DE1768037A1

DE1768037A1 - Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1768037A1
Application number: DE19681768037
Authority: DE
Inventors: Beal Philip Franlklin; Jackson Robert Watten
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1967-04-03
Filing date: 1968-03-23
Publication date: 1971-10-14
Also published as: GB1198003A; US3502659A; FR1583787A; IL29587A; BE713154A

Description

Dr. Walter Beil 22. März 1988

Rc^r

Ii'.clil.anr ;Hj

Frankfurt .*. M. - Machst

Adeionitnfie 58 - TeL 3010 24

Unsere No. 14 557

The Up j ο tin Uomyany Kalamazoo, Mich.., Y.St.A.

Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung "bezieht sich auf Steroide der j?ormel

⁰ ί

in welcher die Bindungen zwischen den 1(2)- und 6(7)-Kohlenstoffatomen einfache Bindungen oder .Doppelbindungen sein können, R und B.¹ V/asserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, Z einen Methylenresü, nämlich >-ÖH2» einen ß-Hydro::ymethylenrest, nämlich ^ c' oder einen üarbonylrest^ (J=O darstellt und a und b niedere Alkylgruppen mit 1 bia 12 Kohlenstoffatomen oder Phenyl- oder Benzylgruppen

Uie neuen Verbindungen gemäß der Erfindung, und die Verfahren zu Herstellung können durch das folgende lOrmelschema erläutert werden:

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CHs

-O

COOR

Vl

109842/1873

-3-

COQII*

I*

VII»

COOR*

VMJ

COOR *

den. vor.;.-., a:Jcu Pensen bc-o .- -^t ώ einen i-iettiylen- oäar .·. ■.".;.] . i.¹ Iraljtu die bereits au-

1 0Öl!/. ?/ 1 -fl V 3

Die neuen Verbindungen gemäß.den Formeln V "bis X lassen sich wie fol_üt herstellen:

(1) Die erste Stufe des Verfahrens "besteht in der 15«-Hyäroxy-1 ie rung der "bekannten Verbindungen der Formel I entsprechend den Angaben in Präparat 1 der USA Patentschrift 3 053 864, d.h. in einer Fermentierung einer Verbindung der Progesteronreihe, z.B. A^-3,20-Dion (oder 3,11,20-Srion)- (I) mit den Sporen von Penicillium urticae AiCGG 10120 in einem Nähmedium, wobei man die entsprechende 15a-Hydroxyverbindung,
(oder 5,11,20-trion) (II) erhält.

sprechende 15a-Hydroxyverbindung, z.B. 15a-I3ydroxy-2S"-3,20-dion

(2) Die so gewonnene Verbindung der Formel II wird mit einem Alkyl« halogenformiat, 2.B. Methylchlorformiat, bei tiefen Temperaturen, d.h. zwischen etwa -20° und etwa +2O⁰G, behandelt, wobei man das entsprechende 15tf~Alkylcarbonat, z.B. 1 Sa-Hyclroxy-a-;,,20-diori-(oder 3,11,2ü-trion)-i5-alkylcarbonat (III) erhält.

(3) Die Verbindung der Formel ITI, wird (vorteilhafterweise unter Vakuum bei Temperaturen zwischen etwa 200 und 300⁰G) der Pyrolyse uircerworfea, was zu treuer Abspaluun^ von GOO und ALLyI-OM in der 1 3^-titeilung fuhrt, so daia man ein 4,14—Pregnadien- 3,20-diou (oder 3,11, 2u-trion) (Iν ) e rhul j .

(·,) „-iiiiü VtJrijiad n_o dGi i'oj.'iiiel IY wird in d(-_- in J. Amer. Oheu. ;Jo.. 77, 4-1-3-- bejciiriobaneti Vcitäü der !''avorskli-LTmlaüorutitj, uuter- ~,iOj£ea, so d:uj mau j inen 3-iCöto-(oder 3,11-Diketo)-4,14,17(20)-cis-pregnatrien-;. "i-allylester (Y) erhält;. -*

auf diese L,..'.su gewonnene; -Verbindung der Formel V wird bei mäßiger Temperatur (üaumtoinperatur) mit einem Oxidationsmittel v/i(j üsmiumtetraoxyd, welches iu einem organischoii iiosungsinl;tel, z.ii. Äther, gelöst 1. t, oder Kaliumpermanganat in schwach saurer "iiüüung (z.B.Ameisensäure oder Essigsäure) behandelt, wobei mau den entsprechenden ;.'-iCdto-(odei.· 5,11-J3iketo)-14«,1 5oc-diliydi'üxy-4,17(20)-cis-pregnadien-21-alkylester (Vl) erhält.

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BAD ORIGINAL

(6) Eine Verbindung 'der formel YI wird in der in J. Amer. Chem. Soc. 80, 2338 beschriebenen Ivelse bei mäßiger !Temperatur (Baumtemperatur) mit einem aliphatischen Keton (z.B. Aceton, Diäthylketon, Dibutyl-

'■ keton, iithylocty!keton, 3,3-Dimethyl-2-butanon usw.) oder einem aromatischen Keton (z.B. Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, Isocaprophenon, 1-Phenyl-2-propanon, 1-Phenyl-3-butanon, 1-Phenyl-4-pentanon, 1 ,3-Diphenyl-2-propanon, Dibenzy !keton, Methyl-p-tolylketaa usw.) in Anwesenheit eines sauren Katalysators (z.B. Perchlorsäure, p-i'oluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure usw.) behandelt, so daß man das entsprechende 3-Keto-(oder 3,11^Diketo)-14a,15a-dihydroxy-4,17(20)-cis-pregnadien-21 -a.lkylester-i4α, 15a-ketonid (VII) erhält.

(7) Eine Verbindung der !Formel YII, in^releher Z Carbonyl bedeutet, J| wird reduziert, z.B. mit einem Alkalimetallborhydrid wie Batriumborhydrid, wobei man das entsprechende 3ß,11ß,14a,15a-Tetrahydroxy-4,17(20)-cis-pregnadien-21-alkylester-14a,15a-ketottid (YII¹) gewinnt,

(8) Die 3ß-Hydroxygruppe der Verbindungen der formel YII¹ wird in der in der Steroidchemie bekannten Art oxidiert, z.JJ. durch Behandlung mit Mangandioxyd bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie Äthylacetat, Chloroform, u.a. - vgl. hierzu J. Org. Chem. 19, 1509 und J. Amer. Chem. Soc. 75, 593Ü- wobei man das entsprechende 3--Keto·

1 iß, 140c, 15a-trihyäroxy-4-17(20)-cis-pregnaäien-2i -alkylester-14^, 15α· ketonid (VIII) erhält.

(9) Die neuen Verbindungen der formel VII und der formel VIII werden m

in ihreA -, A - und a ' -Analoga in bekannter "Weise umgewandelt.

-1
Die A -Derivate (IX und X) der formein VII und VIII gewinnt man duxü:

!,^--Dehydrierung mit Sdlendioxyd in der in der UGA-Patentschrift

2 97'1 3ü6 beschriebenen Weise, und mit Dicyandiohlorbenzochinon (DD ■) in der in der britischen "Patentschrift. i.#2 c347 beschriebeneu Wuise; mit Hilfe dieser Hubboden kuunen ein 3, 11-Di.uüto--14a,15a-dihydroxy-4,17(2ü)-ci3-pregnadien-21-alkylester-'l4a,'lL)(J<:-kGtonid (VII) und dxu entsprechende 11 ß-IJydroxyverbindung (VIII) in die entsprechenden 1,4»17(2O)-cis-Pregnatriene (IX und'X) umgewandelt;.werden. Die A. -Verbindungen der formein VII und VIII ergeben bei Unisetzung mit l'etraohlor-p-bemsoGhirion (Ohloranil) in der in J. Amer. Chem. Soc. 79, 1257 beschriebenen Wuiae die euusprocheriden δ -Derivate, z.B. 3,11 -Diketo-14a_t15«-d!hydroxy- und 3-Keto-1iß',14a,!5a-brihydro-

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1765037

xy-4,6,17(2ü)-cis-pregnatrien~2i-allylester-1 h-u, i 5«-ke bonid '(1X und X). Die/V' -Verbindungen (IX und X) können in der 1 ^-Stellung mit Seiend loxyd uenydriert v/erden, wobei man die ent Spruche tiden Δ -Verbindungen gewinnt;, a.'xi, ^-Kuto-Ha, 1 ^- und ij-iieto-iiß, ι4«>1 5a-trihydru:xy-'i ,^,6 , 17(2-J)-ciQ;g 21 -alley!ester-14«, 15«-^etonid (IX und 1). x)ie Δ. ' ^' -Yerüinu utigen (IX and X) lcönnen vorzugsweise durch b-Deliydrieruny dex· entsprechenden Δ ' -Yerbindungen (Ia und X) durch Umsetzung mit ühlox-ani'l hergestellt werden. Die A.'''^-Verbindungen (IX und X) i-.unnen auch direkt aus den Δ -Yo-rbindungen der Formeln (VII und VIII) hergestellt werden, und zwar durch Umsetzung mit Ghloranil bei erhöhten Temperaturen in der in J. iuaer. (3hem. Soc. 79» 12^7 beschriebenen !/eise.

