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Verfahren zur Herstellung von N-{γ-[1-(p-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl}-N'-(ß-hydroxyäthyl)-piperazin
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von N-{γ-[1-(p-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl}-N'-(ß-hydroxyäthyl)-piperazin
der Formel
und von seinem Dihydrochlorid.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise 1-(p-Chlorphenyl)-cyclohexanol mit einem N-(γ-Halogen-propyl)-N'-benzyl-piperazin
umsetzt, das erhaltene N-{γ-[1-(p-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl}-N'-benzyl-piperazin
in das Hydrochlorid überführt und aus diesem den Benzylrest durch katalytische Hydrierung
abspaltet, anschließend das entstandene N-{γ-[1-(p-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl}-piperazin
mit Äthylenoxyd umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base in ihr
Dihydrochlorid überführt.
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Die erste Verfahrensstufe wird beispielsweise in Gegenwart von Natriumamid
durchgeführt.
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Die neue Verbindung zeichnet sich durch eine starke zentral erregende
Wirkung aus. Im Vergleich zu dem als Stimulans bekannten 1-Phenyl-2-methylaminopropan
zeigt die neue Verbindung eine bessere Resorption und eine längere Wirkungsdauer;
auch besitzt sie einen anderen Angriffspunkt als die genannte Substanz, nämlich
über eine Freisetzung biogener Amine. Gegenüber den in der deutschen Patentschrift
1 090 201 beschriebenen Verbindungen ähnlicher Struktur weist das Verfahrensprodukt
besonders überlegene Eigenschaften auf.
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Folgende Vergleichsversuche wurden durch führt: Geprüfte Verbindungen:
A = N-{γ-[1-(p-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl}-N'-(ß-hydroxyäthyl)-piperazin,
B = N-{γ-[1-Chlorphenyl)-cyclohexyloxy]-propyl}-N' - methyl - piperazin (deutsche
Patentschrift 1 090 201), C = 1-Phenyl-2-methylaminopropan,
1. Motilitätssteigerung
bei der Maus Es wurde die Methodik von S c h a u m a n n und S t o e p e l , Naunyn
Schmiedeberg's Arch. exp.
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Path. Pharmac., 241 (1961), S. 383, angewendet.
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Die Motilität wurde 30 bis 90 Minuten nach subkutaner Injektion gemessen.
In der folgenden Tabelle 1 bedeutet Anstieg die Zunahme der Punkte gegenüber den
Kontrolltieren.
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Tabelle 1
| Kontrolle B C |
| (satte Mäuse) A |
| Punkte mGlkg Anstieg mglkg Anstieg mglkg Anstieg |
| --------- --t- -- |
| 34 5,0 60 5.0 44 0,5 |
| 19 2.5 43 2,5 29 05 26 |
| 30 1,25 23 2,5 31 0.5 |
Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich wird, wirkt die neue Verbindung A bereits
in der halben Dosierung gleich stark motilitätssteigernd wie die Verbindung B.
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Eine Differenzierung der Wirkung der VerbindungA gegenüber der Verbindung
C ist bei der obigen Versuchsanordnung nicht möglich. diese erfolgt durch die folgenden
Versuche.
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2. Erregende Wirkung im Paartest an normalen und mit Reserpin vorbehandelten
Mäusen Das Prinzip dieser Methodik ist in Arzneimittelforschung, 15 (L-965), S.
863, beschrieben. Die Mäuse erhalten paarweise jeweils eine Injektion von Kochsalzlösung
bzw. Prüfsubstanz, wobei ein
Teil der Tiere vorher mit Reserpin
behandelt wurde (4 Stunden vor dem Versuch 2mg/kg Reserpin).
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Die Tiere werden in Einzelkäfige von 15- 15 cm Grundfläche gesetzt
und dort beobachtet; nimmt man nämlich die Tiere aus dem Käfig heraus, so sind die
Kontrollen so lebhaft, daß eine stimulierende Wirkung nur schwer zu erkennen ist.
