DE1223396B - Verfahren zur Herstellung von Trinatriumsalzen der Zinkkomplexe der Diaethylentriamin-N, N. N', N", N"-pentaessigsaeure und der Triaethylentetramin-N, N, N', N", N''', N'''-hexaessigsaeure - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESGHRIFT

Int. α.:

C07c

Deutsche KI: 12 q - 6/01

Nummer: 1223 396

Aktenzeichen: G 40164IV b/12 q

Anmeldetag: 20. März 1964

Auslegetag: . 25. August 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Trinatriumsalze der Zinkkomplexe der Diäthylentriamin-N,N,N',N",N"-pentaessigsäure und der Triatlrylentetramin-t^N^.N^N^X^hexaessigsäure, die als Wirkstoffe' zur 'Dekorporation schädlicher Metallionen verwendbar sind. ■ Bei der Verseuchung mit radioaktiven Metallen, wie beispielsweise den Spaltprodukten schwerer Atomkerne, z. B. ⁹¹Y, ¹⁴⁰La, ¹⁴⁴Ce, oder den in der Reaktortechnik vorkommenden schweren 'radioaktiven Isotopen, z. B. ²³³U, ²³⁴Th, ²⁸⁹Pu, ⁸⁴¹Am, erleidet ein Organismus bekanntlich schwere Gesundheitsschäden. Akute und chronische Metallvergiftungen werden aber auch durch stabile Isotope, besonders solche von Schwermetallen, wie z. B. von Bier und Eisen (Eisenspeicherkrankheit bei gestörtem Eisen-Metabolismus: Hämochromatosis, Hämosiderosis), verursacht.

Es ist bekannt, daß derartige Schädigungen weitgehend vermieden oder behoben werden können, wenn in den Kreislauf des· Organismus komplexbildende Polyaminopolycarbonsäuren eingeführt werden (vgl. A. Catsch und D. Schindewolf—Jordan, Nature, 191, (1961), S. 715, und auch J. E. B all ο u, Nature, 193 [1962], S. 1303). Durch diese werden die vom Organismus aufgenommenen schädlichen Metallionen in stabile, wasserlösliche Komplexe übergeführt, die vom Organismus ausgeschieden werden können. Dieser Vorgang: wird als Dekorporation bezeichnet. Zur Verminderung der Toxizität dieser Säuren bzw. ihrer neutralen'Salze, insbesondere zur Vermeidung hypocalcämischer Nebenwirkungen verwendete man bisher die komplexbildenden Verbindungen in Form der neutralen Natriumsalze ihrer .Calciumkomplexe. Am geeignetsten hat sich bisher die Diäthylentriamin-N,N,N',N",N"-pentaessigsäure (Abkürzung: DTPA; Bezeichnung nach Chemical Abstracts: [ (Carböxymethylimino) - bis - (ethylenenitrilo)]-tetraacetica-cid (vgl. deutsche Patentschrift IO

Verfahren zur Herstellung von Trinatriumsalzen
der Zinkkomplexe der Diäthylentriamin-N^N^N'^N'-pentaessigsäure und der
Triäthylentetramin-N,N,N',N",N'",N'"-hexaessigsäure

Anmelder:

J. R. Geigy A.C, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann

und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:
Alexander Catsch, Durlach

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 14. Januar 1964 (357)

849 und A. E. Frost, Nature 178, [1956], 322). in Form des Trinatriumsalzes ihres Calciumkomplexes erwiesen. Eine ähnlich starke Wirksamkeit besitzt auch das noch nicht so eingehend untersuchte Trinatriumsalz des Calciumkomplexes der Triäthylentetramin- N, N, N', N", N'", N'" -hexaessigsäure (Abkürzung: TTHA; Bezeichnung nach Chemical Abstracts : [Ethylene-bis-{[(carboxymethyl)-imino]-ethylenenitrilo}]-tetraacetic-acid (vgl. französische Patentsehrift 843 M).