Die 2'I-Garbonsäureallcylester der l'Ormeln (V bis X) Ιιϋηηοη Iu die entsprechenden freien 21-öarbonsäu2?en umgewandelt v/erden, a.ij. durch Hydrolyse in der in Beispiel 1 der USA latentschrift 5 162 631 beschriebenen \>üise.

Alle Verbindun_oen der !»'orüielü. (II bis X) können aus den jeweiliger ileaktionsgemischen in üblicher "noise isoliürb werden, x..u. ,,leua ein mit Wasser mischbares LuöLui_osiniutel verwendet v;urde, indem man das iLeaktionsgeiiiiscn in Wasser gießt und den sich abscho^denden liiederschlag durc'n Filtration oder durch xieuaudlunj mit einem mit Wasser nicht mischbaren Los^n^ö.ijtel abtrenne. Line weibere Keinigung der Produlcbe kann in ebenfalls üblicher ^T.veise erreicht werden-, z.B. durch Uhromatogra^. niere ti über eine Adsorber.· .olonne, wobei ein geeignetes Lösungsmittel wie Aceton, Methanol, verdünntes Methanol, Äthanol, A'ther, Hethylenchlorid oder Shelly solve 13 (Hexano) oder Mischungen diese.!. jjüsanjsurUtül unte^inander 2:um üiliiiereri verwendet werden. Das .^luieren ^mi auch mit Lösungsniitbelgemischen durchgeführt v/erden, bei deneu die das ^luieren bowiriiiende Komponente in allmählich sbeiieuden I-iüiigen vorhanden ist j man kann beispielsweise I-kibhylenchlorid-Skellysülve D, Acoton-Skellysolve B und ähnliche Gemische verwenden..

- 7 -109842/1873 BADORIGINAL

1769037

Die Verbindungen der Formeln II bis 1 besitzen entzündungshemmende, antivirielle, antimilccobielle und antihormoiiale Virkutigen. Sie stimulieren die natürlichen Abwehrkräfte des Körpers gegen Infektionskrankheiten und durch. Yiren hervorgerufene Prozesse. Sie sind Gegenspieler gegen die Ivirkung der Prostaglandine und der "langsam reagierenden Substanz" (SRS-A), die während der Anaphylaxe freigesetzt wird; sie sind infolgedessen wirksam als Schutz gegen Allergien, Anaphylaxe, Emphysem und Heuschnupfen und können zur Behandlung dieser Krankheiten in der Human- und Yeterinarmedizin herangezogen -werden. Die Anti-SHS-A-Viirkung der genannten Verbindungen wurde entsprechend den Ausführungen in "The Protection of Sensitized Guinea Pigs Against Collapse from Antigen Containing Aerosol 'fest" geprüft; diese Arbeit ist eine Modifizierung der liethode, die von W.G. Smith in J. Pharm. und Pharmacol. 13, 1 (1961) beschrieben worden ist.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können Säugetieren, Vögeln, Menschen und anderen Tieren in einer großen Zahl von verschiedenen oralen und parenteral en Dosierungsformen verabreicht v/erden, und zwar allein oder in Mischung mit anderen mit ihnen zusammenwirkenden. Verbindungen. Sie können in Verbindung mit pharmazeutischen 'i'rägermaterialien verabreicht werden, wobei es sich um den letzteren um festo Ilaterialien oder um Flüssigkeiten handeln kann, in welchen die Verbindungen gelöst, dispergiert oder suspendiert werde.·..

Die festen Produkte lcönnen die Form von Pulver, Kapseln, Tabletten Pillen u.a. haben; vorzugsweise verwendet man Einheitsdosierungsformen, die eine einfache und präzise Verabreichung erlauben. Bei den flüssigen Produkten kann es sich um Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Syrupe oder Elixiere handeln.

Die folgenden Präparate und Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den Präparaten und Beispielen werden für die benutζSeu Lösungsmittel folgende Abkürzungen verwendet: KC = LL-thylenchlorid
SSB - Skellysolve J3 (das ist ein Gemisch aus technischen Hexanen)

Präparat 1

15a-Hydroxy-11 -ketoprogesteron (15oc-Hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion) (H); P₁

!•lan stell'c ein Medium aus 10 g Gerelose (Dextrose), 20 g Kaisweichwasser und 1000 ml Wasser her, welches auf einen pH-Wert zwischen i3,5 und 6 eingestellt wird. 12 1 dieses sterilisierten Mediums werden mit Sporen von Penicillium urticae ATCO 10120 geimpft und 24 Stunden bei einer Temperatur von 26⁰O inkubiert, wobei man rührt und mit einer Geschwindigkeit von 20 bis IuO ml Luft pro Min. pro 1 Medium belüftet. Zu, diesem Medium, welches ein 24stündiges Wachst um von Penicllium urticae enthält, gibt man 2 g 11-Ketoprogesteron (I), welche in 100 ml Aceton gelöst sind. Nach weiterer 24sttindiger Inkubationszeit unter denselben Temperatur- und Belüftungsbedingungen werden die Brühe und das My eel getrennt. Das My eel wird abfiltriert, zweimal gewaschen, und zwar jedesmal mit einer Acetonmenge, die der Menge des Mycels etwa entspricht, und zweimal extrahiert, und zwar mit einer Menge an MO, die der Menge des Mycels entspricht. Die Aceton- und MO-Extrakte einschließlich^des Lösungsmittels wurden zu dem Brühefiltrat gegeben; die vereinigten Extrakte und Brühefiltrate wurden nacheinander zweimal mit einem halben Volumenteil MO . und zweimal mit einem Viertelvolumenteil MO extrahiert. Die MO-Extrak'je wurden zweimal mit einem zehntel Volumeiiteil einer 2^1^11 .väßrigeu Hatriumbicarboiiatlosung und dann zweimal mit einem zehntel Volumeiiteil "masser gewaschen.Hach Trocknen der MO-Extrakte mit etwa 5 .'bis 5 g wasserfreiem .Natriumsulfat pro 1 Lösungsmittel und ffilux'ieren wurde das Losungsmittel von dem ]?iltrat abdestilliert. Der auf dj-ese Viuise erhaltene .Rückstand wurde zweimal aus Aceton und ^ther im Verhkltnis von 1 : 1 und einmal aus .aceton und SS13 milleristallisiert; auf dies ο nieise erhielt man die Verbindung P^ mit 1·\ : ΪΙΊ bis 229⁰O (in Äthylalkohol).

arbeitet man in der bui Präparat 1 angegebuuei Weise, verwendet jcdücu anstelle von 11-ketoprogesterou die folgenden Verbindungen der Jj'ormel I

(1) Progesteron,

(,.) üoc-l-iethylxJTo_ues ü(.-ron . und

(.. ) -»-liotiij 1-11 -J,., t

tt

so erhält man jeweils diel5«--Hydroxyäerivate (ϊ±) der unter 1 "bis 3 genannten "Verbindungen.

Beispiel T

15oc-Hydroxy-^-pregnen-^, 11,20-trion-15-methylcarbonat (III); B

Eine Jjüsung von 18 g der gemäß Präparat 1 erhaltenen Verbindung P., in 120 ml P/r id in wurde in einem Ji]is-Salz-Bad auf O 0 abgekühlt. Diese Losung wurde mit 16 ml Methylchlorformiat unjiter wasserfreien Bedingungen behandelt, und zwar wurde das letztere tropfenweise iin Verlauf von etwa 50 Miauten zugesetzt, so üau die !Temperatur des üeak aionsgemisoh.es nicht über 3⁰G anstieg. Das Eeakruionsgemiscb. wurde 15 Stunden hei einer ijiaperatur zwischen etwa β und etwa Iu⁰O in einem Kühlschrank gehalten. Danach wurde die Mischung erneut mit einem jJis-Salz-lsad-auf O⁰O augeicdh.lt, worauf 200 ml 1/asser so langsam zugesetzt v/urden, dai3 die i'eraperatur der Kischung 10 0 nicht überstieg. Die kischun^ wurde in einem Kisuad etwa av/ei standen gerllhi't und dann durcn eitien gesiutertenBuchner-Saugglasfilfcer filtriert Das itristalline Prodaict wurde sorgfältig mit \.asser gewaschen und im YaLuum "bei 40⁰U "bis zur Gewichtskotistauz getrocknet. Die Ausbeute an der. Verbindung iL betrug 15,c>5 g; die Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 205 bis 206⁰U auf.