Eine Erregung ist daran zu erkennen, daß die Tiere sich seltener putzen und erregter
herumlaufen als die Kontrollen.
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Die mit Reserpin vorbehandelten Mäuse dagegen sind so stark sediert,
däß man eine Stimulation unter der Einwirkung der Prüfsubstanzen erst erkennt, wenn
man sie aus dem Käfig herausnimmt.
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Der Antagonismus gegenüber der Ptosis ist an der Erweiterung der Lidspalte
zu erkennen. Die Abschwächung der Sedation manifestiert sich darin, daß die Tiere
auf das Anfassen hin vermehrt herumlaufen und explorieren. In der folgenden Tabelle
2 sind die ED75-Werte (mglkg s. c.), die jeweils 30 Minuten nach der Injektion bestimmt
wurden, zusammengestellt.
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Tabelle 2
| Normale Mäuse Nach Reserpin |
| Ptosis Relation |
| A 2,35 13,0 4,7 |
| B - 2,1 19,5 10,8 |
| C 1,16 0,6 0,3 |
Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, besitzt die Verbindung A im Vergleich
zu Verbindung B eine etwa doppelt so große stimulierende Wirkung; allerdings ließ
sich diese höhere Wirksamkeit nicht bei den normalen, wohl aber bei den mit Reserpin
vorbehandelten Mäusen demonstrieren.
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Die wirksamen Dosen der Substanz C waren an mit Reserpin vorbehandelten
Mäusen zwei- bis viermal X edriger als an normalen; das ist sicher nicht auf eine
höhere Empfindlichkeit der Mäuse zurückzuführen, sondern darauf, daß sich eine Erregung
an sedierten Tieren leichter feststellen läßt. Um so auffallender ist es daher,
daß die ED7s der Verbindung bei den Reserpintieren im Vergleich zu den normalen
Mäusen das Zwei- bis Fünffache beträgt - also gerade umgekehrt wie bei der Substanze.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung C auch dann erregend wirkt, wenn die
zur Aufrechterhaltung der normalen Vigilität notwendigen Depots an biogenen Aminen
erschöpft sind; das erklärt auch, warum man eine sozusagen unphysiologische Art
der Erregung sieht. Die Verbindungen A und B dagegen benötigen die biogenen Amine,
d. h., sie wirken über die Aktivierung physiologischer Mechanismen.
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3. Resorption und Wirkung bei der Ratte Es wurde die Hemmung des
Futterverbrauchs nach der Methode von S p e n g l e r und Wasser, Naunyn Schmiedebergs
Arch. exp. Path. Pharmacol., 237 (1959), S. 171, bestimmt, d. h., es wurde festgestellt,
wieviel Prozent der Tiere weniger als die Hälfte der Durchschnittsmenge der Kontrollen
gefressen hatten, und eine EDso nach L i t c h f i e 1 d und W i I c o x o n, Journ.
Pharmacol. exper. Therap., 96 (1949), S. 99, berechnet.
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Die Resorption wurde an Hand des Verhältnisses der ED50 nach subkutaner
und oraler Gabe be-
stimmt, die Wirkungsdauer durch Ermittlung der EDso zu verschiedenen
Zeiten nach Gabe der Substanzen. Unter Annahme eines exponentiellen Abfalls der
Gewebekonzentration wurde die Halbwertzeit berechnet. In der folgenden Tabelle 3
sind die Ergebnisse zusammengestellt.
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Tabelle 3
| Minuten A B C |
| Applikation A B C |
| nach Injektion |
| s. c. 30 bis 150 8,5 2,9 0,38 |
| s. c. 120 bis 240 11,2 8,6 2,5 |
| oral 60 bis 180 16,0 17,8 2,1 |
| Halbwertzeit, Minuten 240 40 58 33 |
| Resorption, % ............. | 53 | 16 | 18 |
Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich wird, besitzt die neue Verbindung A eine
wesentlich längere Wirkungsdauer und eine bessere Resorption als die Verbindungen
B und C.
