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DE2552289C2 - Chinoxalin-1,4-dioxydderivate sowie diese enthaltende Arzneimittel und Beifuttermittel und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Chinoxalin-1,4-dioxydderivate sowie diese enthaltende Arzneimittel und Beifuttermittel und Verfahren zur Herstellung derselben

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DE2552289C2
DE2552289C2 DE2552289A DE2552289A DE2552289C2 DE 2552289 C2 DE2552289 C2 DE 2552289C2 DE 2552289 A DE2552289 A DE 2552289A DE 2552289 A DE2552289 A DE 2552289A DE 2552289 C2 DE2552289 C2 DE 2552289C2
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DE
Germany
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quinoxaline
dioxide
radical
formylquinoxaline
acid
Prior art date
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DE2552289A
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DE2552289A1 (de
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Pál Dr. Benkó
Jenö Prof. Dr. Kovács
Károly Dr. Budapest Magyar
László Dr. Pallos
Ildikó Simonek
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EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Original Assignee
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
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Publication date
Application filed by EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU filed Critical EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Publication of DE2552289A1 publication Critical patent/DE2552289A1/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

2ü a) einen Aidehyd beziehungsweise ein Acetal der allgemeinen Formel
H
25 f Υ ^-C=Z (H)
V-C=N-N-C-R
worin Z für ein Sauerstoffatom oder 2 Alkoxyreste steht, mit einem Carbonsäurehydrazid der allgemeinen Formel
O H
R —C-N-NH2 (ΠΓ)
worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist, umsetzt oder b) 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxydhydrazon der Formel
(IV)
50 mit einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen cormel
R —C —X (V)
worin R wie im Anspruch 1 festgelegt ist und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
3. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffsowie übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
60 4. Beifuttermittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffsowie
übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
Die Erfindung betrifft Chinoxalin-l^-dioxydderivate, diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit bakterizider beziehungsweise antibakterieller Wirkung, und Beifuttermittel, insbesondere solche mit die Futterverwertung und den Gewichtsertrag steigernder Wirkung, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
V-C = N-N-C-R
1 Es ist aus den GB 10 58 047 (= DE 16 20 114) und 12 02 770 bekannt, daß durch Umsetzen von 2-Formyl-
]? chinoxalin-l,4-dioxyd oder dessen Dialkylacetaien mit einem Alkancarbonsäurehydrazid oderBenzhydrazid in
κ Methanol 2-FormylchinoxaIin-l,4-dioxydhydrazone mit bakterizider beziehungsweise antibakterieller und die
;| Gewichtszunahme bei Tieren erhöhender Wirkung hergestellt werden können.
ji; Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Chinoxalin-l,4-dioxydderivate mit überlegenen therapeuti-
|; sehen Eigenschaften und Beifuttermitteleigenschaften bei geringer Toxizität aufzufinden.
Ε Die Aufgabe wurde überraschenderweise erfindungsgemäß ge'öst.
t': Gegenstand der Erfindung sind Chinoxalin-l,4-dioxydderivate der allgemeinen Formel
10
H O
(D
15
worin R für einen Nonylrest, Undecylrest, durch höchstens drei Methoxyreste oder eine ortho- oder para-Hydroxygruppe subs!:tuierten Phenylrest, 2-Furylrest, 5-Nitro-2-furylrest, 4-Pyridylrest oder Naphthylmethylrest steht.
Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel und Beifuttermittel gemäß den Ansprüchen 3 und 4.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Wirkungen und Beifuttermittelwirkungen.
In der folgenden Tabelle I sind die Werte der antibakteriellen beziehungsweise bakteriziden Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und Vergleichssubstanzen und die zugehörigen Toxizitätswerte zusammengestellt.
30
35
40
45
50
55
60
Tabelle 1 antibakterielle Wirkung Anmel Peroraler Die Vermehrung der Proteus Versuchsbakterien hemmende Mindestkonzentraoon in Staphy Hg/cm3 Esche- NJ
Bakterizide beziehungsweise Bedeutung dungs LD50-Wert Pseudo- vulguris
ι A. H.		 Bacillus Salmonella Shigella lococcus
aure.us		 Staphy richia
coli
Verbindung von R in der gemäßes
Beispiel		 an Mäusen
in mg/kg		 monas
pyocyanae.		 subtilis
ATCC		 Typhi
murium		 Sonnei Duncan lococcus
aureus		 Olli NJ
allgemeinen
Formel 1		 HK 50 6633 50 209 P 50
9 14 000 50 50 50 50 50 NJ
Nonyl
2-(Caprinoylhydrazono- 75 50 50
Formyl)-chinoxalin-l,4- 3 12 000 75 75 50 50 75
dioxyd Undecyl
2-(Lauroylhydrazon.o- 25 50 25
formyl)-chinoxalin-l,4- 6 12 000 100 25 25 25 50
dioxyd Fury!
