DE1221239B - Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Glycinester des 1-(p-Methylsulfonyl-phenyl)-2-(dichloracetamido)-1, 3-propandiols - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 q-32/21

Nummer: 1221239

Aktenzeichen: Z 8658IV b/12 q

Anmeldetag: 6. April 1961

Auslegetag: 21. Juli 1966

Es ist bekannt, daß das d-threo l-(p-Methylsulfonyl - phenyl) - 2 - (dichloracetamido) -1,3 - propandiol therapeutische Eigenschaften als Antibiotikum mit breitem Wirkungsbereich besitzt, denen zufolge es in der Therapie Verwendung findet (siehe z. B. USA.-Patentschriften 2 759 971 und 2 759 972; J. A. C. S., 74, S. 5475, 1957; American Practitioner, 6, S. 33, 1955; La Settimana Medica, 44, S. 23, 1956; II Policlinico, LXVI, 1959).

Diese Verbindung hat die folgende Strukturformel:

CH₃ — SO₂

NH-CO-CHCl₂ V-CH-CH-CH₂-OH

d-threo

in welcher das d-threo-Isomere eines der vier möglichen Diastereomeren ist.

Da die Weltgesundheitsorganisation für dieses Präparat die Bezeichnung »Thiamphenicol« gewählt hat (Liste 10, Chronique O. M. S., 24, S. 243; 1960), wird es nachfolgend mit diesem Namen bezeichnet.

Wie das bekannte Chloramphenicol, weist auch das Thiamphenicol den Nachteil einer geringen Wasserlöslichkeit auf (größenordnungsmäßig 5 g/l bei Raumtemperatur), wodurch die Verwendung beider Präparate in jenen Fällen unmöglich ist, bei denen die Notwendigkeit einer hohen Konzentration in Wasser bzw. in wäßrigen biologischen Flüssigkeiten besteht. Bei oraler Verabreichung sind die Präparate zwar gegen Systemerkrankungen therapeutisch wirksam, können jedoch wegen ihres unangenehmen, bitteren Geschmacks nur in Gestalt von Kapseln oder Tabletten angewandt werden. Die orale Verabreichung in Form eines Sirups, welche insbesondere in der Pädiatrie von Nutzen wäre, ist nicht möglich. Auch für die Aerosoltherapie ist der unangenehme, bittere Geschmack der Präparate hinderlich.

Es ist bereits bekannt, Chloramphenicol durch Überführung in 3-0-Acylester niedermolekularer organischer Säuren in eine wasserlösliche Form überzuführen. Wenn auch die gewonnenen Ester (z. B. Glycinester) des Chloramphenicols gut wasserlöslich sind und sowohl in vitro als auch in vivo unter Freisetzung des Chloramphenicols rasch hydrolysieren, so besitzen diese Ester jedoch den gleichen unangenehmen bitteren Geschmack wie das Chloramphenicol selbst. Daher sind auch die Ester sowohl für die orale Verabreichung als Sirup als auch für die Aerosol-Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher
Glycinester des l-(p-Methylsulfonyl-phenyl)-2-(dichloracetamido)-l,3-propandiols

Anmelder:

Zambon S. p. A., Vicenza (Italien)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. W. Koch und Dr.-Ing. R. Glawe, Patentanwälte, München 22, Liebherrstr. 20

Als Erfinder benannt: Carlo Concilio, Piero Lanza, Mario Preti, Mario Portelli, Vicenza (Italien)

Beanspruchte Priorität: Italien vom 9. April 1960 (6383)

therapie ebnso unbrauchbar wie das unveresterte Chloramphenicol. Trotz erheblicher Bemühungen ist es bisher nicht gelungen, ein therapeutisch zufriedenstellend wirksames Chloramphenicolderivat herzustellen, welches gleichzeitig wasserlöslich und geschmacklich einwandfrei ist.

