DE1192369B - Roentgenkontrastmittel - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

AtU. K

Deutsche Kl.: 30 h -10

1192369
N19296IV a/30 h
7. Dezember 1960
6. Mai 1965

Es ist bekannt, N-Acylderivate der 3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoesäure, die am Stickstoffatom nicht alkyliert sind, als Röntgenkontrastmittel zu verwenden. Eine besonders wertvolle, bekannte Verbindung dieser Klasse ist 3,5~Diacetyl-amino-2,4, 6-trijodbenzoesäure, deren Natriumsalz bei Zimmertemperatur zu ungefähr 50% (Gewicht/Volumen) in Wasser löslich ist. In der "Praxis liegt die Konzentrationsgrenze augenscheinlich aber bei 45%; um wäßrige Lösungen für intravenöse Zwecke mit höherem Jodgehalt und dadurch mit besseren schattengebenden Eigenschaften herzustellen, werden Salze organischer Basen, vorzugsweise des Methylglucamins, allein oder mit etwas Natriumsalz vermischt, verwendet, da das Methylglucaminsalz eine sehr niedrige Toxizität und hohe Löslichkeit in Wasser besitzt. Das Methylglucaminsalz besitzt aber die Nachteile eines geringeren Jodgehaltes, verglichen mit dem Natriumsalz, und einer höheren Viskosität seiner Lösungen, die' seine praktische Anwendung begrenzen (s. Nils O. Berg, Hans Idborn, Bo Wendeberg, Acta Radiologica, Bd. 50, S. 289 [1958]).

Es wurde nun gefunden, daß Mittel, welche N - Methyl - 3,5 - diacetamido - 2,4,6 - trijodbenzoesäure und/oder ihre wasserlöslichen ungiftigen Salze enthalten, als Röntgenkontrastmittel besonders gut geeignet sind.

Die Salze werden rasch und weitgehend durch die Nieren ausgeschieden und eignen sich vorzüglich z. B. in der Urographie, Cardioangiographie und cerebralen Angiographie.

Die erfindungsgemäß verwendeten Salze der N-Methyl - 3,5 - diacetylamino - 2,4,6 - trijodbenzoesäure weisen gegenüber den Salzen der bekannten 3,5-Diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure eine erheblich größere Löslichkeit bei geringer Viskosität und Toxizität auf. Die Löslichkeit des Natriumsalzes der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung beispielsweise beträgt bei Zimmertemperatur in Wasser 80 bis 85% (Gewicht/Volumen) gegenüber etwa 50% der bekannten Verbindung. Ferner kann man im Autoklav übersättigte, 100%ige Lösungen herstellen, die stabil bleiben und nach einer Beobachtungszeit von 6 Monaten noch keine Zeichen einer Kristallisation zeigen. Die geringe Kristallisationstendenz mag dadurch unterstützt werden, daß die Säure in zwei isomeren, geometrischen Formen vorkommt, deren Gleichgewicht nach kurzem Erhitzen oberhalb 50⁰C erreicht wird, wobei die zwei Formen im Gleichgewicht in einem Verhältnis von ungefähr 15 : 85 vorliegen. Auch die Löslichkeit der Magnesium-, Röntgenkontrastmittel

Anmelder:

Nyegaard & Co A/S.₃ Oslo

Vertreter:

Dr.-Ing. W. Abitz, Patentanwalt,

München 27, Pienzenauer Str. 28

Als Erfinder benannt:

Leif G. Haugen, Oslo;

Dr. phil. Hugo Holtermann, Hövik, Baerum

(Norwegen);

Nils Thorsdalen,

Knut Tjönneland,

Knut Wille, Oslo;

Jean Koutroulos, Lausanne, Vaud (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Norwegen vom 8. Dezember 1959 (134 075)

Calcium-, Ammonium- und Diäthylaminsalze der erfindungsgemäß verwendeten Säure in Wasser ist größer als diejenige der entsprechenden Salze der bekannten Verbindung. Aus den Lösungen der Diäthanolamin- und N-Methylglucaminsalze der erfindungsgemäß verwendeten Säure konnten keine Niederschläge erhalten werden im Gegensatz zu den Lösungen dieser Salze der bekannten Säure, die eine Löslichkeit in Wasser bei 20⁰C von 14 bzw. 76% (g Salz/100 ml) zeigen.

Die bekannte Säure hat den weiteren Nachteil, daß ihre Salze leicht untereinander stabile, wenig lösliche Komplexsalze bilden, z. Bi das Natriumsalz mit dem Methylglucaminsalz.

Die N - Methyl - 3,5 - diacetylamino - 2,4,6 - trijodbenzoesäure kann nach dem unten angegebenen Reaktionsschema hergestellt werden, indem man - Acetylamino - 5 - amino - 2,4,6 - trijodbenzoesäure in wäßrig-alkalischer Lösung mit einem üblichen Methylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, behandelt und die gebildete N - Methyl - 3 - acetylamino - 5 - amino-2,4,6-trijodbenzoesäure mit Essigsäureanhydrid in der Hitze in Gegenwart einer starken Säure, wie

509 568/398

konzentrierte Schwefelsäure oder Perchlorsäure, als Katalysator behandelt

CO₂H

CO₂H CO₂H

NHAcetyl

H₂N

NHAcetyl
CH₃

Die Säure kann in üblicher Weise mit Hilfe von Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden.

Für die Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen wird im Rahmen dieser Erfindung kein Schutz beansprucht.

Beispiel 1

Herstellung einer 45%igen Natrium-N-methyl-

3,5-diacetyIamino-2,4,6-trijodbenzoat-Lösung

für Injektionszwecke

43,48 kg N-Methyl-S^-diacetylamino-l^o-trijodbenzoesäure und 15 g Calciumdinatrium-äthylendiaminotetraacetat werden in frisch hergestelltem Injektionswasser in einem mit einem guten Rührer versehenen Kessel bei Zimmertemperatur suspendiert. Unter Rühren gibt man 10 η Natriumhydroxydlösung portionsweise bei einem pH-Wert < 8 zu. Nach Beendigung der Neutralisation fügt man etwa 250 g Aktivkohle zu, rührt einige Stunden weiter und filtriert. Das Filtrat wird nun mit Injektionslösung auf 1001 aufgefüllt und mit Natronlauge bzw. N-Methyl-3,5-diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure auf einen pH-Wert von 7,0 bis 7,5 eingestellt.

AcetylHN

Beispiel 2

NHAcetyl

CH₃

Herstellung einer 75%igen Natrium-N-methyl-S^-diacetylamino^Ao-trijodbenzoat-Losung
für Injektionszwecke

24,46 kg N - Methyl - 3,5 - diacetylamino - 2,4,6 - trijodbenzoesäure und 25 g Calciumdinatrium-äthylendiamintetraacetat werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, unter Umrühren in 451 frisch bereitetem Injektionswasser suspendiert und mit 10n-Natronlauge neutralisiert. Man gibt weitere 48,00 kg N - Methyl - 3,5 - diacetylamino - 2,4,6 - trijodbenzoesäure allmählich in kleinen Portionen hinzu, wobei bei jeder Zugabe mit 10 η-Natronlauge neutralisiert wird. Im übrigen arbeitet man wie im Beispiel 1 beschrieben, füllt die Lösung zuletzt auf 1001 mit Wasser auf und stellt auf einen pH-Wert von 7,0 bis 7,5 ein.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Röntgenkonstrastmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure und/oder ihren wasserlöslichen, ungiftigen Salzen.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 970 133;
   schweizerische Patentschriften Nr. 332 648,337 613.

   509 968/398 4.65

   Bundesdruckerei Berlin