DE2856393A1 - Mittel zur behandlung des zentralnervensystems - Google Patents
Mittel zur behandlung des zentralnervensystemsInfo
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Description
Unter den für die Behandlung des Morbus Parkinson zur Verfugung stehenden
Wirkstoffen befindet sich das l,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan5 das auf Rigor,
Tremor und AKinese einwirkt. Bei Versuchstieren (Ratten) bewirken Dosen von
5 - (Io - 15 - 2o) mg/kg Körpergewicht eine antikataleptische und lokomotorische
Wirkung.
Die andere, an der Wirkung des neuen Arzneimittels maßgeblich beteiligte
Substanz ist ein Methylxanthin wie beispielsweise Coffein oder Theophyllin,
deren therapeutische Wirkung in der Literatur hinreichend beschrieben ist.
Zahlreiche Veröffentlichungen der letzten Zeit befassen sich mit dem Wirkungsspektrum
von l,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan, beispielsweise: Drugs of the Future Vol. I, Nr. 9 (1976), 427 ff; Arzneimittel-Forschung
"Drug Research" 27 (II), Nr. 7 (1977), 1477-1487 ff; European Journal of Pharmacology 26 (1974), 9-14, North-Holland Publishing Company;
Arzneimittel-Forschung "Drug Research" 23, Nr. 12 (1973), 1737-1739.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß es möglich ist, durch Verabfolgung
einer Kombination, bestehend aus l,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan der Formel
(A)
CH,
Coffein bzw. Theophyllin der Formel
ο CH>
CH,
wobei die Kombination pro mg A bis zu 15 mg B beträgt:
a) die Wirkstoffdosis, die für eine bestimmte Beeinflussung des Rigors
erforderlich ist, geringer zu halten als es bisher bei Verabfolgung von A allein möglich war;
030027/0470 ~3~
b) bei gegebener Wirkstoffdosis zusätzlich eine stärkere Wirkung auf
Rigor zu erreichen als mit der Substanz A allein und schließlich
c) eine Verminderung der Nebenwirkungen zu erzielen.
Dabei wurde festgestellt, daß bei Verabreichung der erfindungsgemäßen
Kombination schon relativ geringe Dosen von A im Wirkstoffgemisch für eine pharmakologisch bedeutsame Wirkung auf Rigor ausreichend sind.
Die Wirkung der neuen Wirkstoffkombination A und B beruht auf folgendem
synergistischen Effekt:
Die Verbindungen Coffein und Theophyllin haben für sich allein, wie aus
den aufgeführten Kurven zu entnehmen ist, keine Wirkung auf Rigor. Eine Kombination von A und B dagegen ergibt bei Dosen bis zu Io mg A und bis
zu 7o mg B eine ausgeprägte Wirkung auf Rigor. Bei Kombination der Verbindungen A und B lassen sich ferner folgende synergistische Wirkungen
am Modell nachweisen.
1. A bewirkt einen Einfluß auf Rigor. B zeigt keinerlei Wirkung auf
Rigor. Durch Applikation einer Kombination von A und B wird dagegen
eine signifikante Beeinflussung des Rigors bewirkt, die deutlich stärker ist als die Wirkung von A allein.
2. Bei einer Applikation einer Kombination der beiden Wirkstoffe genügen
schon geringe Dosen von A, um den antiparkinsonschen Effekt von A in einem Ausmaß zu verstärken, welcher deutlich über der Wirkung von A
allein liegt.
Dieser Effekt ist in allen angewandten Modellversuchen nachweisbar.
Folgende pharmakologische Beispiele sollen die Wirkung der Kombination
von A und B erläutern:
a) Rigorverminderung einer experimentell hervorgerufenen Katalepsie
durch Wirkstoffkombination A und B.
Die Versuche wurden an männlichen Wistar-Ratten durchgeführt.
- 4 03002770470
Das Futter wurde ad libitum abgeboten. Die Katalepsie wurde nach der
Methode von Delini-Stula's und Merpurgo's erzeugt und während 2 1/2
Stunden alle 3o Minuten überprüft. Der Injektion von l,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan
ging eine Verabreichung von Ro-4-46o2, einem Inhibitor de;~ peripheren Decarboxylase voraus. Die Tiere wurden mit den aus der
Tabelle ersichtlichen Dosen der Verbindungen A und B bzw. deren Gemischen
Io Tage lang peroral behandelt. Die Ergebnisse sind in den folgenden
Tabellen festgehalten.
Die Kombination von A und B bewirkt bei niedriger Dosierung von B eine
Reduzierung des Rigors, die größer ist als es der Einzeldosis der Komponente A entspricht. Eine Erhöhung der Dosis der Komponente B verstärkt
die Wirkung und zeigt ein Maximum bei 5o mg/kg (Kurve A).
