CH478820A - Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-DerivateInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Derivate Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-Derivaten der Formel I, worin R für eine niedere Alkylgruppe steht. Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man Verbindungen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Alkalimetallamids in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, mit l-Benzyl- 4-piperidon umsetzt und von dem erhaltenen Kondensationsprodukt die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird als Alkalimetallamid vorzugsweise Lithiumamid, als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, z. B. flüssiger Ammoniak, absoluter Äther, absolutes Dioxan oder deren Gemische verwendet. Das Verfahren wird beispielsweise so durchgeführt, dass man eine Suspension von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak langsam mit der Verbindung der Formel II versetzt und nach etwa 30 Minuten Rühren l-Benzyl-4piperidon tropfenweise zugibt. Nach etwa 2stündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen, versetzt den Rückstand mit abs. Äther und rührt das Gemisch zur Vervollständigung der Reaktion während 4-5 Stunden. bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Anschlie ssend wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen mit wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt; die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Zur hydrogenolytischen Abspaltung der Benzylgruppe wird die als Rückstand erhaltene Verbindung, z. B. in Eisessig, über einem Palladiumkatalysator bei etwa 500 und etwa 5 atü in einem Druckgefäss hydriert. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bisher nicht beschrieben. Sie sind Zwischenprodukte für wertvolle Arzneimittel. In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der vorliegenden Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden; die Schmelz- und Siedepunkte sind nicht kolTi- giert. EMI1.1 Beispiel I 4-Hydroxy-4-( 1 -methyl-2-oxo-3 -pyrrolidinyl)- piperidin a) l-Benzyl-4-hydroxy-4-(1-methyl-2-oxo-3-pyrro- lidinyl)-piperidin 1,4 g Lithium werden in 300 ml flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Eisen-III-nitrat zu Lithium amid umgesetzt. Diese Lithiumamidsuspension wird darauf tropfenweise mit 20,8 g 1-Methyl-2-pyrrolldon versetzt. Man rührt das Gemisch während 30 Minuten bei der Temperatur des flüssigen Ammoniaks und tropft darauf langsam 18,9 g 1-Benzyl-4-piperidon zu. Nach zweistündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen und versetzt den Rückstand mit 500 ml abs. Äther. Man rührt während 41/2 Stunden bei Siedetemperatur und zersetzt darauf das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 100 ml 10 % iger Ammoniumchloridlösung. Die Ätherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den Rückstand unter stark vermindertem Druck, wobei das reine l-Benzyl-4-hydroxy-4-( l-methyl-2-oxo-3- pyrrolidinyl)-piperidin bei 155-1700/10-1 mm Hg übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen). b) 4-Hydroxy-4-(1-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl)- piperidm 11,8 g 1 - Benzyl -4 - hydroxy-4-(t-methyl-2-oxo-3- pyrrolidinyl)-piperidin werden in 150 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 2,5 g eines Palladiumkata- lysators (10 % auf Kohle) bei einem Anfangsdruck von 5 atü und einer Temperatur von 500 hydriert. Die für die Debenzylierung berechnete Menge Wasserstoff ist nach 4 Stunden absorbiert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 40% der wässriger Kaliumcarbonatlösung und Chloroform auf. Man sättigt die wässrige Phase annähernd mit festem Kaliumcarbonat, extrahiert mehrmals mit Chloroform und dampft die über Natriumsulfat getrockneten Extrakte ein. Der Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert, wobei das reine 4-Hydroxy-4-( 1 -methyl-2-oxo- 3-pyrrolidinyl)-piperidin bei 120-1400/10-4 mm Hg übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen). Beispiel 2 4-Hydroxy-4-( 1 -äthyl-2-oxo-3 -pyrrolidinyl)- piperidin a) l-Benzyl-4-hydroxy-4-(1 -äthyl-2-oxo-3 -pyrrolidinyl)- piperidin 1,4 g Lithium werden in 400 ml flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Eisen-III-nitrat zu Lithiumamid umgesetzt. Diese Lithiumamidsuspension wird darauf tropfenweise mit 44,3 g 1-Äthyl-2-pyrrolidon versetzt. Man rührt das Gemisch während 30 Minuten bei der Temperatur des flüssigen Ammoniaks und tropft darauf langsam 18,9 g 1-Benzyl-4-piperidon zu. Nach zweistündigem Rühren lässt man den Ammoniak verdampfen und versetzt den Rückstand mit 500 ml abs. Äther. Man rührt während 41/2 Stunden bei Siedetemperatur und zersetzt darauf das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 100 ml 10% iger Ammonium chloridlösung. Die Ätherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den Rückstand unter stark vermindertem Druck, wobei das 1-Benzyl-4-hydroxy-4 (1-äthyl-2-oxo-3-pyrrolldinyl) - piperidin erhalten wird, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe weiterverwendet wird. b) 4-Hydroxy-4-( 1 -äthyl-2-oxo-3 pyrrolidinyl)- piperidin 11,8 g l-Benzyl-4-hydroxy-4- (1-äthyl-2-oxo-3- pyrrolidinyl)-piperidin werden in 150 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 2,5 g eines Palladiumkatalysators (10% auf Kohle) bei einem Anfangsdruck von 5 atü und einer Temperatur von 500 hydriert. Die für die Debenzylierung berechnete Menge Wasserstoff ist nach 4 Stunden absorbiert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 40% iger wässriger Kaliumkarbonatlösung und Chloroform auf. Man sättigt die wässrige Phase annähernd mit festem Kaliumkarbonat, extrahiert mehrmals mit Chloroform und dampft die über Natriumsulfat getrockneten Extrakte ein. Der Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert, wobei das reine 4-Hydroxy-4-( 1 -äthyl-2-oxo-3 -pyrroli- dinyl)-piperidin bei 170-1900/0,08 mm Hg übergeht (Temperatur im Luftbad gemessen).
Claims (1)
- Beispiel 3 4-Hydroxy-4-( 1 -isopropyl-2-oxo-3 -pyrrolidinyl) piperidin 4-Hydroxy-4-( 1 -isopropyl-2-oxo-3 -pyrrolidinyl)- piperidin wird analog Beispiel 2 hergestellt. Sdp. 159-160 / 0,1 mm Hg PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin Derivaten der Formel I, worin R für eine niedere Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Alkalimetallamids in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit 1-Benzyl-4-piperidon umsetzt und von dem erhaltenen Kondensationsprodukt die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
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|---|---|---|---|---|
| EP0038003A3 (de) * | 1980-04-09 | 1981-12-16 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyrrolylpiperidine als Antidepressiva |
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1966
- 1966-05-10 CH CH53669A patent/CH478820A/de not_active IP Right Cessation
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