DE1234225B - Verfahren zur Herstellung von 2-Dehydro-emetinen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-U/01

Nummer:

Aktenzeichen:

Anmeldetag:

1 234 225
H47940IVd/12p
12. Januar 1963

16. Februar 1967

17. August 1967

Auslegetag:

Ausgabetag:

Patentschrift stimmt mit der Auslegeschrift überein

2-Dehydro-emetin, welches ein hervorragendes Chemotheräpeutikum zur Bekämpfung der Amöbenruhr und der Bilharziosis darstellt, wird nach den bekannten Verfahren in Form eines Stereoisomerengemisches erhalten, welches neben 2-Dehydro-emetin auch noch 2-Dehydro-isoemetin enthält.

Diese Stereoisomeren können leicht voneinander getrennt werden. Nur dem 2-Dehydro-emetin kommt die gewünschte Wirkung zu, während 2-Dehydroisoemetin unwirksam ist. Um eine bessere Gesamtausbeute an wirksamer Substanz zu erhalten, ist es deshalb erwünscht, 2-Dehydro-isoemetinverbindungen in 2-Dehydro-emetinverbindungen überführen zu können.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Dehydro-emetinen der allgemeinen Formel

H₃CO
H₃CO

C₂H₁

2fl5

Verfahren zur Herstellung von
2-Dehydro-emetinen

Patentiert für:

F. Hoffmann-La Roche & Co.,

Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,

Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:

Dr. Arnold Brossi,

Verona, N.J. (V. St. A.);

Dr. Max Gerecke, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 16, Februar 1962 C1885)

Mercurisalz in Gegenwart einer wässerigen Säure oxydiert, das Oxydationsprodukt in Form eines Salzes der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarbonyl-, Benzoyl- oder Carbalkoxyrest bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein racemisches oder optisch aktives 2-Dehydro-isoemetin der allgemeinen Formel

II

OCH₃ OCH₃

bei einer Temperatur von höchstens 6O⁰C mit einem in der A~ das Anion einer starken anorganischen oder organischen Säure darstellt, oder eines Salzes einer solchen Verbindung mit einer Säure der allgemeinen Formel HA isoliert, gegebenenfalls ein so erhaltenes Trisdehydro-emetinsalz mit einem Anhydrid oder Halogenid einer gesättigten aliphatischen Carbonsäure oder einem Halogenameisensäurealkylester umsetzt, dann entweder
a) eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Alkalimetallborhydrid

709 653/245

oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert oder

b) eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest bedeutet, mit einem Erdalkalimetallhydrid oder einem Alkylimetallaluminiumhydrid oder mit Natrium in Alkohol reduziert,

aus dem nach a) oder b) erhaltenen Isomerengemisch durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder deren Salze die Verbindung der allgemeinen Formel I von der Verbindung der allgemeinen Formel II abtrennt, eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R den Benzylrest darstellt, katalytisch hydriert und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylcarbonyl-, Benzoyl- oder Carbalkoxygruppe darstellt, mit einer Säure verseift.

Es ist bekannt, daß Emetin durch Behandlung mit Quecksilber(II)-acetat in essigsaurer Lösung in ein Oxydationsprodukt übergeführt wird, das als Rubremetin bezeichnet wird und folgende Formel besitzt:

C₂H₅

OCH₃

OCH₃

Wie ersichtlich, besitzt diese Verbindung eine komplizierte hexacyclische Struktur und kann nicht mehr in Emetin übergeführt werden. Es war daher zu erwarten, daß die entsprechende Oxydation in der Dehydro-emetinreihe zu einem ähnlichen, nicht mehr in Dehydro-emetin rückführbaren Oxydationsprodukt führen würde. Überraschenderweise ist dies nicht der Fall; vielmehr liefern 2-Dehydro-emetine Oxydationsprodukte der allgemeinen Formel III, welche sich leicht wieder zur Dehydro-emetinstufe reduzieren lassen.

In HeIv. Chim. Acta, 42 (1959), S. 787, ist die Oxydation von racemischem 2-Dehydro-isoemetin durch Erhitzen mit Quecksilber(II)-acetat in Gegenwart von verdünnter Essigsäure auf 90° C beschrieben. In dieser Literaturstelle wird für das Oxydationsprodukt eine Summenformel angegeben, welche der Summenformel von Trisdehydroemetin-bromid-hydrobromid entspricht. Spätere Untersuchungen haben aber ergeben, daß es sich bei dem bei der Oxydation von 2-Dehydro-isoemetin bei 90⁰C erhaltenen Produkt mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 246°C um das 2-Methyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-6,7-dihydrobenzo[a]chinoliziniumbromid handelt. Die in der genannten Literaturstelle aus HeIv. Chim. Acta angegebene Summenformel erklärt sich daraus, daß bei der dort beschriebenen Oxydation bei 9O⁰C eine Spaltung des Trisdehydroemetiniumsalzes in das obengenannte Dihydrobenzo [a]-chinoliziniumbromid und in S^-Dihydro-o^-dimethoxy-isochinolin-hydrobromid eingetreten ist. Die Summenformeln dieser beiden Verbindungen zusammen ergeben die in der genannten Literaturstelle angegebene Summenformel.