Gemäß Kurve B wird die Wirkung von A mit Io mg/kg Theophyllin (Komponente
B) sogar noch verstärkt, wobei ein Maximum der Rigorverminderung zu verzeichnen ist. Ähnliche Ergebnisse zeigt die Kurve C.
Wirkung von Theophyllin (TH), Coffein (CF) und l,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan
(A) auf Ratten (Katalepsie durch Spiroperidol)
Versuch Stoff und Dos. Mittel-(mg/kg) wert
+ Standardabweichung des Mittelwertes (s.e.m.)
| I | A | 5 | 12 | ,5 + A | 5 | 28,8 | 0,8 | |
| II | CF | 25 | + A 5 | 16,3 | 3,9 | |||
| Kurve | III | CF | 5o | + A 5 | 13,2 | 4,5 | ||
| A | IV | CF | 6o | + A 5 | 9,3 | 4,6 | ||
| V | CF | 7o | + A 5 | 13,0 | ||||
| VI | CF | 12 | ,5 + A | Io | 19,5 | |||
| VII | TH | 23 | + A | Io | 5,5 | 4,6 | ||
| Kurve | VIII | TH | 4o | + A | Io | 0,7 | o,4 | |
| B | IX | TH | 5o | + A | Io | 2,5 | ||
| X | TH | 6o | + A | Io | 11,8 | |||
| XI | TH | 19,5 |
030027/0470
Versuch
Stoff und Dos. (mg/kg)
Mittel- + wert
Standardabweichung des Mittelwertes (s.e.m.)
| XII | TH | O - | 5 | 25,3 | 2 | ,2 |
| XIII | TH | 25 - | 5 | 11,5 | 2 | ,8 |
| XIV | TH | 5o - | 5 | 13,0 | ||
| XV | TH | 60 - | 5 | 22,5 | ||
| 1- A | ||||||
| h A | ||||||
| h A | ||||||
| h A |
b) Rigorverminderung einer experimentell hervorgerufenen Katalepsie durch
Wirkstoffkombination A und B.
Der Versuch wurde analog zu Beispiela) durchgeführt mit dem Unterschied,
daß die Katalepsie mit Reserpin erzeugt wurde. Es ergab sich, daß A unter den angeführten Versuchsbedingungen selbst bei Dosen von 5 mg/kg noch
keine Reduzierung des Rigors hervorrief.
Eine Kombination von A und B ergibt dagegen schon bei geringer Dosierung
von B (Io mg/kg) eine merkliche Abnahme des Rigors (Kurve D). Bei Wiederholung
des Versuchs mit Theophyllin zeigte sich ein Wirkungsmaximum bei 4o mg/kg Theophyllin.
Wirkung von Theophyllin (TH), Coffein (CF) und l,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan
(A) auf Ratten (Katalepsie durch Reserpin)
Versuch Stoff und Dos. Mittel-(mg/kg) wert
+ Standardabweichung des Mittelwertes (s.e.m.)
| I | CF | 0 + | A | 5 | 5 | 28,o | 4 | ,2 |
| II | CF | Io | + A | 5 | 14,0 | 1 | ,1 | |
| III | CF | 25 | + A | 5 | 14,0 | |||
| IV | CF | 5o | + A | 23,2 | ||||
030027/0470
Versuch Stoff und Dos. Mittel-(mg/kg) wert
Standard abweichung des Mittelwertes (s.e.m.)
| V | TH | 0 | + A | 5 | 5 | 28,0 | 1 | ,4 |
| VI | TH | Io | + A | 5 | 22,7 | 1 | ,5 | |
| VII | TH | 25 | + A | 5 | 15,3 | 3 | ,8 | |
| VIII | TH | 4o | + A | 5 | 9,5 | |||
| IX | TH | 5o | + A | 5 | 12,o | |||
| X | TH | 6o | + A | 5 | 17,5 | |||
| XI | TH | 7o | + A | 24,5 |
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Arzneimittel zur Behandlung des ZNS,
insbesondere von Morbus Parkinson auf Basis von Aminoadamantanen gekennzeichnet
durch einen Gehalt an 1,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan und mindestens einem
Methylxanthin, wobei das Mittel pro mg 1,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan bis zu
15 mg eines Methylxanthins enthält.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen werden insbesondere in der
Humanmedizin eingesetzt. Sie eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Morbus Parkinson, Depressionen, Spastik usw.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden oral und i.p. verabreicht. Dafür
eignen sich besonders Tabletten, Kapseln, Lösungen, Injektionen. Als Trägersubstanzen
kommen die üblichen organischen und anorganischen Hilfsstoffe in
Frage, die mit den Wirkstoffen nicht in Reaktion treten wie beispielsweise Wasser, Äthanol, Polyäthylenglykol, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, Cellulose. Die Formulierungen können nötigenfalls stabilisiert
und/oder sterilisiert werden sowie ggf. mit Konservierungs-Netzmitteln, Puffersubstanzen,
Färb- und Aromastoffen versetzt werden. Auch besteht die Möglichkeit,
die Wirkstoffe in Retardform zu bringen.