Da nun das Thiamphenicol dem Chloramphenicol analoge Eigenschaften besitzt, wäre nun zu erwarten gewesen, daß der Glycinester des Thiamphenicols den gleichen bitteren Geschmack und damit ein in gleicher Weise beschränktes Anwendungsgebiet besitzen müßte als der entsprechende Ester des Chloramphenicols. Ganz überraschenderweise wurde jedoch gefunden, daß der Glycinester des Thiamphenicols, im Gegensatz zu dem Glycinester des Chloramphenicols, nicht nur gut wasserlöslich ist, sondern daß ihm auch jeglicher unangenehme Geschmack fehlt. Dies bietet, ganz im Unterschied zum Chloramphenicolglycinester, die Möglichkeit einer breiten Anwendbarkeit und somit einen erheblichen technischen Fortschritt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Glycinester des l-(p-Methylsulfonyl-

609 590/385

phenyl) - 2 - dichloracetamido) -1,3 - propandiols der Formel

NH — CO — CHCl₂ CH₃ — SO₂ —^ V- ^CH — CH —-CHa — O — CO — CH₂ — NH₂

OH

(d-threo- und dl-threo-Verbindung)

und deren Salzen physiologisch unbedenklicher Säuren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel

mit Monochloressigsäurechlorid verestert, mit Hexamethylentetramin umsetzt und die erhaltene Hexamethylentetraminverbindung mit starken Säuren hydrolysiert, mit Alkalien in die freien Basen überführt und gegebenenfalls diese mit anderen physiologisch unbedenklichen Säuren umsetzt.

Der Glycinester des Thiamphenicols, zweckmäßig in Form geeigneter Salze, ist in Wasser sehr gut löslich (Löslichkeit des Sulfats bei 25 ⁰C gleich 62,5 Gewichtsprozent). Trotz der Veresterung bleiben die chemisch-therapeutischen Eigenschaften des Thiamphenicols erhalten, sofern der Ester in wäßriger Lösung in Glycin und Thiamphenicol hydrolysiert. wird (bei 37⁰C beträgt die Halbwertzeit der Hydrolyse 101 Minuten bei pH 7,25 und 65 .Minuten bei pH 7,50). Die Hydrolyse vollzieht sich in biologischen Flüssigkeiten in Anwesenheit von Enzymen sehr rasch und praktisch vollständig, so daß die chemisch therapeutischen Wirkungen des Thiamphenicolglycinats denen des Thiamphenicols entsprechen.

Die Toxizität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist sehr gering. Die Verträglichkeit (LD50), bei der Bestimmung der akuten Toxizität durch intravenöse Verabreichung an Ratten, beträgt etwa 0,7 g pro Kilogramm Körpergewicht. Bei sehr günstiger therapeutischer Anzeige sind diese Dosierungen somit bedeutend größer als jene, die zur Erzielung einer nützlichen therapeutischen Wirkung erforderlich sind und die in der Größenordnung von 5 bis 10% der oben für die Toxizität angegebenen Dosen liegen.

Der Glycinester des Thiamphenicols wird sehr gut vertragen und ist wohlschmeckend, was insbesondere die leichte Verwendung eines Antibiotikums mit breitem Wirkungsbereich in Aerosolform und ohne besondere Beschränkungen in der therapeutischen Praxis gestattet. .

Da die unmittelbare Veresterung des Thiamphenicols mit Glykokoll nicht möglich ist, wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Veresterung von Thiamphenicol mit Monoessigsäurechlorid, Überführung in die Hexamethylentetraminverbindung und anschließende hydrolytische Spaltung durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend an Hand einiger Ausführungsbeispiele beschrieben.

NH — CO — CHCl₂
CH-CH-CH₂-OH

(d-threo- und dl-threo-Verbindung)

Beispiel 1
a) Monochloressigsäureester des Thiamphenicols

Zu 16,8 g Thiamphenicol, welches in 50 cm³ Dimethylformamid gelöst ist, werden unter gutem Rühren 5,7 cm³ Pyridin und sodann langsam 5,8 g Monoacetylchlorid zugefügt, wobei die Temperatur zwischen 5 und 10°C aufrechterhalten wird. Man läßt sodann 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehen und schüttet das Ganze auf 120 g zerkleinertes Eis. Man erhält so ein leicht filterbares Produkt.