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4. Toxizität Es wurde in üblicher Weise die akute Toxizität (LD5o
in mglkg Maus s. c.) bestimmt.
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Tabelle 4
| LD50 |
| Substanz A ................... 160 |
| Substanz B ................... 156 |
| Substanz C ................... 8 |
Die neue Verbindung A weist demnach etwa die gleiche Toxizität auf wie die Verbindung
B. Die bekannte SubstanzC ist demgegenüber wesentlich toxischer.
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Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
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Beispiel a) Zu einer Suspension von 9,2 g Natriumamid (0,24 Mol)
in 50 ccm Toluol läßt man bei Raumtemperatur unter intensivem Rühren eine Lösung
von 47,3 g 1 - (p - Chlorphenyl) - cyclohexanol (0,23 Mol) in 120ccm Toluol eintropfen.
Anschließend erwärmt man das Gemisch auf 50 bis 60°C, bis die Ammoniakentwicklung
beendet ist; gegebenenfalls kann die Mischung zur Vervollständigung der Reaktion
noch unter Rückfluß erhitzt werden. Nun läßt man bei Raumtemperatur unter Rühren
60 g N-(y-Chlorpropyl)-N'-benzyl-piperazin (0,24 Mol), gelöst in etwa der gleichen
Volumenmenge Toluol, zutropfen und erhitzt das Reaktionsgemisch mehrere Stunden
auf dem Siedepunkt. Nach dem Erkalten filtriert man den Niederschlag ab, dampft
das Filtrat im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Man erhält
auf diese Weise 78,5 g (81,5%der Theorie) N-{γ-[1-(p-Chlorphenyl)-cyclohexyl]-propyl}-N'-benzyl-piperazin;
K.p.0,4 245 bis 2500 C. Die Verbindung wird in Ather aufgenommen und mit ätherischer
Salzsäure versetzt; das hierbei erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 242 bis 245°C.
b) 35 g des gemäß Stufe a) erhaltenen Hydrochlorids werden in 200 ml Methanol aufgeschlämmt
und
nach Zusatz von 1 g Palladiumkohle (5% Pd) katalytisch hydriert. Nach Beendigung
der Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab, dampft das Lösungsmittel
ein und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Nach Zugabe von 10 n-Natronlauge wird
die Base durch Atherextraktion isoliert. Der Extrakt wird eingedampft und im Hochvakuum
destilliert; man erhält 18,1 g (790/0 der Theorie) N -{: - [1- (p - Chlorphenyl)
- cyclohexyloxy]-propyl}-piperazin; Kp.0,4 195 bis 198°C. c) 25,5 g (0,07 Mol) der
gemäß Stufe b) erhaltenen Base löst man in 50 ml Methanol, versetzt mit 4 g Athylenoxyd
und rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wird 112 Stunde auf 50 bis
60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch dampft man ein und destilliert im Hochvakuum;
Kp.0,05 210 bis 220°C. Die Ausbeute beträgt 27,1 g (94,5% der Theorie) N - - [1-
(p - Chlorphenyl) - cyclohexyloxyjpropyl}-N'-(ß-hydroxyäthyl)-piperazin. Das in
üblicher Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt bei 189 bis 1900C.
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Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 26,4
g N-Benzyl-piperazin (0,15 Mol) erhitzt man mit 23,7 g 1-Chlor-3-brompropan (0,15
Mol) und 30,3 g Triäthylamin (0,3 Mol) in 50 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden zum Sieden.
Das ausgefallene Triäthylaminhydrobromid wird abgesaugt und das Lösungsmittel eingedampft.
Den Eindampfrückstand destilliert man im Hochvakuum; Kp.0,4 127 bis 128°C. Die Ausbeute
an N-(γ-Chlorpropyl)-N'-benzylpiperazin beträgt 27,0 g (72% der Theorie).