Analyse: berecnnet für Gp-,HVqO,--: 0, "-68,63J H, 7,51 gefunden 0, 68,56; H, 7,51.

Arbeitet man wie in JöaLsyiel 1 augegeben, verv;endet jedoch andere Alkylnalogenformiate anstello von Metliylchlorformiat, z.B. iitnylfluorformiat, l^ropylbx'omi'ormiat usv/., so erhälb mau die entsprechenden Alkylcarbonatester, nämlich 15oc-fIydroxy-4-pregüen-5,11,20--trion~ 1 ü-äthylcarbonat > 15α-Η^^χ-·ο^-4-ρχ'ε^;ηΘη-5,11, 2υ- fc cion-1 y-propylcarbonaL·' usw. .- ■

Verv/oudek ΐα^,α auiJor an-deren Al^ylhalugenfurmiatüu auch- ander·.,- Ausgau_vc;arüaberir.iliou der Jj'orrriol IX, ü.x..

(1) 10X'-nju:'i}jz'j\} :o[iüBbüX'ou und oubyloaiu.rfOvuii it;,

(2) Ι5α-ίί,/·1 .OZy-oa-iao^hyl-IKi.· ί; -,, ■ ojJuj <.ι üi 1 ,J;t' f'

SO «i.:i.äli» iil-iU i .^; 7"; VuIu-I nt. J.i. i -"-."-. ..' l-'f J- ,

_; J

29 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung B^ wurden in etwa 5 g Anteilen wie folgt pyrolisiert: Die Verbindung B. wurde in einen 250 ml Rundkolben gegeben, der mit einem magnetischen Rührstab ausgerüstet und an eine Evakuiervorrichtung angeschlossen war; der Kolben war zur Hälfte in ein Bad aus Vood'schem Metall (50,i Uisinuth, 25y<j Blei, 12,5^ Zinn und 12,5>=> Cadmium) eingetaucht und mit einer magnetischen liührvorrichtung verbunden. Das Material wurde etwa 1ü Min. bei einer [Temperatur zwischen etwa 24'0 und 280⁰O pyrolisiert. Die abgekühlten Rohprodukte wurden vereinigt und über 750 g Florisil chromatographiert. (Florisil = synthetisches Magnesiumsilikat). Die Kolonne wurde mit 10 500 ml Anteilen eines Gemisches aus 15/jAceton in SSB und 6 500 ml Anteilen von 25Y° Aceton in SSB entwickelt. Die Fraktionen 6 bis 9 ergaben 17,8 g der rohren Verbindung B₂, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol zwei ausbeuten von 12,1 g mit F.: 133 bis 184⁰G lieferte. Die Fraktionen 10 bis 16 ergaben 7,25 g der als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindung B^. üiine Analysenprobe der Verbindung B₂ wies einen Schmelzpunkt von 195-19O⁰G, oc,. -;- 219° (Chloroform),/^ max. 257 m^, £ =16.700 (Ethanol) auf.

Analyseί berechnet für GV-Jig^O-: G, 77,26; H, o,03 gefunden C, 76,92; H, 7,33.

Arbeitet man wie in Büisjjiel 2 angegeben, ersetzt jedoch die Vorbindung Β., durch andere Verbindungen der i'ormel IiI als Ausgangsmaterial z.B. durch

(1) 15a-f]yäroxy-6a-metl:i/!progesteron-1 5-^ropylcarbonat oder

(2) 15a-Hydroxy-6a-methyl-1 i-icetoprogesteron-^-ilthylcarbonat, so erhält man

(1) 6a-Methyl-4,14-pregnadien-3,2o-dion bzw.

(2) 6a-Methyl-4,14-pregnadien-3,11,20-trion der Formel IV.

Beispiel 3

5 ₁ 11 -Diketo-4> I4,17(20)-citi-pregnatrien-21-mei;hylest;er (V); 'J₇

ϋίθ Verbindung( V)und dei-en .: I-ΐ/asseratoxfderivat (Va) sowie die eubö_f.j-'^unendtui ba-Moth,/!- unJ I i-iiassers LoXxderivate werden aua deti >. , -abrechendciu Voridiu'eru. ü-jl' i'orraeiiiVjtiürjoa bellt, indem tiian Ufiü «m,- :-· ArtS£';HU:,ö«u-U.i!i Lftl «iw.t.¹ uOrmt.· 1.( LV) iur .!.''avorsnii.— Uiiil.tg.sri u

.L, Ai^vt, a^;,5 umu^cyau. ^ BADORIGiNAL

-tf-

COOCsHs

I QH₃

NaOC

COOCsH₅

HOC

to IVd

ONa

CH=C- COOCsH₅

OH I CH- CCOOC₂Hs

C=O

-12-

842/1873

COOH

λλ a--- Tj.v,:i'.i.-5£;:e - ΙΓ·; xWl

i. a uacl " die t?ro.\ts

1 by3

BAD ORIGINAL

1763037

In einem 1 1 Kolben, der mit Rlilirer, Stickstoffeinlaßrolir und 2ropftricliter ausgerüstet war und gegen Eindringen von Feuchtigkeit aus der Atmosphäre mit einem !Drockenrohr mit wasserfreiem Calciumsulfat (Drierite) geschützt war, wurden 18,2 g 4>14-Pregnadien-5» 11 ,20-trior: (IV) in 2Yl; ml t-Buty!alkohol gelost.' Die Mischung wurde auf einem ■ Dampfbad erwärmt, um das Steroid zu lUsen. Sobald die !Temperatur' etwa 5:3.0 erreicht hatte, wurden l>ü ml Diäthyloxalat und 30 ml 25/^iges Natriummethoxyd in Methanol augesetzt. Das Reaktionsgeinisch wurde etwa 15 Minuteri gerührt und dann abgestellt, damit es auf etwa 30 0 abkühlen konnte. Der Kolben wurde dann in ein .uis-Sala-Bad eingetaucht, worauf eine Losung, die auf 5°Ü vorgefühlt war und aus 6,ö g .Natriumacetat und 3,.'\ ml J^ssigaäure in.4-50 ml Methanol besta.d, augefügt wurde. Das ileairbionsgeniisch wurde auf etwa O⁰O abgekühlt; darauf wuj.-ds eine frisch bereitete Losung aus 2o,0 g Brom in'270 ml Kaltem (O⁰O) Methanol langsam ^:lm V~rl.auf von etwa 1ü Minuten zugesetzt. Zu dieser Mischung (die ia dem Kolben enthalten war, eier von einem jidsbad umgehon war) gab man"67 ml 25/Jio'es Hatriummethoxyd in Methanol und ließ die Mischung etwa drei Stunden stühon. Sobald dasEisbad entfernt v/urde, stieg die Temperatur in dem Kolben auf etwa 2!3⁰O. Das Gemisch wurde mit 45 ml Essigsäure and ü,y ;j Zinkstaub etwa .50 Minuten gerührt. Das überschüssige 25ink wurde durch.ein-Bett aus Diatomeenerde (Oolite), welches sich auf einem gesinterten lOuchner—Cflastrichter befand, filtriert. Das PiI-trat wurde in 4 1 -äis und wasser gegossen, worauf das Rohprodukt' als iiiederschlag ausfiel. Dieses Material wurde abf i.ltriert und mit MO aufgenommen. Die Losung wurde übex· wasserfreiem lYatriumsulfat getrocknet; das Rohprodukt wurde durch Chromatograpliieren übex* 750 ml Ifloriüil ger^einigt» üJin Peak von 9 Fraktionen wurde mit 400 ml Anteilen einer Mischung aus 12,5/j Aceton und 87,5^ SSiJ eluiert uad ergab U),U g der-Verbindung. IT.-.·. Dieses Material wurde aus Aceton-SSB

und ergab 0,5 g der reinen Verbindung B_:- mit 2üU bis 214°ö,λ max. 2.3V ψ- and £ =20, YliO/Äthanol.

Analyseϊ berechnet für ^G22^fI26⁰4' ^ü' Ί4·,1>>\; ü, 7,"/) gefunden G, 73,79; H, "f,jb.