Ein Mercurisalz, das sich als Oxydationsmittel in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besonders gut eignet, ist Quecksilber(II)-acetat. Quecksilber(II)-salze anderer Säuren, z. B. Quecksilber^ I)-nitrat, sowie die Komplexverbindungen von Quecksilber(II)-salzen mit Äthylen-diamintetraessigsäure sind ebenfalls geeignet. Die Anwendung von Quecksilber(II)-acetat in wässeriger Essigsäure ist bevorzugt. Die Reaktion geht man besten bei leicht erhöhter Temperatur, vorteilhaft oberhalb etwa 30⁰C, jedoch bei höchstens 60⁰C, vonstatten.

Nach der Oxydation anfallendes Quecksilber(I)-acetat kann abgetrennt und leicht wieder in Quecksilber-II)-acetat übergeführt werden.

Anionen A~ in den Oxydationsprodukten der allgemeinen Formel III sind solche von starken anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Perchlorsäure, und von starken organischen Säuren, z. B. Oxalsäure.

Die Trisdehydro-emetinverbindungen der allgemeinen Formel III zersetzen sich leicht beim Erwärmen in saurer oder alkalischer Lösung. Es ist deshalb besonders während der Aufarbeitung des Oxydationsproduktes darauf zu achten, daß das Trisdehydro-emetinsalz nicht unnötig lange und nicht über 6O⁰C erhitzt wird.

Die in der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgende Reduktion der Verbindungen der Formel III gemäß der Verfahrensweise a) kann insbesondere mit Natriumborhydrid durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser oder organische Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, z. B. Methanol oder Äthanol, ferner Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder deren Mischungen mit Wasser. Wässeriges Methanol ist besonders geeignet. Die Reduktion der Verbindungen der Formel III kann auch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platinoxyd, Platin, Palladium, Raney-Nickel, zweckmäßigerweise in alkoholischer Lösung, durchgeführt werden. Bei der Reduktion gemäß der Verfahrensweise b) wird z. B. Calciumhydrid als Reduktionsmittel verwendet.

Aus dem nach der Reduktion erhaltenen Isomerengemisch wird vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation der Oxalate die Verbindung der allgemeinen Formel I von der Verbindung der allgemeinen Formel II abgetrennt. Die letztere kann erneut dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen werden.

Die katalytische Hydrierung einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R den Benzylrest darstellt, wird z. B. mit Palladiumkohle in essigsaurer Lösung durchgeführt.

Die benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden folgendermaßen dargestellt:

Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R einen Alkylcarbonyl- oder Benzoylrest bedeutet, lassen sich leicht aus 2-Dehydro-isoemetin durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylierungsmittel,

ζ. B. einem Alkancarbonsäurehalogenid oder -anhydrid, herstellen. So läßt sich N-Acetyl-2-dehydroisoemetin durch Umsetzung von 2-Dehydro-isoemetin mit Acetanhydrid herstellen. N-Carbalkoxy-2-dehydro-isoemetine können durch Umsetzung von 2-Dehydro-isoemetin mit einem Halogenameisensäurealkylester, z. B. Chlorameisensäureäthylester, hergestellt werden.

Das Verfahrensprodukt der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, d. h. 2-Dehydroemetin selbst, stellt, wie gesagt, ein Chemotherapeutikum dar. Von den Verbindungen der Formel I, worin R einen Alkylcarbonyl-, einen Benzoyl- oder einen Carbalkoxyrest bedeutet, weisen einige, wie das N-Acetyl-2-dehydro-emetin, ebenfalls eine chemotherapeutische Wirkung auf, während die übrigen in das 2-Dehydro-emetin überführbar sind.

Beispiel 1

20

a) 80 g racemisches 2-Dehydro-isoemetin werden in 3,2 1 lO°/oiger wässeriger Essigsäure gelöst und mit 250 g Quecksilber(II)-acetat 15 Stunden bei 40⁰C gehalten. Man filtriert vom ausgeschiedenen Quecksilber(I)-acetat ab, fällt das überschüssige Quecksilbersalz als Sulfid und dampft die filtrierte Lösung bei einer Badtemperatur von 40⁰C im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und dieses bei Raumtemperatur aus Methanol—Äther umkristallisiert. Man erhält 80 g Trisdehydro-emetin-chloridhydrochlorid vom Schmelzpunkt 176 bis 178°C; UV-Maxima in Alkohol bei 232 πΐμ (Schulter), 285 und 365 ηΐμ, ε = 23 200, 18 300 und 15 800.