25 25 50
formyl]-chinoxalin-l,4- 4 14 000 50 25 25 25 50
dioxyd 3,4,5-Trimethoxy-
2-[3',4',5'-(Trimethoxy- phenvl 25 50 25
benzoyl)-hydrazonoformyl]- 7 14 000 25 25 25 25 50
chinoxalin-1,4-dioxyd 5-Nitrofuryl
2-[(5'-Nitrofuran-2'-oyl)- 25 75 25
hydrazonoformylj-chinoxa- 8 14 000 25 25 50 50 75
Hn 1,4-dioxyd G-Hydroxyphenyl
2-[(Salic> :oyl)-hydrazono- 1,9 3,9 0,9
formyl]-chinoxalin-1,4- 10 10 000 1,9 1,9 1,9 3,9 3,9
dioxyd p-Methoxyphenyl
2-[(p-Methoxybenzoyl)- 25 75 25
hydrazonoformylj-cbinoy.a- - 4 000 100 5 ib 10 100
lin-1,4-dioxyd Methoxy
(Chinoxalin-1,4-dioxyd-
2-methy len)-carbaz insäure-
methylester
Cabadox, DE 16 20 114
(Vergleichssubstanz)
Fortsetzung
Verbindung
Bedeutung von R in der allgemeinen Formel I
Anmeldungsgem.'iUes Beispiel
l'eroraler LD50-Wert an Mäusen in mg/kg
Die Vermehrung der Versuchsbakterien hemmende Mindestkonzentration in
l'seudo- Proteus Bacillus Salmonella Shigella Staphy-
monas vulgaris subtilis Typhi Sonnei lococcus
pyocyanaea A. H. ATCC murium aureus
14 K 6633 Duncan
Staphylococcus aureus 209 P
Escherichia coli Olli
2-(Önanthoylhydrazono- n-Hexyl
formyl)-chinoxalin-l,4-
dioxyd
GB 10 58 047
[Vergleichssubstanz]
2-(Benzoylhydrazonofbrmyl)- Phenyl chinoxalin-l,4-dioxyd
GB 10 58 047
[Vergleichssubstanz]
4 000
4 000
100
100
100
>100
100
>100
100
>100
75
>100
100
>100
>100
>100
In der folgenden Tabelle Il sind die Werte der die Gewichtszunahme fördernden Wirkung von erfindungsgemüßen Verbindungen und Verglcichssubstanzen und die zugehörigen Toxizitiitswerte zusammengestellt.
Tabelle II
Gewichtszunahme fördernde Wirkung bei Schweinen
Verbindung Bedeutung Anrncl- Fütterungs- Tägliche Prozentuale l-utter- Peroralcr
von R in der dungs- koeffizient Gewichts- tägliche nut/.ungs- LDju-Wcrl
allgemeinen geinälies in kg/kg zunähme Gewichts- faktor an Mäusen
Formel I Beispiel in g zunähme in mg/kg
2-((Isonicotinoy!)- 4-Pyridyl
hydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd
2-[(Naphlh-l'-ylacctyl)- 1-Naphthylhydrazonoformyl]-methyl
chinoxal in-1,4-dioxyd
„ 2-(3'.4\5'-(Trimethoxy- 3,4,5-Tri-
benzoyD-hydrazono- methoxy-
formyl]-chinoxalin- phenyl 1,4-dioxyd
2-[(5'-Nitroluran-2'-oyl)- 5-Nitrofuryl 25 hydrazonoformyl]-chinoxal in-1,4-dioxyd
(Chinoxalin-M-dioxy'-l- Methoxy 2-ylmethylen)-carbazinsäuremethylester Carbadox, DE 16 20114 [Vergleichsstubstanz]
2-(Önanthoylhydra- n-Hexyl
zonoformyD-chinoxalin-1.4-dioxyd GB 10 58 047 [Vergleichssubstanz]
2-(Benzoylhydrazono- Phenyl formyD-chinoxalin-1,4-dioxyd GB 10 58 047 [Vergleichssubstanz]
1,52 457 138,3 91
12 000
1,37 427 128,1 93,5 13 000
1.63 421 127.1 78 14 000
,49 450 135,6 91 14 000
1,89 412 127,7 66 4 000
2,38 419 126,1 53 4 000
1,81 396 119,5 66 4 000
.-,..., . η- ■ . Futterverbrauch in kg
Futterungskoeffizient = —
Gewichtszunahme in kg
Prozentuale tägliche _ Tägliche Gewichtszunahme ing· 100
Gewichtszunahme Tägliche Gewichtszunahme im Blindversuch
r- c , Prozentuale tägliche Gewichtszunahme
Futternutzungsfaktor = ■———
Fütterungskoeffizient
Aus der Tabelle I geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen höhere antibakterielie Wirkung haben als die Vergleichssubstanzen, wozu der weitere wesentliche Vorteil hinzukommt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrigere Toxizität zeigen.