Arbeitet man wie irx Beispiel-3 nngegöbon, veL-wondet; jedüch aiu von 4,14-Pcegnadien-3, 11 ,2U-brioti ait-iüru /"acb ctd tngeri wie

(1) 4,H-Pregaadlen-3-f/2ü~aion ' 10 9 8 4 2/1871

(2) üti-i'lübtiyl-4, I4-i>X'ögriadien-3,iiU-Uion

(3) btx-Met^l -4,14-yregrtadi4in,/3 1H₇ *u teian

so erhält ma α die 2 i-keth/leste.: folgender Verbindungen der i'ormel

(1) 5-Keto- )

(2) S-Keto-öa-methyl- T n-, 14,17(2O)-cis-pregnatrien ( 5 ) 3,11-Diketo-öa-methyl- '

Beispiel 4

3,11~Diketo-4»H, 17(20)-cis-pregnatr£en-21-carbonsäure (Va) j 'ß,

Eine Lösung aus 2,5 g .der Verbindung B-. gemäß Beispiel 3 in 73 ml llethanol wird unter einer Stickstoff atmosphäre etwa 2u Stunden mit einer Losung aus 2,5 g kalianihydroxyd in 15 ml V/asser zum IiUc= .flu*5 erhitzt. Das GemiscU wird dann mit 200 ml wasser verdünnt und mit MC extrahiert, um allen nicht hydrolysierten E^tcr zu entfernen. Die wäßrige Mischung wird dann mit eiskalter verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert. Das Steroid wird miü MCJ extrahiert; der Extrakt wird mit './asser gewaschen bis die !,aschwässer gegen i'dstpapier neutral sind. Der üxtra^t v/ird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und darcL· Destillation, im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äbher umkristallisiert und liefert die rt.ine Verbindung B.,

Arbeitet man wie in Beispiel 4 atigegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung B^ andere 21-1-Iethyieste_· der Ji'ormel (V), n-ainlich

(1) 3-Keto- ι

(2) 5-Köto-6a~methyl- \ 4,1^, 17(2ü)-cis-₁jregnat^iü:i {'j) 3,11-Diketo-6oc-methyl-/

so erhält man die den unter 1 bis 2> genannten Verbindungen entsprechenden freien Säuren.

Beispiel 5

3,11-i)iketo-14«, 15^-dihydroxy-4,17 (2υ )-ci3-pregnadien-21 -metiiylester (VI) J B₅

In 55 ml Pyridiri werden 2,5 g der Verbindung LV gelöst. Diese Losung wird etwa 1,5 Stundeα bei Uaumtemperatar mit einer Losung au3 i,b5 g Osmiumtetroxyd in 157 ml Äthor behandele. Das Reaktionsgemisch wird datin etwa 30 Minuten mit 350 ml einer u,5>£igen Natriumhydrosulfit-5 behandelt. Der Äbher und die HaupLmenge des PyritL.ris Vakuumtiestiin.ati.oti auf einew Dampfbad entfernt. Der wäiirige

- ir, - 109842/1873

BAD ORIGINAL

liückstana wird mehrmals mit MO extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriums alfa t getrocknet und durch Va^uumäestimation 'zur ΐΐ'οοίαιβ eingedampft, um letzte Spuren von PyricLn au-entfernen. Der fast schwarte jlückstand, der ein Gewicht von etwa 2,2 ^ besitzt, wurde in MJ wieder aufgelöst und über eine kolonne mit 100 g I'lorisil cnromatographiert. Ein Peak aus 7 Traktionen, der mit 15/j Aceton in 3ΰ'α Gluiärt werden konnte, ergab 0,55 £ des Ausgangsinateriales; ein i?eai_t aus 11 Fraktionen, der mit 2"5>« Aceton in SSB eluiert werden kuuute, er_uab 0,4-+5 g der Verbindung. ;B_c:, welche aus demselben Losungs-

urakiistallisiert wurde; danach lagen 0,43 g de.·: duLi_: L, mit Ϊ. : 2^2 bis 25-3⁰O,λ max» 2jb,£- 25-700 vor.

äixai/se: borecimet für C₀₀I-Lj ü, : 0, 68,G^; ü, 7,26. gefunden ΰ, 67,ü3; H, 7,28.

Aruuiiet man wie in Beispiel 3 angegeben, verwendet jedoch anstelle aer Verbindung B_v die anderen bereits in den Beispielen 5 und 4 genannten 21-Hethylester der Formel(V)als Ausgangsmaterial, so erhält mau die 21-Methylester folgender Verbindungen der Pormel (YI)

(1) >-Keta-14&,i5<x-äinyäroxy-

(2) p-i^o-to-i 4λ' , \5x-üihydrüsy-bx-methyI- ί 4,17 (20)-cis-pregnadieu

■j, 11 -Diket O-14&, 15oc-d iliydro;iy-4 ₅17 (20) —c is-pregnad ien-21 -carbonsäure

.arbeitet man wie in Beisx>iel 4 augegebeu, verwendet jedoch anstelle des dort genannten Ausgangsmateriales d.>.e Verbindung 3_; von Btäispiel 5, so ex'hält man dxe im iCitel dieses Beispieles genannte Verbindung

man wie in Bjispiel 6 angegeben, verwendet jedocn austeile

der Verbindung B-- die 21-Hdühyle3ter von folgenden V^rbintlun^Ga der

j'orniel ("Vl) als Auagau^smaterinl

(1) i~Leto-i4a,IJjc-di.vydroxy-

(2) i-i-Leto-14a,i5;i-dihydro;v-Da-mettiyl- X 4,17(20)-cis-p::'.._-naäiv u (J) j , 11 -Ji^.et0-1 η ι, 1 >.c-diiiydruxy-oa-m

109842/1.873

^BAD ORIGINAL

so erhält mau die entsprechenden freien Säuren der Formol (VIa).

Beispiel 7

3,11 -Diketo-14«, 15oc-dihydroxy-4,17 (20) -cis-pregnad ien-21 -inethylesteri4oc,15a-acetonid (TIl); '£„

2,05 g der Verbindung B₁- von Beispiel 5werden in 1UO ml Aceton gelöst und mit 10 Tropfen 70^iger Perchlorsäure etwa 20 Minuten "bei Raumtemperatur behandelt. Die überschüssige SHure wird neutralisiert, indem man die Mischung in eine Mischung aus Batriumbicarbonatlösung und Eiswasser gießt. Das Reaktionsgemisch wird mit MO extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem-Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine 150 g Kolonne aus Florisil chromatographiert. Ein Peak aus 7 Fraktionen, der mit 15/& Aceton in SSB eluiert wird, ergibt 2 g der Verbindung B₇ mit F.: 169 - 172⁰O,Λ max. 233,5, £= 23.

Analyse: berechnet für O₂₅H₃₂O₆: 0, 70,07; H, 7,53. gefunden 0, 69,10; H, 7,34.

Arbeitet man wie in Beispiel 7 angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung B_c: die anderen am Ende von Beispiel 6 aufgeführten 21-i'io'ta/lester, so gewinnt man folgende Verbindungen der Formel (VIl)

(1) 3-Eeto- \

(2) 3-Keto~6oc-methyl- \ 14a,15oc-dihydroxy-4,17(20)-cis-prügnadien

(3) 3,11 -Diketo-ba-msthylJ ²¹ ^thylester-14a , 1 5«-acetonid

Arbeitet man wie in Beispiel 7 angegeben und wie in dem vorstehenden Absata angeführt, verwendet jedoch anstelle von Aceton andere Ketone wie Methyläthy!keton, Diäthy!keton, Methylpropy!keton, 3,3-DiiikJthyl-2-bucation, Dibutylketotr, Diheptylketon, Xthyloctylketon, Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, Benzophenon, i-Phenyl-2-propanon, 1,3-Diphenyl-2-propanon, i-Phenyl-3-butanon, Dibenzylketon usw., so erhält man die entsprechenden Ketonderivate (Ketonide) des 14a,15«- Dihydroxysteroids der Formel (JiTIl), Behandolt man beispielsweise 3,11-I)ii:c3 to-14a, 15a-dihydroxy-6a»methyl-4,17(2ü)-cis-pregnad ien-21 -met't^loster (Vl) mit Acetophenon., so erhält man dessen 14a,15a-Acetoplien.o-11 i ü do χ· F ο λ- me 1 (V11).

109842/1873 ~^

-IV- BAD ORIGINAL

Beispiel 8

3,11-Diketo-14α, 15oc~dihydroxy-4,17(20 )-cis-pregnadien--21-carbonsäure-14α, 15oc-ac et onid (YIIa); B_Q

Arbeitet man wie in. Beispiel 4 angegeben, verwendet jedoch, die Verbindung B₇ von Beispiel 7 »d.h.. das 3>11-Diketo-14a,15a-äihyäroxy-4> 17(20)-cis-pregnadien-21-methylester-14a,15a""acetonid als Ausgangsmaterial, so erhält man die Verbindung Bg.