Es wurde nun gefunden, daß die Trinatriuiasalze der Zink-Komplexe der DTPA und der TTHA entsprechend der Formel I

X =

^eOOC — CH₂
⁵OOC-CH₂

^N-CH₂-CH₂

Na₃[ZnXH_n]

N-CH₂-CH₂-

CH₂- COO®

Ν —CH₂-CH₂-N (
CH₂-COO⁰

CH₂-COO^e
SCH₂—COO^S

wobei η = 0 oder 1 bedeutet, sich als Wirkstoffe in der entsprechenden Calciumkomplexe, da sie über-

Mitteln zur Dekorporation schädlicher Metallionen 50 raschenderweise eine wesentlich geringere Toxizität

aus dem Organismus des Menschen und höherer Tiere aufweisen, während ihre Dekorporationseffektivität

noch wesentlich besser eignen als die Trinatriumsalze im Vergleich zu derjenigen der Trinatriumsalze der

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Calciumkomplexe nur unwesentlich niedriger ist. Daraus ergibt sich eine größere therapeutische Breite, die bei wirkungsäquivalenter Dosierung die Gefahr von Nebenwirkungen verringert und nötigenfalls bei schweren Vergiftungen eine höhere Dosierung zur rascheren Entfernung der schädlichen Metallionen erlaubt. ■■-.-.·

Man erhält erfindungsgemäß die Trinatriumsalze der Zinkkomplexe der DTPA und der TTHA frei von Fremdionen, indem man DTPA bzw. TTHA mit der äquimolaren Menge Zinkoxyd und der dreifach äquimolaren Menge Natriumhydroxyd, gleichzeitig •oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge, in Wasser umsetzt und die erhaltene Lösung gewünschtenfalls eindampft. An Stelle des zuerst eingesetzten Metalloxyds kann auch das entsprechende Carbonat oder Bicarbonat verwendet werden und das Reaktionsgemisch eine Suspension oder Lösung sein.

Fremdionenfreie Salze ' von Zinkkomplexen, die noch Kochsalz enthalten, bzw. deren wäßrige Lösungen erhält man, wenn man im vorgenannten Verfahren Zinkchlorid an Stelle des Oxyds oder Carbonats und die fünffach äquimolare Menge Natriumhydroxyd verwendet.

Die relativ niedrige Toxizität eines erfindungsgemäß verwendbaren ' Komplexsalzes wird durch folgende Vergleichsversuche belegt:

In der Tabelle ist das Ergebnis einer Versuchsreihe zur Ermittlung der subchronischen Toxizität einer erfindungsgemäßen Verbindung den Daten bei Applikation des entsprechenden Trinatriumsalzes des Calciumkomplexes der DTPA gegenübergestellt. Als Versuchstiere dienten Ratten beiderlei Geschlechts. Die Dosis wurde intraperitöneal verabreicht und die Verabreichung täglich wiederholt. Die Anzahl der Verabreichungen ist in der entsprechenden Kolonne vermerkt. Die Dosis ist in Millimol pro Kilogramm Tier (mM/kg) angegeben (Molekulargewicht 522,7).

Verabreichter Komplex Na3(M-X) X = Anion der DTPA M =	Dosis in mM/kg	Anzahl derVer- abrei- chungen	Mittleres Gewicht der Tiere	Anzahl gestor bene Tiere	Anzahl unter suchte Tiere
Ca Ca Zn	2,0 2,5 2,5	16 16 15	276 287 303	10 20 0	10 20 10

Die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung geht auch aus den Resultaten von Toxizitätsversuchen an Mäusen hervor. Bei einer intraperitöneal an siebzehn nacheinanderfolgenden Tagen verabreichten Dosis von 6,0 mM/kg (mittleres Tiergewicht. 31 g) betrug das Verhältnis

Anzahl gestorbene Tiere
Anzahl untersuchte Tiere

0:10.

Die erfindungsgemäß hergestellten Salze, Trinatriumsalz der Zinkkomplexe der DTPA und der TTHA, werden zweckmäßig in Form von pyrogenfreien 25%igen wäßrigen Lösungen verabreicht (0,25 g des wasserfreien Komplexsalzes pro 1 ml Lösung). Diese Lösungen eignen sich zur parenteralen Verabreichung, insbesondere zur intravenösen wie zur intramuskulären Injektion. Die tägliche Dosis beim Erwachsenen beträgt je nach Ausmaß und Gefährlichkeit der Vergiftung bzw. Krankheit 1 bis 5,5 g, bezogen auf die wasserfreien Komplexsalze (4,0 bis 22,0 ml einer 25%igen Lösung). Bei intravenöser Applikation ist es zweckmäßig, die diesen Dosierungen entsprechende Menge mit isotönischer Kochsalz- oder 5°/_oiger Glukoselösung so stark zu verdünnen, daß 0,1- bis 0,5°/₀ige Lösungen bezüglich des wasserfreien Komplexsalzes vorliegen, und diese Lösungen langsam zu infundieren. Bei intramusku-

jo lärer Verabreichung der 25°/oigei Lösungen der Komplexsalze ist zur Verminderung lokaler Reizungen ein Zusatz von 1 bis 2% Procain oder der wirkungsäquivalenten Menge eines anderen Lokalanästhetikums zweckmäßig.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäße Herstellung der neuen Komplexsalze näher.

