotop gekennzeichnet waren.

Männlichen Kaninchen mit einem Körpergewicht von 2,7 "bis 3,0 kg wurden intramuskuläre Injektionen der verschiedenen Präparate unter Narkose in einen Beinmuskel gegeben, und die Radioaktivität an der Injekt ions stelle mit Hilfe eines Scintillationsdetektors unter Beobachtung gehalten. Es wurden folgende Präpa-. rate verwendet:

A Vitamin B 12 in wäßriger 0,9$iger HaOl-Lösung mit einem Gehalt von 500 yu-g B 12 pro ml und 0,18 Microcurie des B 12-Co⁶⁰ pro ml.

B Vitamin B 12-Zinktannat in wäßriger Suspension. B 12-Gehalte und Gehalte an Co wie in A.

C Vitamin B 12-Zinktannat, suspendiert in einer 2$igen Lösung von Aluminiums tear at in Sesamöl mit 500 ju,s B 12

f r\ f

und 0,5 Microcurie des B 12-Co . pro ml. .

D Vitamin B 12-Tannat, suspsndiert in demselben Medium wie Präparat C und mit denselben B 12 und B 12-Co-Gehalten pro ml wie C.

E Vitamin B 12-Tannat, suspendiert in Sesamöl ohne Aluminiummonostearat, Gehalte von B 12 und Co wie in C.

Von den Prai>araten A und B wurden 0,30 ml und von den Präparaten C, D und E 0,25 ml für jede Injektion verwendet.

In der nachfolgenden Tabelle 1 ist die Menge, die an der Injektionsstelle zu verschiedenen Zeiten nach der Injektion vorhanden ist, in Prozent der injizierten Menge angegeben. Die Tabelle 2 enthält die prozentualen Mengen, die mit dem Urin während des.1,, 2. und 3. Tages nach der Injektion ausgeschieden wurden.

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Tabelle

Präparat	L Zeitintervall nach der Injektion	1 Tag	4 Tage	10 Tage	i 25 Tage
A	1 Stunde	<1	<1	-	-
B	46	15	4	—	-
O	90	85	67	56	27 '
D	-	-	61	49	33
E	-	47	• 15	-	-
-

Tabelle

ao cn σ

Präparat	Prozent der mit dem Urin ausge schiedenen Dosis	2. Tag	3. Tag
A -	1. Tag	<5	<2
B-	60	. <5	<2
0	10-15	' <0,3	<0,3
D	< 0,3	< 0,5	<0,5
E	<0,5	11	2
19

Die Tabellen zeigen, daß Vitamin B 12 mit viel geringerer Geschwindigkeit aus den ölsuspensionen (Präparate C und D)als aus wäßrigen Medien (Präparate A und B) abgegeben wird und daß die Ausscheidung mit dem Urin ganz minimal ist. Ein Vergleich zwischen den Vierten für die Präparate D und E zeigt, daß das Aluminiummonostearat einen wesentlichen Anteil an der verlängerten Wirkung besitzt.

Bs wurden intramuskuläre Injektionen der Präparate F, Gr, H und J an gesunden Menschen durchgeführt, wie im nachfolgenden beschrieben ist, und die B 12-Gehalte im Blutserum und Urin wurden mit Hilfe mikrobiologischer Bestimmungen mit dem !lactobacillus leichmannii verfolgt. Die Injektionen, von denen jede 300 ^g Yitamin B 12 enthielt, wurden in derselben Weise gemacht, daß jede Versuchsperson alle 4 Präparate nacheinander und in entsprechenden Intervallen bekam; die Injektionen wurden in der Reihenfolge G, ]?, H und J vorgenommen, und die Ergebnisse der mikrobiologischen Bestimmung für die Versuchsperson wurden beliebig ausgewählt und in den nachfolgenden Tabellen 3 und 4 widergegeben, in denen der Blutserumspiegel von B 12 in pg pro ml und die Ausscheidung mit dem Urin in /UUg B 12 pro Tag angegeben ist.

Tabelle 3

Prä parat	Blutserumspiegel von B 12 in pg pro ml	Vor Injek tion	Zeitintervalle nach Injektion	1 Std.	Tage	1	3	β	9	12 -	24	48	72
G	320	2940	1150	450	375	320
P	320	10550	775	350	320	-
H .	320	1525	1250	800	450	390	360
' J	320	580	730	570	520	430	430	520	520	560

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Vitamin B 12 in wäßriger Lösung. Vitamin 3 12 in ülsuspension mit Aluminiummono st ear at'.

B 12-Zinktannat in wäßriger Lösung. , B i2~Zinktannat in ülsuspension mit Aluminiummonostearat. ··

Tabelle 4

Z e it int e rvaile nach Injektion des Präparats	Hit dem Urin an dem in !Frage stehenden £ag ausgeschiedenes B 12 (in 14)	' G	H	J
1. lag		195	16,8	0,3
2. (Dag	250	0,02	2,7	0,01
3. Tag-	0,01	0,02	9,7	0,005
0,01

Die normale Ausscheidung ohne Abnahme an B 12 ist geringer als 0,02 vUgpro Sag.

