DE1226575B - Verfahren zur Darstellung von 11beta-hydroxylierten 16alpha-Methylsteroiden der Pregnanreihe - Google Patents
Verfahren zur Darstellung von 11beta-hydroxylierten 16alpha-Methylsteroiden der PregnanreiheInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int.Cl.:
C 07c
Deutsche Kl.: 12 ο-25/05
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Auslegetag:
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Sch27885IVb/12o
13. Mai 1960
13. Oktober 1966
13. Mai 1960
13. Oktober 1966
lOÄ-Methylsteroide, die gleichzeitig eine Sauerstofffunktion
am Kohlenstoffatom 11 tragen, besitzen häufig wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So
findet z. B. das 16<x-Methyl-9«-rluor-l,4-pregnadienll/S,17«,21-triol-3,20-dion
(Dexamethason) wegen seiner antiphlogistischen, glucocorticoiden und antiallergischen Wirkung ausgedehnte Anwendung.
Unter anderen sind folgende 16«-Methylsteroide
der Pregnanreihe mit ähnlichen Wirkungen bereits bekannt:
16«-Methyl-4-pregnen-ll^,17a,21-triol-3,20-dion
(löa-Methyl-hydrocortison),
16a-Methyl-4-pregnen-17a,21-diol-3,ll,20-trion
(16a-Methyl-cortison),
3,20-dion (16«-Methyl-prednisolon),
16ix-Methyl-9ix-fluor-4-pregnen-ll(e,17«,21-triol-3,20-dion
(16«-Methyl-fluorhydrocortison).
Bei der Synthese der genannten Verbindungen oder verwandter 16«-Methylsteroide stellt die Einführung
der 11-ständigen Sauerstoffunktion einen besonders wichtigen Reaktionsschritt dar. Die Einführung erfolgt
am besten mit Hilfe der von Mikroorganismen erzeugten oxygenierenden Fermente (Hydroxylasen).
Bei der biologischen Einführung der 11-ständigen Sauerstoffunktion — sei es als Ιΐβ- oder lla-orientierte
Hydroxylgruppe — treten jedoch im allgemeinen Nebenprodukte mit Hydroxylgruppen an anderen
Stellen des Moleküls auf, die die Ausbeute an dem gewünschten Produkt auf maximal etwa 50% begrenzen.
Es wurde gefunden, daß man bei der Hydroxylierung von 16«-Methylsteroiden der Pregnanreihe
überraschend hohe Ausbeuten an ll/J-hydroxylierten
Produkten erreichen kann, wenn man eine entsprechende 11-Desoxyverbindung — ausgenommen
6öc,16« - Dimethyl - 17«,21 - dihydroxy -Ai- pregnen-3,20-dion
— mit einer Kultur von Stämmen der Gattung Curvularia lunata oder den daraus gewinnbaren
Enzymen nach an sich bekannten Methoden umsetzt.
Zur Durchführung der !!/^-Hydroxylierung kann
man in folgender Weise vorgehen:
Ein Fermenter aus rostfreiem Stahl mit 501 Fassungsvermögen
wird mit 301 Nährlösung aus 4,4%. Glucose, 0,3 % Natriumnitrat, 0,1 % Kaliumdihydrogenphosphat,
0,05 % Magnesiumsulfat, 0,002% Ferro-, Verfahren zur Darstellung von ll/?-hydroxylierten
16a-Methylsteroiden der Pregnanreihe
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin 65, Müllerstr. 170/172
Als Erfinder benannt:
Dr. Klaus Kieslich,
Dr. Gerhard Raspe, Berlin
sulfat und 0,5% Maisquellwasser (mit Natronlauge auf pH 7,0 eingestellt) beschickt, durch ^stimdiges
Erhitzen auf 120° C sterilisiert und nach dem Abkühlen mit einer Mycelsuspension eines Stammes von Cur-
ao vularia lunata beimpft. Die Mycelsuspension erhält man durch Abschwemmen einer 7tägigen, bei 28 0C
entwickelten Kultur des Pilzes auf 15 g feuchtem Mais (beimpft von einer Biomalz-Schrägagarkultur) mit
100 ml physiologischer Kochsalzlösung.
as Nach 2tägiger Vermehrung bei 25° C unter Rühren
(220UpM.) und Belüftung (16501.p.h.) werden 1,81
der erzeugten Kultur unter sterilen Bedingungen entnommen und in einen Fermenter mit 28,21 einer
Nährlösung aus 4,4% Glucose, 1% Malzextrakt, 0,3% Natriumnitrit und 0,1% Kaliumdihydrogenphosphat
übergeführt. Nach 24stündiger Anzucht werden 7,5 g des zu hydroxylierenden Steroids in
200 ml Äthanol zugesetzt und unter gleichen Bedingungen fermentiert. Die Fermentationszeiten werden
je nach Art des Steroides variiert (s. die nachfolgenden Beispiele).