Arbeitet man wie in Beispiel 8 angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung B„ andere Verbindungen der !Formel (VII), z.B. J-Keto-HoCjiSoc-dihydroxy- oder 3-Ket o^14a, 15a-d !hydroxy-\6a-methyl-4,17(20)-cis~pregnaäien-21-methylester-14aj15oc-acetQnid, so erhält man 3-Keto-14«, 15a-d!hydroxy- bzw. 3-Keto-14a,15a-dihydroxy-6a-methy1-4,17 (20)-cis-pregnadien-21 -carbonsäure-14a > 1!pa-acetonid der Formel (VIIa).

Arbeitet man wie in dem unmittelbar vorhergehenden Absatz und im Buispiel 0 angegeben, verwendet jedoch andere Ketone anstelle von Aceton, z.B. Dibenzy!keton, so erhält man die entsprechenden Dibenzylketonide (VIIa).

Beispiel 9

3Jj , 11 ä,:.14a, 15oc-Q}etrahy droxy-4,17 (2υ· )-c is-pregnaä ,.en-21 -methylest er-14a,15«-acetonid ()

Seil der Verbindung B,, von Beispiel '( wurde in 20 !eilen Isopropy!alkohol gelöst und mit einer Lösung von zwei iieilen Natriumborhydrid in vier !'eilen 0,1 η Hatriumhydroxyd etv/a 6 Stunden zum RUcIcfluß erhitzt. Die Rischuntj wurde dann auf etwa TO⁰G abgekühlt und gegen i'estpapier mit' verdünnter (etwa I5^iger) Essigsäure gerade sauer gemacht. Die Mischung wurde zwischen MO und Wasser verteilt; der organische ^ixtrakt wurde über wasserfreiem jffatriumsulfat getrock net. Der g-etrocknete Kxtrakt wurde zu einer kristallinen Masse eingeeagt, und zwar durch Va.luumdeütillation auf einem Wasserbau, welches boi etwa 60°Ü gehalten "wurde. Auf diese Weise ertiielb man die Verbindung Bq.

109842/1873

Arbeitet man wie in. Boispiel 9 angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung B™ eine entsprechende Verbindung, die mit einem der Ketone, die im zweiten Absatz im Anschluß an Beispiel 7 aufgezählt sind, hergestellt worden ist, so erhält man das entsprechende 14a, 15oc-Ketonid des 3ß,11ß,14a,15a-ü}etrahydroxy-4,17(20)--cis-pregnadien-21-methylesters (VII¹).

Arbeitet man wie in Beispiel 9 angegeben, verwendet jedoch anstelle der. Verbindung B™ von Boispiel 7 das ihr entsprechende 6a-Müthylderivat der Formel (VII), so gewinnt man ;5ß,11ß,14a,15«--^fietrahydroxy· 6a-methyl-4,17(20)-cis-pregnadien-21-methylester-14oc,15oc--acetoriicl (VII').

Beispiel 10

3ß, 11 ß, 14«, 15a-^r-Uetrahydr oxy-4,17 (20) -e is-pregnad ien-21 -carbonsäure-14a,15a-acetonid (VII»a); B_1υ

Arbeitet man wie in Beispiel 4 angegeben, verwendet jedoch die Verbindung Bg von Beispiel 9 als Ausgatigsmaterial, so gewinnt man die Verbindung B., _Q.

das Arbeitet man wie in Beispiel 10 angegeben, verwendet jedoch/oa-Methylderivat der Verbindung i>_c. ^a^-^s Ausgangsmaterial, so ge»/innt man das ooc-I-fethylderivat der Verbindung -ßin·

Arbeitet man wie in dem unmittelbar vorhergehenden Absatz und in Beispiel 10 angegeben, verwendet jedoch anstelle von 14oc,15ß-Aeetoniden (VII¹) eine entsprechende Verbindung, die aus ein-m der i^etono hergestellt ist, die im 2. Absatz nach dem Beispiel 7 genannt sind, als Ausgangsmaterial, so gewinnt man andere 14«» 15«-Ketotiide (VII'a)

Beispiel 11

3-Keto-11 w, 1 t\\i, 15a;-trihydro>;y-4,17( 2^ )-cis~pregnad ieu-21 -mutiniester 14^L<»15«-acetonid (VIII); D^ j

bin !'eil der Verbindung ji, von Beispiel 9 wurde in 10u i'eilea i acetat golöst und mit' 3,!^ 'i'eilön ai.tiviertem itangandLoxyd box

109842/1873 badoriginal

- 19 -

temperatur etwa 24 Standen geschüttelt. Die Mischung wurde mit Hilfe von einem i'eil Gelite filtriert; das Filtrat wurde enge engt so-daß man die kristalline Verbindung B^ erhielt.

Arbeitet man wie in Beispiel 11 angegeben, verwendet jedoch, anstelle der Verbindung B₁, von Beispiel 9 eine entsprechende Verbindung, die aus exuem.'der ketone, die indem 2. Absats nach Leiöpiel 7 genannt sind, hergestellt wurde, so erhält mal^nderes 14a, 1 ^oc-^etoniä des „-Keto-I 1 ß,.14«, 15oc-trihyäroxy-4,17 (20)· υiD~ßreguaäieri-2i-meth,y!esters der !formel (YIII).

Arbeitet man wie in Beispiel 11 angegeben, verwendet -jedoch anstelle der Verbindung IU.dessen 6a-H_ethylderivat, so erhält man das ba-Methylderivat der Verbindung B^.

Beispiel 12

5-ivcto-11B ,14a ,15oc-trihydroxy-4,17 (20 )-cis-pregnadien-21 -carbonsäure-14« ,tSoc-acetonid (Villa); B-ip

Arbeitet man wie in Beispiel 4 angegeben, verwendet "jedoch die Verbindung ILv als Ausgangsmaterial, so erhält man die Verbindung

■Arbeitet mau wie in Beispiel 12 angegeben, verwendet -jedoch das ΰα-1-iuti.iy!derivat der Verbindung B^ als üusgangsmaterial, so" gewinnt man das 6a—Meth/lderivat der Verbindung B^p-

Arbeitet man v/ie in dem unmittelbar vorhergehenden Absata und Beispiel 12 angegeben, verwendet jedoch eine entsprechende Ver-„iridung, die aus einem der Ketone hergestellt wurde, die in dem aweiten Absatz nach Beispiel 7 genannt sind, anstelle von 14a,15«· Acetonideii (VIII), so erhält man'ein anderes 14a,i5«-Ketoiiid der !Formel- (Villa).

Beispiel 13

i>, 11 -Biiceto-14«»15a-dihydroxy-1,4,17 (2ü)-cis-pregnatrien-21 -methylester-14a,15a-acetonid (IX).;- B^.

Mischung aus 10 g 3j1"1~I>iiieto-14«»1i>a-dih/drox/-4»17.(^o)-eiK .....,- 109842/1873

pregnadien^i-methylester-Ha, ISa-acetonid, d.h. der Verbindung B₇ von Beispiel 7» 500 ml tert.-Butylakohol, 5 ml Eisessig und 4 g Seiendioxyd wird etwa 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man gibt weitere 4 g Selendioxyd hinzu; das Erwärmen wird für weitere 24 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Das liltrat wird auf etwa 150 ml eingeengt und dann langsam mit 850 ml Wasser verdünnt. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert. Der Niederschlag wird in 300 ml Äthylacetat gelöst, dann nacheinander 4mal mit je 100 ml frisch hergestelltem kalten Ammoniumsulfid, mit verdünntem Ammoniumhydroxyd, Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die Lösung wird· über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, so daß man einen Rückstand, der die Verbindung B^ enthält, gewinnt. Der Rückstand wird in 50 ml MO und 100 ml SSB gelöst. Die lösung wird dann über eine Kolonne, die 400 g Plorisil enthält, chromatographiert. Die Kolonne wird mit SSB eluiert. Die Losung wird dann über eine Kolonne, die 400 g Florisil enthält, chroma-r tographiert. Die Kolonne wird mit SSB eluiert, das steigende Mengen Aceton enthält. Man erhält die Verbinaung B..~, die eine leicht gefärbte, kristalline feste Substanz darstellt, die durch Umkristallisieren aus Aceton-SSB-Mischungon weiter gereinigt werden kann.

Erhitzt man die Verbindung Br, in trocknem Benzol mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon etwa 12 Stunden zum Rückfluß (vgl. britische Patentschrift ü52.ö47), so erhält mau die Verbindung B^_v.