Auch aus der Tabelle II geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichssubstanzen hervor.
Der wesentliche Futternutzungsfaktor ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich höher als bei den Vergleichssubstanzen einschließlich. Hinzukommt die geringe Toxizität.
Die Überführung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Arzneimittel- beziehungsweise Beifuttermittelpräparate erfolgt nach an sich bekannten Verfahrenweisen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Anspruch 2.
Als Acetale der allgemeinen Formel II werden yorteilhafterweise solche, bei welchen Z für 2 niedere Alkoxyreste, insbesondere Methoxy- beziehungsweise Äthoxyreste, steht, verwendet.
Vorzugsweise wird die Umsetzung nach der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens in Wasser in Gegenwart einer Säure durchgerührt.
Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung des 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxyddialkylacetales mit dem Carbonsäurehydrazid in einem mit Protonen versehenen Reaktionsmedium nach einem kurzen Sieden des letzteren durchgeführt. Das mit Protonen versehene Medium wird durch Zugabe einer Säure geschaffen. Als Säure wird vorzugsweise eine Mineralsäure, zum Beisoifil Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, verwendet, es ist jedoch auch p-Toluolsulfonsäure für diesen Zweck verwendbar.
Als Reaktionsmedium kann zwar jedes Lösungsmittel, welches mit den Reaktionsteilnehmern beziehungsweise dem Produkt nicht in Reaktion tritt und auch mit der als Katalysator verwendeten Säure mischbar ist, ver- ι ο wendet werden, es ist jedoch bevorzugt, in Wasser als Reaktionsmedium zu arbeiten.
Eine besondere vorteilhafte Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens, die hauptsächlich bei der kontinuierlichen Herstellung im Großbetrieb rationell anwendbar ist, besteht darin, daß das zur Umsetzung verwendete Carbonsäurehydrazid nach seiner Herstellung ohne Isolierung, das heißt im Reaktionsgemisch seiner Herstellung, mit dem 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxyd oder 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxyddial- kylacetal umgesetzt wird.
Nach einer vorteilhaften Ausrührungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Weise vorgegangen, daß das 2-Formyihinoxaün-l ,4-dioxyclhydrazon mit dem Carbonsäurehalogenid in solchen Molverhältnissen umgesetzt wird, daß die bei der Reaktion entstehende Säure durch den basischen Reaktionsteilnehmer gebunden wird.
Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung des 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxydhydrazones mit dem Carbonsäurehalogenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin oder Natriumbicarbonat, durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen 2-Formyichinoxalin-l,4-dioxyd beziehungsweise 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxyddialkylacetale der allgemeinen Formel II sowie Carbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel III können in bekannter Weise hergestellt worden sein (Ber. 84 [1951], 4771; Zh. Obsch. Chim. 25 [1955], 161; BE 6 69 353 und GB 10 58 047 für die Verbindungen der allgemeinen Formel II und J. Zabiczky: The Chemistry of Amides, IntersciencePubl., 1970, Kapitel 10, Seite 515 für die Verbindungen der allgemeinen Formel III). Der Ausgangsstoff 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxydhydrazon der allgemeinen Formel IV kann ebenfalls in bekannter Weise durch Umsetzung von 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxyd mit Hydrazin beziehungsweise Hydrazinhydrat erhalten worden sein. Auch die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendbaren Carbonsäurechloride der allgemeinen Formel V ist allgemein bekannt.
Beispiel 1
2-[(Naphth-!'.y!acety!)-hydrazonoforrnyij-chinoxa!in-l,4-diöxyd
Es wurden 9,5 g (0,05 Mol) 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxyd in 100 cm3 Wasser, welches 0,5 cm3 konzentrierte Salzsäure enthielt, gelöst, worauf der erhaltenen Lösung 10,0 g (0,05 Mol) Naphth-1-ylessigsäurehydrazid zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt beziehungsveise geschüttelt und dann filtrieit und der Niederschlag wurde mit Wasser und Äthanol gewaschen. So wurden 16,2 g (87% der Theorie) 2-[Naphth-l'-ylacetyl)-hydrazonofonnyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 247°C erhalten.
Beispiel 2
2-[(p-Hydroxybenzoyl)-hydrazonoformyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd
Es wurden 75 cm3 einer wäßrigen Suspension von 11,8 g (0,05 Mol) 2-Foπnylchinoxalin-l,4-dioxyddimethylacetal, weiche auch 4 cm3 konzentrierte Salzsäure enthielt, etwa 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt, worauf 25 cm3 einer wärmen wäßrigen Suspension von 7,75 g (0,051 Mol) p-Hydroxybenzoesäurehydrazid zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen. So wurden 14,95 g (92,4% der Theorie) 2-[(p-Hydroxybenzoyl)-hydrazonoformyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 308°C erhalten.