Den Verlauf der Fermentation überprüft man durch Entnahme von Proben, die mit Methylisobutylketon
extrahiert werden. Die Extrakte werden papierchromatographisch analysiert. Als System wird Dioxan
+ Toluol/Propylenglykol benutzt. Nach beendeter Fermentation wird die Kulturbrühe über eine Nutsche
abgesaugt und dreimal mit je 101 Methylisobutylketon extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden in einem
Vakuum-Umlaufverdampfer eingeengt und dann im Vakuum unter Stickstoff zur Trockne eingedampft
■ Der Rückstand wird an Silikagel (10% Wasserzusatz) chromatographiert.
Die nachfolgende Tabelle gibt eine Zusämmenstellung
der Resultate einiger llß-Hydroxylierungen,
die in der oben beschriebenen Weise vorgenommen werden.
609 670/440
| Umwandlungsprodukt | Fer | Ausbeute | Elutionsmittel | Lösungsmittel für die Umkristallisierung |
203 bis 204 | ε240 = 14 350 | |
| Ausgangssubstanz | mentations- zeit |
°/o | |||||
| 16 a-Methyl-4-pregnen- | in Stunden | 30 . | Chloroform—Essig- | Methylenchlorid— | 197 bis 198 | S241 = 15 550 | |
| 16 a-Methyl-4-pregnen- | ll/J-ol-3,20-dion | 34 | ester (3 :1) | Isppropyläther | |||
| 3,20-dion | 16 a-Methyl-4-pregnen- | 32 | Chloroform—Essig- | Methylenchlorid— | 146 bis 147 | ε240 = 14 300 ^ | |
| 16 a-Methyl-4-pregnen- | ll£,17a-diol-3,20-dion | 32 | ester (3:1) | Hexan | Acetat: | ε240 = 15 600 J0 | |
| 17 a-ol-3,20-dion | 16 a-Methyl-4-pregnen- | 60 | Chloroform—Essig- | Methylenchlorid | 193,5 bis 194 | ||
| 16 a-Methyl-4-pregnen- | ll/J,21-diol-3,20-dion | 28 | ester (3 :1) | ||||
| 21-ol-3,20-dion | 206 bis 208 | ε2η = 15 700 ^ | |||||
| -J | |||||||
| 16 a-Methyl-4-pregnen- | 81 | Chloroform | Äthylenchlorid | ||||
| 16 a-Methyl-4-pregnen- | 11 β,Π a,21-triol-3,20-dion | 28 | |||||
| 17a,21-diol-3,20-dion | |||||||
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 11/3-hydroxylierten
16«-Methylsteroiden der Pregnanreihe,
dadurch gekennzeichnet, daß man
eine entsprechende 11-Desoxyverbindung — ausgenommen 6«,16« - Dimethyl -17α,21 - dihydroxy-
dadurch gekennzeichnet, daß man
eine entsprechende 11-Desoxyverbindung — ausgenommen 6«,16« - Dimethyl -17α,21 - dihydroxy-
A 4-pregnen-3,20-dion — mit einer Kultur von
Stämmen der Gattung Curvularia lunata oder den daraus gewinnbaren Enzymen nach an sich
bekannten Methoden umsetzt.
2. Verfahi en nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangsmaterial 16a-Methyl-Reichstein-S,
loöi-Methyl-desoxycorticosteron,
16a-Methyl-17a-oxyprogesteron oder 16«-Methylprogesteron
verwendet.
In Betracht gezogene ältere Patente: Deutsche Patente Nr. 1128 854,1134 074,1140 574,
1170 948.
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| DE1170948B (de) | 1958-09-12 | 1964-05-27 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung von 6ª‡, 16ª‡-Dimethyl-11ª‰, 17ª‡, 21-trihydroxy-4-pregnen-3, 20-dion-bzw. dessen 21-Acetat |
| DE1128854B (de) | 1958-11-13 | 1962-05-03 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung von 11-hydroxylierten Steroiden der Pregnanreihe |
| DE1134074B (de) | 1959-01-31 | 1962-08-02 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-steroiden |
| DE1140574B (de) | 1959-12-10 | 1962-12-06 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von fluorhaltigen 16-Methylen-1,4-pregnadienen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3161662A (en) | 1964-12-15 |
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