Arbeitet· man wie in Beispiel 13 und dem darauf folgenden Absatz angegeben, verwendet jedoch das 6oc-Hethylderivat der Verbindung B₇ ate Ausgangsmaterial, so erhält man das 6a«-Methylderivat der Verbindung EL,.

Arbeitet man wie in dein unmittelbar vorhergehenden Absatz und inBeispiel 13 angegeben, verwendet jedoch eine entsprechende.Verbindung, die aus einem der Ketone hergestellt ist, die in dem 2. Absatz nach Beispiel 7 genannt sind, anstelle von \·\-λ , \'ja-

Acetohiden, die hierin verwende c warden, £JO erliHlt mau ein and ein ()

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BAD

Die en.tsprech.en.cien, 11 -Wasserstoff- und 6a-Methyl-11-Wasserstoffderivate der formel YII, die gemäß dem ersten Alisatz nach Beispiel 7 hergestellt worden sind, können auch in ihre <Δ -Analoga (IX) umgewandelt werden, wenn man die Arbeitsweise gemäß der drei unmittelbar vorausgegangenen Absätze und gemäß Beispiel 13 anwendet.

Beispiel 14 - · '

3,11-Diketo-14α,15a-dihydroxy-4,6,17(20)»cis-pregnatrien-21-methylester-14öi,15a-acetonid (IX); B^, .

Eine Lösung aus 12 g der Verbindung Βγ von Beispiel 7 und 10g ChIoranil (Setrachlor-p-benzochinon) in 500 ml tert.-Amylalkohol wird etwa 4j5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der tert.-Amy!alkohol wird * dann im Vakuum unter einer Stickstoffatomosphäre abdestilliert. Der ™ Rückstand wird in MO. gelöst und dann mit verdünntem Natriumhydroxyd geschüttelfc. Der sieh bildende niederschlag wird durch filtrieren durch Diatomeenerde abgetrennt. Die organische Phase des filtrates wird abgetrennt und mit verdünntem Hatriumhydr^äyayfIrischen und dann getrocLnet. Das Lösungsmittel wird abdestill'isrt und hinterläßt einen Rückstand (roh und kristallin), der nach dein Reinigen durch Chromatographieren über eine florisilkolonne und Umkristallisieren die Verbindung B.., ergibt.

Arbeitet man wie in Beispiel 14 angegeben, verwendet jedoch das βα-Met hy !derivat der Verbindung B^, so erhält man das Ga-Methylderivat der Verbindung B^.. M

Arbeitet man wie,Ia dem unmittelbar voraufgegangenen Absatz und in Beispiel 14 abgegeben, verwendet jedoch eine entsprechende Verbindung, die aus einem der Ketone hergestellt ist, die in dem 2. Absatz nach Beispiel 7 genannt sind, anstelle von 14a,15a-Acetoniden (hier genannt), so gewinn1?man ein anderesÄ ' ' /^ ^-14a,15a-£etonid (IX),

Die entsprechenden 11-Wasserstoff- und 6a-Methyl-11-Wasserstoffderivate der formel (ViI), die gemäß dem ersten Absatz nach Beispiel 7 hergestellt worden sind, können auch in ihreA. "Analoga (IX) umgewandelt werden, wenn man die Arbeitsweise gemäß den beiden unmittelbar voraufgegangenen Absatzen und gemäß Beispiel 14 anwendet.

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-ZZ-

Beispiel 15

3,11-Diketo-14oc,15a-dihydroxy-1,4,6,17(20)-cis-pregnatetraen-21-methylester-14a,15a-acetoniä (IX); B₁₅

Eine Mischung aus 10 g der Verbindung B^, von Beispiel 14, 500 ml tert.-Buty !alkohol, 5 ml Eisessig und 4 g Selendioxyd wird etwa 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es werden zusätzlich 4 g Selendioxyd hinzugegeben und das Erwärmen wird weitere 24 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und abfiltriert. Das Eiltrat wird auf etwa 150 ml eingeengt, dann langsam mit 850 ml Wasser verdünnt,und der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert. Der Niederschlag wird in 300 ml Äthylacetat gelöst, dann viermal mit je 100 ml frisch hergestelltem kalten Ammoniumsulfid, verdünntem jlmmoniumhydroxyd, Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die Lösung wird über natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergibt einen Rückstand, der die Verbindung B₁₅ enthält. Der Rückstand wird in 50 ml MC und 1üO ml SSB gelöst. Die Losung wird dann über eineji Kolonne aus 400 g Elorisil chromatographiert. Die Kolonne wird mit steigenden Mengen Aceton in SSB eluiert und ergibt die Verbindung Β., p-, die eine kristalline feste Substanz darstellt, die durch Umkristallisieren aus Aceton-SSB-Mischung^weiter gereinigt werden kann.

Arbeitet man wie in Beispiel 15 angegeben, verwendet jodochdas öoc-Methylderivat der Verbindung B^. als Ausgangsmaterial, so gewinnt man das 3,11-Diketo-14a, 15a-dihydroxy-6oc-methyl-1,4,6,17(2ü)-cispregnatetraen-21-methylester-14oc,15a-acetonid der SOrmel (IX).

Arbeitet man wie in dem unmittelbar vorhergehenden Absatz und in Beispiel 15 angegeben, verwendet jedoch eine entsprechende Verbindung die aus einem der Ketone hergestellt ist, die in dem 2. Absatz nach Beispiel 7 genannt sind, anstelle von 14«, ^«-Acetoniden (von Beispiel

15 ), so gewinnt man ein anderes ^'^* * ^ '-14«»15a-Ketoaiö der formel (IX).

Die entsprechenuen 1'!-Wasserstoff- und 6oc-Methyl-11-Wasserstoffderive te der !Formel (VII), die gemäß dem ersten Absatz nach Beispiel 7 dargestellt worden sind, können auch in ihre £±' * "Analoga (IX) umgewandelt werden, wenn man die Arbeitsweise gemäß den beiden unmittel-

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bar voraufgegangenen Absätzen, sowie gemäß Beispielen 14 und 15 an wendet.

Beispiel 16

id (IX); B^

Zur Herstellung der Verbindung B^₅ geht man. nicht wie im Beispiel 15 von dem A^4|6>17^²°^-Derivat, sondern von dem Δ¹'⁴'^j7^²⁰^-Derivat aus.

Eine lösung aus 12 £ 3_y1 i-Diketo-14a,15a-dihyäroxy-1 ,4,17(2ö)-cispregnatrieii^i-methylester-HoCjiSa-acetoniä (Verbindung B^₇ von Beispiel 15) und 10 g Chloranil in 500 ml tert*-Amylalkohol wird etwa 4, ¹J Stunden sum liüekfluß erhitzt. Der tert.-Amy!alkohol unter Vakuum in einer Stickstoffatomosphäre abdestilliert. Der Rückstand wird in MC gelüat und anschließend mit verdünntem Hatriumhydroxyd geschüttelt. Der Ifiederschlag, der sich bildet, wird durch !Filtrieren durch jüiatomeenerde abgetrennt. Die organische Phase des Filtrates wird ab_oetrennt, auerst mit verdünnter Jiatriuinhydroxydlüsung und dann mit \<as.ser gev/aschon und getrocknet. Das LoBun^sniittel wird abdestillierö und aiii ^ellai^i; öiiieu iiuu^STaad, der die kristalline Ve .ο £idau_L,· ji.,, darstellt.

das Arbeicet mau wie i^ _>eispiel io ange^eDeu, ve?.'v;enGet jedoch 6ot-He-. thyldü -ivat üex Vc/bxiiuuiic, B...- ala AUHgaii^sHatei-iäl, so gewinnt a^nn das ϋά-iiö j ν liiörivat uu·.-' v^rei^rü adiai^ jJ; _r.

Arbeitet man wie in tiou uiimiatelbai· vo-'aaijegangeiien Aosata und in Beispiel Iυ au^e^ebeii, vexvienüec jedoch eiiiu eujs^rscuuüde 7e. bin-düng, u,.t- aas eine..: der lietoiiQ iie^gestellu ist, die in ueu el, ..Jjoatiü nacii -üjisjiel Y _LJt=.iaiiat sind, auet^lle des i<_t-u, i i?^-Derivates, λ/οΙ-ches nier ^euauuy Ist, so ei-Lidli; mau ein aaüei-OG Δ ^)/i>D' ^^U/!-14^a, 1 ia-

DIb euoGjx*echenäe .· 1 !-Wasserstoff- uua Gvc-keth/1-1 i-.iasserstoVfderivate der j!^To::mti (>al), die gea'ji de:; .. VBuCi,. ^i-sat^ nacii LeiJpiel 7 üoj.'^ostollt worden siati, küuneii aucu \u l.a:ce & '''"^-Analoja (Ώί) IUUoCiU₁J-UcIt ".,oruti.".!, "-.'ti-üii-ljiaa Jc::.¹ «rw. -1,- ..uiae wie in den

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"bar vorauf gegangenen, beiden Absätzen und Beispielen 14 und 16 angegeben folgt.