B ei sp i el 1

Man suspendiert in 1000 ml Wasser 81,4 g Zink-: oxyd (1 Grammol) und 393 g Diäthylentriamin^ N,N,N',N",N"-pentaessigsäure (DTPA) (1 Grammol) und erhitzt das Gemisch, bis sich alles gelöst hat. Zur Feststellung, ob die beiden Reaktionspartner in genau äquivalenter Menge vorliegen, wird der auf ein Volumen von 1000 ml gestellten Lösung eine Probe von 5 ml entnommen, diese mit Wasser auf etwa 50 ml verdünnt und mit 3 ml einer Pufferlösung versetzt, die pro 1000 ml 350 ml Ammoniak und 54 g Ammoniumchlorid enthält. Zu dieser Lösung fügt man 5 bis 10 Tropfen einer 0,4°/₀igen äthanolischen Lösung eines Eriochromschwarz-T-Indikators. Bei Zinküberschuß färbt sich die Lösung rot, bei DTPA-

Überschuß hellblau. Die Probe wird nun mit einer 0,lmolaren Lösung des im Unterschuß vorliegenden Reaktionspartners bis zum Farbumschlag der Lösung nach Rot bzw. Hellblau titriert. Auf Grund des Titrationsergebnisses der Probe wird die Reaktionslösung durch Zusatz des unterschüssigen Reaktionspartners entsprechend korrigiert. Die korrigierte Lösung wird darauf mit 95 % der berechneten Menge Natriumhydroxyd (100 °/₀ = 120 g = 3 Grammol) versetzt. Die Neutralisation wird durch Zugabe einer etwa 5molaren Natronlauge fortgesetzt, bis die Lösung einen pH-Wert von 7,3 besitzt. Durch Ein^ dampfen dieser Lösung im Wasserstrahlvakuum (Endtemperatur 60⁰C) und anschließendes Trocknen des Rückstandes an der Luft bis zur Gewichtskonstanz erhält man ein Produkt der Zusammensetzung C₁₄H₁₈O₁₀N₃Na₃Zn mit etwa 4 bis 5 H₂O.

Beispiel 2

Man suspendiert in 800 ml Wasser, 13,0 g Zinkoxyd (0,16 Grammol) und 79,0 g Triäthylentetramin - N,N,N',N",N'",N""-hexaessigsäure (TTHA) (0,16Grammol)underhitzt das Gemisch, bis sichalles gelöst hat. Diese Lösung wird sodann mit 95 % der berech neten Menge Natronlauge (100 % = 19,2 g = 0,48 Grammol) versetzt. Die Neutralisation wird durch Zugabe einer 5molaren Natronlauge fortgesetzt, bis die Lösung einen pH-Wert von 7,3 besitzt. Durch Verdünnen mit Wasser bis zum Gesamtvolumen 1000 ml erhält man eine Lösung, die, bezogen auf das wasserfreie Trinatriumsalz des Zinkkomplexes der TTHA der Summenformel C₁₈H₂₅O₁₂N₄Na₃Zn, 10%ig (Gewichts-Volumprozent) ist.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls Natriumchlorid enthaltenden Trinatriumsalzen der Zinkkomplexe der Diäthylentriamin-Ν,Ν,Ν', N",N"-pentaessigsäure und der Triäthylentetramin-N,N,N\N",N'",N'"-hexaessigsäure und ihrer wäßrigen Lösungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Diäthylentriamin-Ν,Ν,Ν', N",N"-pentaessigsäure bzw. Triäthylentetramin-N,N,N',N",N'",N'"-hexaessigsäure mit der äquimolaren Menge Zinkoxyd, Zinkcarbonat oder Zinkbicarbonat und der dreifach äquimolaren Menge Natriumhydroxyd oder mit der äquimolaren Menge Zinkchlorid und der fünffach äquimolaren Menge Natriumhydroxyd, gleichzeitig oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge, in Wasser umsetzt und die erhaltene Lösung gewünschtenfalls eindampft.