Das abgetrennte Produkt ist der Monochloressigsäureester des Thiamphenicols. Ausbeute: 65,53% der Theorie. F. 159 bis 161⁰C (aus Äthanol) und [a]f = +12,3 (c = 4% in Methanol).

b) Glycinester des Thiamphenicols

50 g des rohen Monochloressigsäureesters des Thiamphenicols werden in 300 cm³ Acetonitril mit 16,5 g. Hexamethylentetramin 2 Stunden bei 40 bis 45°C behandelt. Sodann wird das Acetonitril durch Absaugen unter Vakuum verdampft, und dem Rest werden 20 cm³ wasserfreies Äthanol zugegeben, das im Vakuum verdampft wird. Der Vorgang wird zweimal wiederholt. Man fügt dann 34,5 g konzentrierte Salzsäure (37%), in 94 cm³ wasserfreiem Äthanol gelöst, hinzu und rührt das Gemisch 12 Stunden lang bei 17 ⁰C, wonach man, nach nochmaligem Zusatz von 106 cm³ wasserfreiem Äthanol, über Nacht von außen mit Eis kühlt. Es trennt sich der Glycinester des Thiamphenicols in Form seines rohen Chlorhydrats ab. Dieser wird durch Umkristallisierung aus 90%igem- Äthanol gereinigt. Ausbeute: 53,41% der Theorie. F. 184 bis 185°C, [_a]f = ₊io,4 (c = 5% in Wasser).

Wenn man an Stelle der Salzsäure 18,1 g konzentrierte Schwefelsäure, mit 24 cm³ Wasser verdünnt, verwendet, kann man den Glycinester des Thiamphenicols als rohes Sulfat erhalten. Dieses wird durch Umkristallisieren aus 82%igem Äthanol gereinigt. F. 190 bis 191°C, [a]f = +9,5 (c = 5% in Wasser).

Der nach der beschriebenen Säurehydrolyse in Form des rohen Sulfats bzw. Chlorhydrats erhaltene Glycinester des Thiamphenicols kann durch Auflösung in Wasser und Versetzen mit 10%igem Ätznatron bis pH 8 bei einer Temperatur von etwa 0°C

in die entsprechende Base umgewandelt werden. Der sich abscheidende Niederschlag wird filtriert und rasch mit kaltem Wasser bis zur Entfernung der Sulfat- bzw. Chlorionen gewaschen, und man erhält den Glycinester des Thiamphenicols als freie Base, welche farblos ist und etwa 40% Wasser enthält.

Wird der feuchte Glycinester einer Lösung von 33 cm³ Äthanol und 1,3 cm³ konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt, so scheidet sich das neutrale Sulfat des Glycinesters (6,2 g) aus, welches durch Umkristallisierung aus 82%igem wäßrigem Äthanol gereinigt wird.

F. 191 bis 193° C.

[a]f = +9,5 (c = 5% in Wasser).

[_a]2> = _19,4 (c = 5% in Dimethylformamid). ¹S λ (in ηΐμ) = 255, 266, 273.

EJl= 288, 20,8, 18,2.

pH = 4,60 (c = 0,5% in H₂O, 18⁰C).

Das neutrale Sulfat ist wasserlöslich, in Benzol, Äthyläther, Petroläther, Dioxan, Chloroform, Aceton unlöslich.

Der gleiche Glycinester in freier Form ergibt mit Salzsäure und darauffolgende Gefriertrocknung das Chlorhydrat. F. 180 bis 185°C.

Auf analoge Weise oder durch Ausfällung mit Lösungsmitteln, in denen das Additionssalz unlöslich ist, oder durch Gefriertrocknung lassen sich aus der freien Base des Glycinesters des Thiamphenicols mit organischen oder anorganischen Säuren die entsprechenden sauren Additionssalze erhalten. Die Gesamtausbeuten der Neutralisation zur Zubereitung des Glycinesters des Thiamphenicols als freie Base und der darauffolgenden Bildung der sauren Additionssalze mit organischen oder anorganischen Sauren betragen 80 bis 90% der Theorie.

Beispiel 2
a) Monochloressigsäureester des dl-threo

l-p-Methylsulfonyl-phenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propandiols

40

Zu 50· g dl-threo l-p-Methylsulfonyl-phenyl-2-dichloroacetamido-l,3-propandiol. in 56 cm³ Dimethylformamid gelöst, werden 11,3 g Pyridin hinzugefügt. Der erhaltenen Lösung werden langsam 16,2 g Monochloracetylchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur auf O⁰C gehalten wird.

Nach Beendigung des Zusatzes wird 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend das Ganze in ein Gemisch aus Wasser und Eis (60 g/120 g) gegossen und 10 Minuten lang gerührt. Man füllt die obere wäßrige Lösung um, welche zweimal mit 50 cm³ Essigester extrahiert wird.