Durch Umsetzen der methanolischen Lösung des Hydrochlorids mit 60%iger wässeriger Perchlorsäure erhält man das Trisdehydro-emetin-diperchlorat vom Schmelzpunkt 162 bis 163⁰C.

b) Zu einer Lösung von 15 g Trisdehydro-emetinchlorid-hydrochlorid in 150 ml Methanol wird eine Lösung von 4,4 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser innerhalb von 15 Minuten und unter Kühlung auf 20 bis 25° C zugetropft. Man rührt 2 Stunden weiter, entfernt das Methanol im Vakuum, extrahiert mit Chloroform, engt die Chloroformlösung zur Trockne ein, löst den Rückstand in 50 ml Methanol und gibt 4,9 g wasserfreie Oxalsäure hinzu, über Nacht kristallisieren bei 5°C 7,75 g des sauren Oxalats des racemischen 2-Dehydro-isoemetins vom Schmelzpunkt 176 bis 178 ⁰C aus. Die Verbindung ist mit dem Ausgangsstoff identisch und kann erneut dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen werden.

Nach dem Abfiltrieren des rohen sauren Oxalats des racemischen 2-Dehydro-isoemetins wird das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen wässeriger Natronlauge und Chloroform verteilt. Die Chloroformlösung wird eingedampft, wobei 7,6 g rohes 2-Dehydro-emetin zurückbleiben. Dieses löst man in 50 ml 80%igem Methanol und gibt 8normale methanolische Salzsäure in geringem Überschuß zu. Man versetzt mit Äther bis zur beginnenden Trübung und läßt über Nacht bei 5°C stehen. Man erhält 5,6 g 2-Dehydro-emetin-dihydrochlorid in Form des Hydrates vom Schmelzpunkt 245 bis 247°C (Zersetzung), welches mit einem auf andere Weise gewonnenen 2-Dehydro-emetin-dihydrochlorid identisch ist.

Das Filtrat enthält ein Gemisch der Hydrochloride von 2-Dehydro-isoemetin und 2-Dehydro-emetin. Durch Wiederholung des oben beschriebenen Trennungsverfahrens können weitere 2,05 g 2-Dehydroisoemetin-oxalat und 0,4 g 2-Dehydro-emetin-dihydro-chlorid gewonnen werden.

Beispiel 2

ai) 2,6 g racemisches N-Acetyl-2-dehydro-isoemetin (Schmelzpunkt 153 bis 154°C) werden in 150ml 10%iger wässeriger Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 6,4 g Quecksilber(II)-acetat und beläßt das Gemisch unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden bei 40⁰C. Nach Aufarbeitung, wie in Stufe a) von Beispiel 1 beschrieben, erhält man N-Acetyl-trisdehydro-emetin-perchlorat, das nach dem Umlösen aus 50%igem Methanol— Äther bei 233 bis 234° C schmilzt und dessen UV-Spektrum Maxima bei 232 (Schulter), 268 (Schulter), 282 und 367 πΐμ aufweist.

a2) Man löst 3 g Trisdehydro-emetin-chloridhydrochlorid, das gemäß Stufe a) von Beispiel 1 hergestellt wurde, in 20 ml Pyridin und 12 ml Acetanhydrid und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird sodann im Vakuum eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Man extrahiert mit Chloroform. Der Rückstand aus der Chloroformlösung, bestehend aus rohen N-Acetyl-trisdehydro-emetin-chlorid, wird in Methanol gelöst und durch Zugabe von Perchlorsäure in das Perchlorat übergeführt. Man erhält 2,85 g N-Acetyl-trisdehydro-emetin-perchlorat, das mit dem nach Stufe ai) erhaltenen Produkt identisch ist.

b) Zu einer Lösung von 0,5 g Natriumborhydrid in 2,5 ml Wasser wird innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 0,5 g racemischem N-Acetyl-trisdehydroemetin-perchlorat in 5 ml Dimethylformamid zugetropft. Gegen Ende der Reaktion werden noch 0,2 g Natriumborhydrid zugegeben. Man rührt noch IV2 Stunden, versetzt dann mit verdünnter Natronlauge und extrahiert mit Chloroform. Der Rückstand aus dem Chloroformextrakt wird aus Methanol fraktioniert kristallisiert. Man erhält zuerst 0,15 g racemischesN-Acetyl-2-dehydro-emetin vom Schmelzpunkt 188°C, dann 0,1 g racemisches N-Acetyl-2-dehydro-isoemetin vom Schmelzpunkt 150°C.

c) Racemisches N-Acetyl-2-dehydro-emetin wird 4 Stunden bei Siedetemperatur mit 20%iger wässeriger Salzsäure behandelt. Durch übliches Aufarbeiten und Kristallisation über das Oxalat erhält man racemisches 2-Dehydro-emetin, welches chromatographisch identifiziert werden kann.

