DE1223370B - Verfahren zur Herstellung von 1-Keto-8-alkyl-4, 5-(4'-methoxy-benzo)-delta 3(9)-hydrinden-3-carbonsaeureestern - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο-25

Nummer: 1 223 370

Aktenzeichen: R 34050IV b/12 ο

Anmeldetag: 11. Dezember 1962

Auslegetag: 25. August 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, zur Herstellung von l-(Keto-8-alkyl-4,5-(4'-methoxybenzo)-/]³⁽⁹⁾ -hydrinden-S-carbonsäureestern der allgemeinen Formel

MeO

II

worin R und R' niedere Alkylreste bedeuten, durch Kondensation eines 2-Cyano-2-alkyl-6-methoxytetralon-(l) der allgemeinen Formel

MeO

worm R und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem niedrigen Bernsteinsäuredialkylester in Gegenwart eines wasserfreien Alkalialkoholats und Ansäuern des Kondensationsproduktes.

Die Verbindungen der Formel II sind wichtige Zwischenprodukte zur Totalsynthese von Steroiden (s. insbesondere L. V e 11 u ζ und Mitarbeiter, »Angewandte Chemie«, 72 [1960], S. 726, oder »Tetrahedron Letters«, Nr. 3, 1961, S. 127). Diese Verbindungen wurden bis jetzt im allgemeinen nach dem Kondensationsverfahren von S t ο b b e erhalten. So haben auch beispielsweise D. K. B a η e r j e e und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, 78 [1956], S. 3769, die Verbindung II mit R" = R' = CH₃ durch Kondensation der Verbindung I mit Dimethylsuccinat in tert.-Butylalkohol und in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat, gefolgt von Ansäuern mit Salzsäure, hergestellt.

Erfindungsgemäß wird nun die Kondensation in einem aliphatischen Dialkylamid, insbesondere Dimethylformamid, als Lösungsmittel und in Gegenwart von festem Natriummethylat ausgeführt und das Kondensationsprodukt zunächst einer Hydrolyse mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung und dann dem Ansäuern mit einer starken organischen Säure unterworfen. Als starke organische Säure zum Ansäuern, wobei Decarboxylierung eintritt, wird insbesondere Ameisensäure oder Oxalsäure verwendet.

Verfahren zur Herstellung von
l-Keto-8-alkyl-4,5-(4'-methoxy-benzo)-
<d^S(9)-hydrinden-3-carbonsäureestern '

Anmelder:

Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Robert JoIy, Montmorency, Seine-et-Oise;
Julien Warnant, Neuilly-sur-Seine, Seine;
Dr. Bernard Coffinet, Paris (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 27. Dezember 1961 (883 154)

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.

B ei spiel 1

Herstellung von l-Keto-8-methyl-4,5-(4'-methoxy-

benzo)-zl³<⁹)-hydrinden-3-carbonsäuremethylester

(II mit R = R' = CH₃)

In 100 ecm Dimethylformamid gibt, man unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom 50 g 2-Cyano-2-methyl-6-methoxytetralon-l) (I, R = CH₃) und dann 31,8 ecm Dimethylsuccinat. Die Auflösung der Verbindung I erfolgt sehr rasch, und man kühlt die klare gelbe Lösung auf -1O⁰C. Man fügt dann zu dieser abgekühlten Lösung 22,6 g festes, trockenes Natriummethylat. Man läßt dann die Temperatur von selbst in etwa 5 Minuten auf —2 bis -3⁰C steigen und hält dann 8 Stunden durch äußere Abkühlung mit einer Kältemischung und ohne Unterbrechung des Rührens und des Stickstoffstroms auf —5 bis 0°C. Mit fortschreitender Reaktion wird die Masse viskoser und nimmt am Ende das Aussehen einer goldgelben Emulsion an. Nach Ende des 8stündigen Rührens kühlt man auf —5°C und fügt eine eiskalte Lösung von 50 g Ammoniumchlorid in ecm Wasser zu. Es ergibt sich eine exotherme

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Reaktion, und obwohl die Kältemischung des äußeren Bades eine Temperatur von -1O⁰C aufweist, erreicht die Reaktionsmischung +5⁰C. Gleichzeitig entfärbt sich die Lösung, es tritt Kristallisation auf, und man stellt das Entweichen von Ammoniak fest. Man hält ¹^ Stunde unter Rühren und einem Stickstoffstrom zwischen 0 und +5⁰C und fügt dann zur blaßgelben Suspension in etwa 2 Minuten 150 ecm auf 0⁰C abgekühlte Ameisensäure zu, die man durch Verdünnen von 75 ecm 98- bis 99%iger Ameisensäure mit einem gleichen Volumen Wasser erhalten hat. Die Temperatur der Reaktionsmischung erreicht +6⁰C. Man vergewissert sich, daß der pH-Wert der Mischung gleich 3 ist, und rührt dann unter dauerndem Durchleiten von Stickstoff, bis die CO₂-Entwicklung aufhört, was etwa 4 Stunden erfordert. Man saugt die durch den Ester II gebildete blaßgelbe Suspension ab und wäscht diese reichlich durch Anteigen mit Wasser. Nach gründlichem Absaugen erhält man etwa 170 g der feuchten Verbindung II, die man bei Zimmertemperatur mit einem gleichen Volumen Aceton anteigt. Dann fügt man in etwa 5 Minuten 50 ecm einer wäßrigen Ammoniaklösung zu, die man durch Verdünnen von 25 ecm handelsüblichem Ammoniak mit einem gleichen Volumen Wasser erhalten hat. Man vergewissert sich, daß der pH-Wert alkalisch ist, läßt 5 Minuten unter Stickstoff und Rühren stehen, verdünnt mit Wasser, saugt ab und wäscht durch Anteigen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Nach Absaugen und Trocknen unter Vakuum erhält man 55,9 g 1-Keto-8 -methyl - 4,5 - (4' - methoxybenzo) - zl³<⁹> - hydrinden-3-carbonsäuremethylester II (R = R' = CH3) (Ausbeute = 84%) vom F. = 121°C. Durch Anteigen mit Isopropyläther erreicht der Schmelzpunkt 122°C. Die Ausbeute beträgt noch 82%, das erhaltene Gewicht beträgt 54,5 g.