Beispiel 3
2-{Lauroylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd
Es wurden 75 cm3 einer wäßrigen Suspension von 11,8 g (0,05 Mol) 2-FoΓmylchinoxalin-l,4-dioxyddimethyI-acetal, welche auch 5 cm3 konzentrierte Phosphorsäure enthielt, etwa 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt, worauf 50 cm3 einer wäßrigen Suspension von 10,2 g (0,05 Mol) Laurinsäurehydrazid zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und danach 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen. So wurden 16,4 g (84,9% der Theorie) 2-(Lauroylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 233°C erhalten.
Lf eispie I 4 2-[(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-hydrazonoformylJ-chinoxalin-l,4-dioxyd
s Es wurde einer Lösung von 11,5 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 200 cm1 Berzol, dis auch 5,1 g Triäthylamin enthielt, eine Suspension von 10,2 g (0,05 Mol) 2-Formylchinoxalin-l,'1-dioxydhydrazon in 50 cm1 Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt und noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abnitriert und in infrarotem Licht getrocknet. So wurden 18,2 g (91,5% der Theorie) 2-[3',4',5-Trimethoxybenzoyl)-hydrazonoformylJ-chinoxalin-M-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 255°C erhalten.
Beispiel 5 2-[(Isonicotinoyl)-hydrazoncformyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wurden durch Umsetzen von 11,8 g(0,05 Mol) 2-Formylchinoxalin-1,4-dioxyddimethylacetal mit 6,85 g(0,05 Mol) Isonicotinsäurehydrazid 14,4 g (93,2% der Theorie) 2-[(Isonicotinoyl)-hydrazonoformyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 268°C erhalten.
20 Beispiel 6
2-[(Furan-2'-oyl)-hydrazonoformyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd
Es wurden 7,35 g (0,05 Mol) Furan-2-carbonsäurechlorid in 300 cm' Äther, der auch 5,1 g Triäthylamin enthielt, gelöst, worauf eine Suspension von 10,2 g (0,05 Mol) 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxydhydrazon in 100 cm1 Äther zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt und darauffolgenid 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. So wurde 2-[(Furan-2'-oyl)-hydrazonoformyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd mit einem Schmelzpunkt vor. 2600C in einer Ausbeute von 83% der Theorie erhalten.
Beispie! 7 2-[(5'-Nitrofuran-2'-oyl)-hydrazonoformyl]-chinoxalin-l,4-dioxyd
Durch Umsetzen von 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxyd-dimethylacetal mit 5-Nitrofuran-2-carbon3äurehydriizid in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde 2-[(5'-Nitrofuran-2'-oyl)-hydrazonoformyl]-chinoxalin-l ,4-dinxyd mit einem Schmelzpunkt vnn 265°C in einer Ausbeute von 82,6% der Theorie erhalten.
Beispiel 8
2-(Salicyloylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd
Durch Umsetzen von Salicyloylchlorid mit 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxydhydrazon in der im Fsispiel 4 beschriebenen Weise wurde 2-(Salicyloylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 28O°C in einer Ausbeute von 82,7% der Theorie erhalten.
Beispiel 9 2-(Caprinoylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd
Durch Umsetzen von Caprinoylchlorid mit 2-Formylchinoxalin-l,4-dioxydhydrazon in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise wurde 2-(CaprinoylhydrazonoformyI)-chinoxalin-i,4-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 237°C in einer Ausbeute von 87% der Theorie erhalten.
55 Beispiel 10
2-(Anisoylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd
Durch Umsetzen von 2-FormyIchinoxalin-l,4-dioxyddimethylacetal mit Anissäurehydrazid in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde 2-(Anisoylhydrazonoformyl)-chinoxalin-l,4-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 2600C in einer Ausbeute von 79% der Theorie erhalten.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Chinoxalin-l,4-dioxydderivate der allgemeinen Formel
    H O
    (D
    worin R für einen Nonylrest, Unecylrest, durch höchstens drei Methoxyreste oder eine ortho- oder para-15 Hydroxygruppe substituierten Phenylrest, 2-Furylrest, 5-Nitro-2-furylrest, 4-Pyridylrest oder Naphthylme-
    thylrest steht.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
DE2552289A 1974-11-21 1975-11-21 Chinoxalin-1,4-dioxydderivate sowie diese enthaltende Arzneimittel und Beifuttermittel und Verfahren zur Herstellung derselben Expired DE2552289C2 (de)

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