Beispiel3

Zu einer Lösung von 2,39 g 2-Dehydro-isoemetin in 50 ml 10%iger Essigsäure gibt man 3,64 g Äthylendiamin-N^N^N'-tetraessigsäure-dinatriumsalz und 3,08 g Quecksilber(II)-acetat hinzu und erwärmt 2^2 Stunden auf 40⁰C. Die Reaktionsmischung wird bei einer Wasserbadtemperatur von 40⁰C im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Die unlöslichen Quecksilberverbindungen werden abfiltriert und das Filtrat mit Äther versetzt, wobei Trisdehydro-emetin-chlorid-hydrochlorid (1,25 g) auskristallisiert, das gemäß Stufe b) von Beispiel 1 weiterverarbeitet wird.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 2,39 g 2-Dehydro-isoemetin in 100 ml Wasser und 1,05 ml 65%iger Salpetersäure werden 8,57 g Quecksilber(II)-nitrat zugegeben und 20 Stunden bei 40⁰C gehalten. Es entsteht Trisdehydro-emetin-nitrat, das gemäß Stufe b) von Beispiel 1 weiterverarbeitet wird. Sowohl das Trisdehydro-emetin-nitrat als auch das als Endprodukt erhaltene 2-Dehydro-emetin-dihydrochlorid können chromatographisch identifiziert werden.

Beispiel 5

( — )-2-Dehydro-isoemetin, das durch Lösen von 0,5 g (—)-2-Dehydro-isoemetin-dihydrobromid in Wasser, Alkalischstellen der Lösung mit Natronlauge, Extrahieren mit Chloroform und Abdampfen des Chloroforms erhalten worden ist, wird in 25 ml 10%iger Essigsäure gelöst und mit 1,6 g Quecksilber(II)-acetat 15 Stunden auf 40⁰C erwärmt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1, Stufe a), wird das .Reaktionsprodukt in 15 ml Methanol gelöst und mit 60%iger Perchlorsäure versetzt. Es kristallisieren 0,45 g (+)-Trisdehydro- emetin - diperchlorat aus. Dieses läßt sich aus Aceton—Äther Umkristallisieren,

F. 170bis 171⁰C;[aH⁵° = +48° (0,1% in Methanol), und wird gemäß Stufe b) von Beispiel 1 weiterverarbeitet.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2-Dehydro-

   emetinen der allgemeinen Formel

   R —N

   in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarbonyl-, Benzoyl- oder Carbalkoxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches oder optisch aktives 2-Dehydroisoemetin der allgemeinen Formel

   H₃CO

   H₃CO -L

   II

   40

   45

   bei einer Temperatur von höchstens 60⁰C mit einem Mercurisalz in Gegenwart einer wässerigen Säure oxydiert, das Oxydationsprodukt in Form eines Salzes der allgemeinen Formel

   H₃CO
   H₃CO

   III

   60 in der A~ das Anion einer starken anorganischen oder organischen Säure darstellt,, oder eines Salzes einer solchen Verbindung mit einer Säure der allgemeinen Formel HA isoliert, gegebenenfalls ein so erhaltenes Trisdehydro-emetinsalz mit einem Anhydrid oder Halogenid einer gesättigten aliphatischen Carbonsäure oder einem Halogenameisensäurealkylester umsetzt, dann entweder

   a) eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Alkalimetallborhydrid oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert oder

   b) eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest bedeutet, mit einem Erdalkalimetallhydrid oder einem Alkalimetallaluminiumhydrid oder mit Natrium in Alkohol reduziert,

   aus dem nach a) oder b) erhaltenen Isomerengemisch durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder deren Salze die Verbindung der allgemeinen Formel I von der Verbindung der allgemeinen Formel II abtrennt, eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R den Benzylrest darstellt, katalytisch hydriert und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylcarbonyl-, Benzoyl- oder Carbalkoxygruppe darstellt, mit einer Säure verseift.

   R —N

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   HeIv. Chim. Acta, 42 (1949), S. 772 bis 788; Hickinbo Horn, Reactions of Organic Compounds, 3. Auflage (1957), S. 347 ff.

   709 509/437 2. 67

   Bundesdruckerei Berlin