Aus der !Tabelle 3 ist au entnehmen, daß auf eine Suspension in Öl mit Zusatz von Aluminiummonostearat der Komplexv erb ladung bestehend aus B 12, Zink und Cannih eine Verlängerung der B 12-Wirkung hervorgerufen wird, die wenigstens 6 mal solange als die Verlängerung dauert, die man mit der bekannten wäßrigen Lösung derselben Komplexverbindung erhält. Aus der Tabelle 4 ersieht man, daß praktisch keine B 12-Ausscheidung mit dem Urin nach der Injektion eines Präparats stattfindet, das gemäß der Erfindung hergestellt wurde.

Weiten Vergleichsversuche wurden an drei Patienten mit unbehandelter typischer perniziöser Anämie unternommen.

Der Patient ITr. 1 erhielt eine intramuskuläre Injektion ·

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von 540 yttg Vitamin^B 12 in wäßriger Lösung, von der 412 oder 77 % mit dem Urin während des 1. Tages ausgeschieden wurden.

Patient Ur. 2 bekam eine Injektion von 1 ml entsprechend 1000 μ% Vitamin B 12 einer Suspension von B 12-Zinktannat in Ölsuspension mit Aluminiummono st ear at. Während des ersten Tages nach der Injektion wurden 0,4 μ& mit dem Urin ausgeschieden, entsprechend 0,4 pro mille der injizierten Dosis.

Patient Ur. 3 "bekam 1 ml einer Suspension von B 12-Zinktannat in Öl mit Aluminiummono st ear at, entsprechend 500 yixg Vitamin B 12. Die Ausscheidung mit dem Urin während des ersten !ages betrug in diesem Falle 0,12 /jug B 12, entsprechend 0,2 pro mille.

Die Bestimmungen von B 12 im Urin wurden auf mikrobiologischem Wege mit Lactobacillus leichmannii durchgeführt, und in derselben Weise der Blutserumspiegel von B 12 bestimmt. Die Werte des letzteren, die bisher bestimmt worden sind, sind in der folgenden !Tabelle 5 in Pg pro ml angegeben. Zu Yergleiehszwecken sei gesagt, daß der Blutseruinspiegel bei gesunden Personen zwischen 150 und 800 pg pro ml liegt.

!Tabelle 5

Patient
Nr.

Blutserumspiegel von B 12 in pg pro ml

1 Stunde nach Injektion ·

lage nach Injektion

12

15

19

21

25

14800

850

420

260

170

220

210

170

160

130

2710

675

740

460

1200

520

580

630

500

385

420.

450

500

520

920

740

550

450

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Es scheint ans der Tabelle, daß der Blutserumspiegel· des. Patienten Ur. 1 einen sehr noiien tiert' unmittelbar naeii der In.-jefcfcion hat_s ±m Verlauf von 16 Sagen bis unter den affiielimbaren Spiegel absinkt, während Patient JKTr-. 2 naeli 19 Tagen und 3?atiesfc· Ur. 3 -nach 34 Tagen nocli einen Blut spiegel oberlialb des durenselmittliöiien Ifertes γοη über #ö.ü p:g pro ml für norpale Personen, zeigen.. Patient Ife·. 3", dea&en. 3lutspiegel, zur Zeit "bis zu ■54- Tagen verfolgt worden ist, "besitzt- einen Blut serumspie gel, der zweimal den. mimmalen ¥ert für gesunde, llenselien "besitzt.

IO-iniscjäiß Versuislie "werden fortgesetzt, und zur. Zeit befinden sipli etwa 80 Patienten in Beliandlung-, "bei denen die Elutserumspiegel von B 12 bestimmt werden. Bie Ergebnisse zeigen, daß wenn man von einen Spiegel von 50 pg pro ml oder sogar weniger ausgeiit, äie intramiasSxtläre liajefction einer einzigen Uosis des Präparats gemäß der Ir finding mit einem B 1 £-G-eiia;lt 1" mg von Ovanfe0li.altaniin genügend ist, um den Spiegel zu VW& ifcn auf öder oTaernall) des liormaien Wertes "bei ge&naiieii Personen van 300 bis 400 Pg pro ml fur wenigstens- 2 bis 4 nalten. ''■....■; - . ·♦ -^y -. .^- ■■

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung eines Präparate mit einer verlängerten Vitamin B 12-Wirkungi dadurch gekennzeichnet, daß eine Komplexverbindung einer Vitamin B 12 aktiven Substanz und Tannin und gegebenenfalls ein physiologisch unschädliches Metall in einem pflanzlichen Öl oder dem Ester einer Fettsäure von öligem Charakter suspendiert wird, in der lluminiummonoetearat vor oder nach der Suependierung gelöst ist.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Komplexverbindung von Vitamin B 12, Zink und Tannin verwendet wird.
3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Komplexverbindung verwendet wird, deren Tannin eine Fraktion dee käuflichen Tannins darstellt.
4) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexverbindung durch Mieehen steril gefilterter wäßrig ger Lösungen der Komponenten hergestellt, die Komplexverbindung niedergeschlagen, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und in einem Suspensionsmittel vermählen wird.
5) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß ein Sei aus Aluminiummonetearat in einem organischen Lösungsmittel hergestellt, die komplexe Vitmmin B 12-Verbindung in das Gel eingerührt, das organisch» Eöstingemittel abgedampft und der Rückstand in einem pflanzlichen öl vermählen wird.

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