Beispiel 1
Injektions lösungen
l,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan bzw. 1,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan + Theophyllin
werden in bidestiliiertem Wasser mit Kochsalzzusatz gelöst. Die Lösung wird
dann durch Entkeimungsschichten filtriert, in 2 ml-Ampullen abgefüllt und 2o
Minuten lang bei 12o° C heißsterilisiert.
030027/OA70 ~7~
Injektion mit Io mg l,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan und loo mg Theophyllin
(Io ml-Ampul Ie)
1,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan o,l g Theophyllin l,og
Natriumchlorid o,6 g
Aqua bidest. ad loo ml
Beispiel 2
Lösung
l,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan bzw. 1,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan und
Theophyllin werden im Aethanol-Wassergemisch gelöst und durch Filterschichten
blankfiltriert.
Lösung mit 5 mg l,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan und 3o mg Theophyllin /
Tropfen =■ o,5 ml
1,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan 1 g Theophyllin 6 g
Aethanol Io g
demineralisiertes Wasser 83 g
loo g
Beispiel 3
Tabletten
•Tabletten mit Io mg 1,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan und loo mg Coffein /
3oo mg Tablette
1,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan loo g Coffein looo g
Milchzucker 153o g
Polyvinylpyrolidon K 25 4o g
Polyvinylpyrolidon K 25-Lösung
Io % in Isopropanol loo g
Kartoffelstärke 25o g
Talcum 49 g
Magnesiumstearat 21 g
3ooo g
- 8 030027/0470
l,3-DimethyT-5-Ami ädamantan, Caffein, Milchzucker und PVP werden
gemischt und mit α PVP-Lösung feucht granuliert» Nach Trocknen des
Granulats werden K-. roffeTstärke, Talcum und Stearat zugetnischt und
Tabletten ä 3oo mg gepreßt.
Beispiel 4
Dragees
Zur Herstellung von Dragees werden - den Tabletten entsprechend Drageekerne
mit loo bzw. 3oo mg Gewicht gepreßt, die dann z.B. nach dem Zuckerdragierverfahren weiter aufdragiert werden: Der Kern wird
mit Dragiersuspension angedickt, mit Farbsirup gefärbt und poliert.
Beispiel für Dragierung eines loo mg Kerns mit Io mg l,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan-Kern:
Kern loo,ο mg
Zucker 65,ο mg
Talcum 39,ο mg
Calciumcarbonat 13,ο mg
Gummi arabicum 6,5 mg
Maisstärke 3,7 mg
Schellack 1,1 mg
PolyäthyTenglykol o,2 mg
Magnesia usta 1,3 mg
Farbstoff o,2 mg
23ο-,ο mg
03Q0277Q470
Claims (4)
1. Arzneimittel zur Behandlung des Zentralnervensystems, insbesondere von
Morbus Parkinson auf Basis von Aminoadamantanen gekennzeichnet durch einen
Gehalt an 1,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan und mindestens einem Methylxanthin,
wobei das Mittel pro mg l,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan bis zu 15 mg eines
Methylxanthins enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1 d.g., daß es 5 mg 1,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan
enthält.
3. Mittel nach Anspruch 1 d.g., daß es Io mg 1,3-Dimethyl-5-Aminoadamantan
enthält.
4. Mittel nach Anspruch 1 d.g., daß es als Methylxanthin Coffein oder
Theophyllin enthält.
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das aufgrund seiner dopaminergen, antikataleptisehen
Aktivität hervorragend zur therapeutischen Anwendung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere zur Behandlung von Morbus Parkinson
geeignet ist. Im Vergleich zu bekannten Mitteln gleicher Wirkungsrichtung besitzt
es überraschende und vorteilhafte Eigenschaften.
Die medikamentöse Behandlung des Morbus Parkinson wird heute bekanntlich vorwiegend
mit drei Therapieprinzipien durchgeführt: L-Dopa, Aminoadamantan und
Anticholinergika. Je nach Krankheitsform und -intensität steht die Behandlung
von Rigor, Tremor, Akinese und Bradyphrenie im Vordergrund. Vielfach gelten jedoch Einzeldosen von 2oo - 3oo mg bereits als pathologisch, will man eine
hinreichende Wirkung auf Rigor erzielen.
Die meisten Präparate beeinflussen Akinese und Rigor. Eine breite Wirkung, bei
welcher auch Tremor und Bradyphrenie therapeutisch erfaßt werden, ist meist nur durch erhöhte Dosierung erreichbar.
Es bestand daher die Forderung, Präparate bereitzustellen, die eine Wirkung:-
steigerung bei den in die Therapie eingeführten, bekannten Wirkstoffen ermöglichen
und gleichzeitig geringere Nebenwirkungen aufweisen.
030027/0470 -2-
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