Das beim Dekantieren übrigbleibende öl wird in 100 cm³ Essigester gelöst, und der erhaltenen Lösung werden die beiden obigen Extrakte hinzugefügt.

Die den gewünschten Ester enthaltende Lösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert und die klare Lösung im Vakuum bei 40 bis 50⁰C verdampft. Der Rückstand wird zweimal mit 15 cm³ Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei 40 bis 45 ⁰C getrocknet. Ausbeute: 67% der Theorie. F. 143 bis 144°C aus Äthanol.

b) Glycinester des dl-threo 1-p-Methylsulfonylphenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propandiols

Der rohe Monochloressigsäureester wird mit 300 cm³ Acetonitril und 20,1 g Hexamethylentetramin 2 Stunden lang unter Rühren bei einer Temperatur von 40 bis 45° C behandelt.

Durch Erwärmen auf 40 bis 45 ⁰C unter Vakuum wird das Acetonitril entfernt und der pechartige Rückstand zweimal mit 20 cm³ absolutem Äthanol gewaschen, wobei jedesmal im Vakuum bei 40 bis 45°C getrocknet wird.

Die so erhaltene rohe Hexamethylentetraminverbindung wird mit 100 cm³ absolutem Alkohol behandelt, welcher 22 g konzentrierte Schwefelsäure und 10 cm³ Wasser enthält.

Das Gemisch wird 12 Stunden bei 17⁰C gerührt und der erhaltene kristalline Niederschlag nach Waschen mit 10 cm³ absolutem Äthanol abfiltriert.

Die das Sulfat des Glycinesters des dl-threo 1 - ρ - Methylsulfonyl - phenyl - 2 - dichloroacetamido-1,3-propandiols enthaltenden alkoholischen Flüssigkeiten werden mit 150 cm Chloroform behandelt. Man kühlt über Nacht unter Rühren von außen mit Eis, bis sich ein halbfester Niederschlag bildet, der abfiltriert und in absolutem Äthanol zu einem Brei zerdrückt wird.

Das Produkt geht von seinem halbfesten Zustand in den kristallinen Zustand über, wird abgetrennt, gewaschen und durch Umkristallisierungaus90%igem Äthanol gereinigt. Ausbeute: 55,5% der Theorie. F. 179 bis 180°C (mit 6,1% H₂O). F. 187 bis 188°C (mit 4,6% H₂O).

Will man den Ester in Form des Chlorhydrats erhalten, so behandelt man die Hexamethylentetraminverbindung mit 116 cm³ absolutem Äthanol, welcher 42,4 g konzentrierte Salzsäure enthält.

Das Gemisch wird 12 Stunden lang bei 17°C gerührt und der erhaltene kristalline Niederschlag nach dem Waschen mit 15 cm³ absolutem Äthanol abfiltriert. Die alkoholischen Flüssigkeiten werden mit 116 cm³ Chloroform behandelt. Unter Rühren kühlt man über Nacht mit Eis, bis sich das ölige Produkt abgetrennt hat. Dieses Produkt wird von der darüber befindlichen Lösung abdekantiert und mit absolutem Alkohol behandelt, worauf es kristallisiert.

Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, getrocknet und durch Umkristallisieren aus 90%igem Äthanol gereinigt. F. 171 bis 173⁰C (mit 2% H₂O).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Glycinester des 1 - (p - Methylsulfonyl - phenyl)-2-(dichloracetamido)-l,3-propandiols der Formel

   CH₃ — SO₂

   NH — CO — CHCl₂
   CH — CH — CH₂ — O — CO — CH₂ — NH₂

   OH

   (d-threo- und dl-threo-Verbindung)

   und deren Salzen physiologisch unbedenklicher Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel

   CH₃-SO₂-

   NH — CO — CHCl₂ ■ CH — CH — CH₂ — OH OH

   (d-threo- und dl-threo-Verbindung)

   mit Monochloressigsäurechlorid verestert, mit anderen physiologisch unbedenklichen Säuren

   Hexamethylentetramin umsetzt und die erhal- umsetzt.

   tene Hexamethylentetrammverbindung mit starken Säuren hydrolysiert, mit Alkalien in die freien 15 In Betracht gezogene Druckschriften:

   Basen überführt und gegebenenfalls diese mit Französische Patentschrift Nr. 1 213 714.

   609 590/385 7.66 © Bundesdruckerei Berlin