Beispiel 1?

3-Ket0-11 ß, 14oc, 15a-trihydroxy-1»4,17(20)-ois-pregnatrien-21-methylester-14«»15a-acetonid (X); B₁₆

Arbeitet man wie in Beispiel 13 4 und im eisten, Absatz * der darauf folgt, angegeben, verwendet jedoch das Trihydroxy- ^ '^ '-derivat von Beispiel 11 (Verbindung B^) als Ausgangsmaterial, so gewinnt man die Verbindung B-jg·

Arbeitet man wie in dem 2. und 3. Absatz nach Beispiel 13 angegeben, φ verwendet jedoch die entsprechenden 11ß-Hydroxyverbindungen (VIII) als Ausgangsmaterialien anstelle der 11-Ketone (VII), so erhält man die Hß-Hydroxy-HotjiSa-ketonidäerivate der Formel (X)»

Beispiel 18

3-Ket 0-11 ß, 14oc, 15«-trihydroxy-4,6, ,17 (20)-cis-pregnatrien-21 -methylester-14a,15°c-acetonid (X); B-jr,

Arbeitet man wie in Beispiel 14 angegeben, verwendet jedoch das 3-Ket0-11ß,14«,15«-trihyäroxy-4,17(20)-cis-pregnadien-2i-methylester 14«j15a-acetonid der Formel (VIII) als Ausgangsmaterial, so gewinnt man die Verbindung B-w.

Arbeitet man wie in dem 1. und 2. Absatz nach Beispiel 14 angegeben, verwendet -jedoch die entsprechenden 11ß-Hydroxyverbindungen der Formel (VIII) als Ausgangsmaterialien anstelle der 11-Ketone der Formel (VIl), so gewinnt man die 11ß-nyäroxy-14a,i5a-ketonidanaloga der Formel (X).

Beispiel 19

3-Ket 0-11 ß, 14«, 1 5oc-trihydroxy-1 ,4,6,17 (20 )-cis-pregnatetraen-21 metliylester-HajiSoc-acetonid (X); B-. _o

Arbeitet man wie in Beispiel 15 angegeben, verwendet jedoch 3-Keto-11 ß, 14« , 1 5oc-trihydroxy-4,6-17 (20)-cis-pregnatrien-21 -niethylester-

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14a,15a-acetonidder Formel (YIII) als Ausgangsmaterial, so gewinnt man-die Verbindung B,g· '

Arbeitet man wie in dem 1 * und 2. Absatz nach Beispiel 15 angegeben, verwendet jedoch die entsprechenden 11ß-Hydroxy-Verbindungen der Formel (YIII) als Ausgangsmaterialien anstelle von den 11-Ketonen der Formel (YII), so erhalt man die Hß-ECyäroxy-HoCj^a-ketonidanaloga der Formel (X) .·

Beispiel 20

3-Keto-1Tß,14a,15oc-trihyäraxy-1,4,6,17(20)-cis-pregnatetraen-21-methylester-14a,15a-acetonid (X)i B^₈

Arbeitet man wie in Beispiel 16 angegeben, verwendet jedoch das der dort genannten Verbindung entsprechende Δ '* ^ '-Derivat als Ausgangsmaterial, so gewinnt man ebenfalls die Verbindung B^₈ .

Arbeitet man wie in dem 1, und 2. Absatz nach Beispiel 16 angegeben, verwendet jedoch die entsprechenden 11ß-Hydroxyverbindungen der Formel (VIII) als Ausgangsinaterialien anstelle der 11-Ketone der Formel (VIl), so gewinnt man die 11 ß-Iiydroxy-14a, 15a-ketonidanaloga der Formel (X), . .

Beispiel 21

Herstellung der Garbonsäuren (IXa, Xa) durch Hydrolyse der entsprechenden 21-Methylester (IX, X)

Arbeitet man wie in Beispiel 4 angegeben, verwendet jedoch anstelle der dort genannten 21-Methylester andere Ausgangsmaterialien, z.B. die 14a,15a-Acetonide von .

(1) 2,11-Diketo-14a,15oc~dihydröxy- "\

(2) '5-, 11-I)iketo-14«»15a-dihydroxy-6a-methyl-/ . ■'(5) 3-Keto-14a, 15«-dihydroxy- / 1,4,1'/(2Q)-cis-pregna-

(4) i-Keto-HociSa-dihydroxy-oa-methyl- \ trien-21-mettlester

(5) 3-Keto-11ß,14a,15a-trihydroxy- J

- 26 -10 9 8 4 2/1873

.(6) 3-KetQ-11ß,14a_f15a-trihydroxy-6a-methyl-(7) 5,11 -Diketo-14α»15oc-dihydroxy-

(8) SjU-Diketo-HoCilSa-äinydroxy-ea-methyl- / _4i6ji7(₂o)-cis-preg-

(9) S-Eeto-HajiSa-dihydroxy- ι natrien-21-methyle-(10)3-Keto-14a,15ct-dinydroxy-6a-inetliyl- ^

(11) 3-Keto-11ß,14a,15a-trihydroxy-

(12) 3-Eeto-11ß,14a,15a-trihydroxy-6a-methyl-cis-pregnatrien-21-methylester

(13) ^,H-Diketo-HajiSa-dinydroxy- "\

(14) 3»11-Dike-to-14a,15a-dihydroxy-6a-methyl-J

(1p) ^-Keto-HcttiSoi-dihydroxy- /i ,4,6,17(2ü)~cis-preg-

(16) S-Keto-Hoc^a-dibydroxy-ea-methyl- Ua-^aen-21-methyles-bei

(17) 3-Ke-to-11ß,14a,15a-trihydroxy- \ (1 o) 3-Keto-11 ß, 14«, 15a-trihydroxy-6a-mettiyl--/

so erhält man die den genannten Verbindungen 1 bis 18 entsprechenden freien 21-Garbonsäuren.

Arbeitet man wie in Beispiel 21 angegeben, verwendet jedoch eine entsprechende Verbindung, die aus einem der in dem 2. Absatz nach Beispiel 7 genannten Ketonen hergestellt ist, anstelle der 14oc,15a-Äcetonide der Porineln (IJi, ä) , so gewinnt man ein andere? 14a>15«-Xetonid der Formeln (IXa, la).

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BAD ORIGINAL

Claims

. Pat entanspräche

in. welcher die Bindungen zwischen den 1(2)- und 6 ^-Kohlenstoff atomen Einfacht»indungen oder Doppelbindungen sind, R und R¹ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Z ein MethYle'nrest, nämlich ^0Η₂ ein ß-Hydroxymethylenrest, nämlich ^C^₀₁₄* ^oäer sin Oarbonylrest, nämlich ^ G=O, ist. und a und Ij niedere Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Phenyl- oder Benzy!gruppeη bedeuten.

2) Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher die Bindungen zwischen den 1(2)- und 6(7)-Kohlenstoffatomen Einfachbindungen sind, R Wasserstoff, R¹ Methyl, Z ß-Hydroxymethylen und a und b Methyl bedeuten, nämlich 5-KL.to-11ß,14a,15a-trihyäroxy-4,17(20)-cispregnadien-21-methylester-14<x, 15«-acetonid,

5) Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher die Bindungen zwischen den 1(2)- und 6(7^Kohlenstoffatomen Einfachbindungen sind, R Wasserstoff, R' Methyl, Z Carbonyl und a und b Methyl bedeuten, nämlich 3,11-Diketo-14a,i5a-äihydroxy-4-,17(20)-eispregnad ien-21 -methylester-14a, 1 SoC'-

4) Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher die Bindungen zwischen 1(2)- und 6(7)-Kohlenstoffatomen Einfachbindungen sind, R und R¹ Methyl, Z ß-Hydroxymethyleti und a und b Methyl bedeuten, nämlich i;-Ket0-11 ß, 14a, 15«-trihydroxy-6a-methyl-4,17(2ü)-cis-pregnadieü-21-methylester-14a, Ib'a-acetonid»

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5) Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher die Bindung zwischen den 1(2)-Kohlenstoffatomen eine Doppelbindung und die Bindung zwischen den 6(7)-Kohlenstoffatomen eine Einfachbindung ist, R Wasserstoff, R¹ Methyl, Z ß-Hydroxymethylen und a und b Methyl bedeuten, nämlich ^-Keto-HßjHa^a-trihydroxy-1,4>17(20)-cis-pregnatrien-21-methylester-14a,15a-acetonid.

6) Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher die Bindung zwischen den 1(2)-Kohlenstoffatomen eine Einfachbindung und die Bindung zwischen den 6(7)-Kohlenstoffatomen eine Doppelbindung ist, R Wasserstoff, R¹ Methyl, Z ß-Hydroxymethylen und a und b Methyl bedeuten, nämlich 3~Keto-11ß,14a,15a-trihydroxy-4,6, 17(20)-cis-pregnatrien-21-methylester-14«>15a-acetonid.

7) Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher die Bindungen zwischen den 1(2)- und 6(7^Kohlenstoffatomen Doppelbindungen sind R Wasserstoff, R^! Methyl, Z ß-Hydroxymethylen und a und b Methyiyfnamfich 3-Keto-11ß,14a,15a-trihydroxy-1,4,6,17(20)-cispregnatetraen-21 -methylester-Ha, 15a-acetonid.

8) Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 , in v/elcher die Bindungen zwischen den 1(2)- und 6(7^Kohlenstoffatomen Einfachbindun^en sind, R und R¹ Wasserstoff, Z iB-ii/drox/methyleti und a und b Methyl bedeuten, nämlich 3-Keto-11ß,14a, 1 5a-tx'ihydroxy-4,17(^0) cis-pregnadien-21 -methy lester-14«, 1 !5a-acetonid .

9) Verbindungen der

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in welcher die Bindungen zwischen den 1(2)- und 6(7^Kohlenstoffatomen Einfach- oder Doppelt indungen, sind und R, R¹, a und "b die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben.

10) Verbindung nach Anspruch 9» in welcher die Bindungen zwischen den 1(2)- und 6(7^Kohlenstoffatomen Einfachbindungen sind, R Wasserstoff, R¹, a und b Methyl bedeuten, nämlich 3,11ß»14a, 15a~!etrahydroxy-4,17(20)-cis-pregnad ien-21-methylester-14«,

11) Verbindungen der Formel

in welcher R und R' Wasserstoff oder Methyl und Z Methylen oder Carbonyl bedeuten.

12) Verbindung nach Anspruch 11, in welcher R Wasserstoff, R' Methyl und Z Carbonyl bedeuten, nämlich 3,11-Diketo-4,14,17(20)-cis-pregnatrien-21-methylester.

13) Verbindungen der 3?ormel

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in welcher R und R¹ Wasserstoff oder Methyl und Z Methylen oder Carbonyl bedeuten.

14) Verbindung nach Anspruch 13» in welcher R Wasserstoff, H¹ Methyl und Z Carbonyl bedeuten, nämlich 3,11-Diketo-14⁽x>15adihyäroxy-4,17(2O)-cis-pregnadien-21-methylester.

15) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel A gemäß Anspruch 1_r dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) eine Verbindung der SOrmel

(D

mit einem geeigneten Mikroorganismus in 15^-Stellung zu einer Verbindung der formel

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hydrolysiert; R ·

(2) die so gewonnene Verbindung der 3Pormel(ll) mit einem Al-.kylhalogenformiat vermischt,' so daß man eine Verbindung der Formel

O 0*"C

(I)

erhält j

(3) eine Verbindung der Formel(III) pyrolysiert, so daß man eine Verbindung der Formel

(IF)

erhält;

(4) die so gewonnene Verbindung der Formel (IV) der Favarslcii Umlagerung unterwirft, so daß man eine Verbindung der Formel

COOQ'

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erhält;

(5) die Verbindung der Formel (Y) in den 14a- und 1 Sa-Stellungen oxidiert, so daß eine Verbindung der Formel

entsteht; I C CH I
R ο M <
Mo oh

(6) die Verbindung der Formel (VI) mit einem Keton der Formel

in Gegenwart eines sauren Katalysators behandelt, so daß man die Verbindung der Formel A gewinnt - wobei die Symbole R, R¹ , Z, a und b die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

16) Verfahren gemäß Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) 4-Pregnen-5,11,20-trion, die Verbindung der Formel (II) 15a-Hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion, die Verbindung der Formel (ill) 15oc-Hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion-15-carbonsäureester, die Verbindung der Formel (IV) 4»14* Pregnadien-3,11,20-trion, die Verbindung der Formel (V) 3,11-Diketo-4,14,17(20)-cis-pregnatrien-21-methylester, die Verbindung der Formel (VI) 3,11-Diketo-14a,15a-dihydroxy4,17(2ü)-cis-pregnadien-21-methylester und die Verbindung der Formel (VII) 3,11 -Diketo-14oc, 15«-dihydroxy-4,17(20)-cis-pregnadien-21-methylester-14a,15a-acetonid ist.

17) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel A gemäß Anspruch 1 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IV) der Favorskii-Ümlagerung unterwirft, wodurch man eine Verbindung der Formel (V) erhält,die man in den 14«- und 15a-Stellungen oxidiert, wodurch man eine Verbindung der Formel (VI) erhält, die mit einem Keton der Formel O

ν b 109842/1873

in Gegenwart eines sauren Katalysators behandelt wird, so daß man eine Verbindung derFormel A erhält, wobei die Symbole R, R¹, Z, a und b die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

13) Verfahren gemäß Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IV) 4>14-Pregnadien-5>11,20-dion, die Verbindung der Formel (V) 3,11-Diketo-4,14,17(20)-cis-pregnatrien-21-methylester, die Verbindung der Formel (Vl) 3,11-DiketO-14a»15oc-dihydroxy-4, 17(20).-cis-pregnadien-21-methylester und die Verbindung der Formel(VII) 3,11-Diketo-14a, 15oc- ' äihyäroxy-4,17(20)-cis-pregnadien-21-methylester-14a,15oc-aceto» nid ist. '."."■

19) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel A gemäß den Ansprüchen 1 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine ' Verbindung der Formel (V) oxidiert und eine Verbindung der Formel (VI) erhält, die dann mit einem Keton der Formel

in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt wird, so daß man eine Verbindung der Formel A erhält, wobei die Symbole R, Pl¹, Z, a und b die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

20) Verfahren gemäß Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (V) 3,11-Diketo-4,14,17(2ü)-cis-pregnatrien-21-methylesterj die Verbindung der Formel (VI) 3,11-Dike to-14oc ,15Ä~dihydroxy-4,17(2U)-cis-pregnadien-21-methylester und die Verbindung der Formel (VIl) 3,11-Diketo-14« , 15a-ditiydroxy-4,17(2o)-cis-pregnaäieii-21-methylester-14a,15oi-acetonid ist.

'(A ) Verfahj-'ei'i zar de rsteilung; von Verbindungen der Formel A gemäß. den Ansprüchen 1 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (Vl^init einem Keton der Formel

in Gegenwart eine3 sauren Katalysators umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel A erhält, wobei die Symbole R, R', Z, a und b die im Anspruch 1 angügebone J'.edautung habcm.

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22) Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch, gekennzeichnet, daß die. Verbindung der Formel (Vl) 5,11-Di&eto-14a,15«-ditvdro::y-4,17(20)-cis-preagnadiea-21-inathjlos'cer and die Verbindung der Formel (VII) ^ J I-Üiketo-Ha J5a-äihydrüxyHV'l7(2^)-oiüjJregnadien-2'l~lIlethylester-14a>'l:^a■·■acetonid ist.

23.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel

VM V I ^_-

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BAD ORIGINAL

in welcher R, R', a und b die angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ·

COOR¹

(1) eine Verbindung der Formel j

(W)

in den 3- und 11-Stellungen reduziert, so daß man eine Verbindung der Formel COOß¹

Ο»)

erhält;

(2) die so gewonnene Verbindung der Formel (VII') in 3ß-Stellung oxidiert, so daß man eine Verbindung der Formel (VIII) erhält, wobei die Symbole R, R¹, a und b die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

24) Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (VII) 3,11-Diketo-14oc,15a-dihydroxy-4,17 (20)-cis-pregnadien-21-methylester-14a,15Gc-acetonid, die Verbindung der Formel (VII') 3ß,11ß,14a,15a-Tetrahydroxy-4,17(20)-cis-pregnadien-21-methylester-14oc,15a-acetonid und die Verb in-

- 1ü ·-

dang üer Formel (YIII) 5-Keto-11ß, 14«, 15a-trihydro;;y~4>1?(2o)· cis-pregaaäieti-21-metliörlester-14aj 1 i^a-acetoalä ist.

I'he Up j ο an Company Üalamazoo, Hie ti. , V. St. a.

lieciixsanv/alt

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