Selbstverständlich kann man, ohne sich aus dem Erfindungsbereich zu entfernen, zur Herstellung anderer Ester als des Methylesters der Verbindung II andere Bernsteinsäureester verwenden. So kann man an Stelle von Dimethylsuccinat nach dem oben angegebenen Verfahren auch mit Diisopropylsuccinat arbeiten und erhält so den 1 - Keto - 8 - methyl-4,5 - (4' - methoxybenzo) - zJ³<⁹> - hydrinden - 3 - carbonsäureisopropylester.

Beispiel 2

Herstellung von l-Keto-8-propyl-4,5-(4'-methoxy-

benzo) - zl³<⁹> - hydrinden - 3 - carbonsäuremethylester (II mit R = CH₂-CH₂-CH₃, R' = CH₃)

Man löst 500 g 2-Cyano-2-propyl-6-methoxytetralon-1 (I mit R = CH₂-CH₂-CH₃) in 1250 ecm auf 70⁰C erhitztem Dimethylformamid, fügt 600 ecm Dimethylsuccinat zu, kühlt auf —5°C ab und gibt dann 250 g Natriummethylat zu. Es ergibt sich eine exotherme Reaktion, die etwa 2 Stunden dauert, und das Natriummethylat löst sich nach und nach. Man rührt die ,Reaktionsmischung 6 Stunden, wobei man sie auf etwa 0⁰C hält. Man fügt eine Lösung von 500 g Ammoniumchlorid in einer Mischung von 101 Wasser und Eis zu, rührt 10 Minuten und gibt dann nach Zugabe von 3 1 Isopropyläther sehr langsam im Verlauf von etwa einer halben Stunde 1,5 1 einer wäßrigen 50%igen Ameisensäurelösung zu. Es ergibt sich eine starke CO₂-Entwicklung. Die Mischung wird bei Raumtemperatur eine Nacht gerührt. Man fügt dann noch 3 1 Isopropyläther zu, rührt, filtriert und gießt das Filtrat in Wasser. Man dekantiert den Isopropyläther vom Wasser, wäscht die organische Phase nacheinander mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mehrmals mit η-Natronlauge und endlich mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert und ergibt 377 g (58,5%) an l-Keto-8-propyl-4,5-(4'-methoxybenzo)- ^3(9). hydrinden - 3 - carbonsäuremethylester (II mit R=CH₂-CH₂-CH₃, R'=CH8) vom F. = 84,5°C und danach 94° C.

Selbstverständlich genügt es zur Herstellung eines anderen Esters der Verbindung II mit R=CH₂-CH₂-CH₃ als Ausgangsmaterial den gewünschten Ester der Bernsteinsäure zu verwenden. So kann man unter Verwendung von Diäthylsuccinat oder Dipropylsuccinat die Verbindung II, in welcher R=CH₂-CH₂-CH₃ und R'= CH₂-CH₃ bzw. CH₂ — CH₂ — CH₃ bedeutet, herstellen.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1-Keto-8-alkyl-4,5-(4'-methoxybenzo)-_/d³(9)-hydrinden-3-carbonsäureestern der allgemeinen Formel

MeO

COOR'

worin R und R' niedere Alkylreste bedeuten, durch Kondensation eines 2 - Cyano - 2 - alkyl-6-methoxytetralon-(l) der allgemeinen Formel

CN

MeO

worin R und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem niederen Bernsteinsäuredialkylester in Gegenwart eines wasserfreien Alkalialkoholats und Ansäuern des Kondensationsprodukts, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in einem aliphatischen Dialkylamid, insbesondere Dimethylformamid, als Lösungsmittel und in Gegenwart von festem Natriummethylat ausführt und daß man das Kondensationsprodukt zunächst einer Hydrolyse mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung und dann dem Ansäuern mit einer starken organischen Säure unterwirft.

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 2- Cyano - 2 - methyl - 6 - methoxytetralon - (1) und Dimethylsuccinat oder 2-Cyano-2-propyl-6-methoxytetralon-(l) und Dimethylsuccinat verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Chemiker-Zeitung, Bd. 84 (1960), S. 239 bis 247; Journal of the American Chemical Society, Bd. 78 (1956), S. 3772/3773;
Organic Reactions, Bd. VI (1951), S. 1 bis 73.