DE1204671B - Verfahren zur Herstellung von 1beta-Methyl-delta-5alpha-androsten-17beta-olen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Nummer: 1204 671

Aktenzeichen: Sch 33579IV b/12 ο

Anmeldetag: 18. Juli 1963

Auslegetag: 11. November 1965

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l^-Methyl-zl²-5a-androsten-17^-olen der allgemeinen Formel

CH₃

worin R¹ Wasserstoff oder eine Acylgruppe und R² eine niedere gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in l^-Methyl-J²-5a-androsten-17-on (V) in an sich bekannter Weise entweder durch Grignardierung eine 17a-ständige Alkylgruppe einfuhrt oder

CH₃

Verfahren zur Herstellung von Ij3-Methyl-
A ²-5 a-androsten-17 ß-cAsn.

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,

Berlin N 65, Müllerstr. 170/172

Als Erfinder benannt:

Dr. Hans Müller,

Dr. Rudolf Wiechert, Berlin

eine analog eingeführte 17a-Äthinylgruppe anschließend zur Vinylgruppe reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen freien 17/3-Hydroxyverbindungen in an sich ebenfalls bekannter Weise acyliert.

OH

CH₃

CH₃

IX

Das hierbei als Ausgangsstoff· dienende, in der Literatur bisher nicht beschriebene 1/3-Methylzl²-5a-androsten-17-on (V) kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, indem man z.B. lß-Methyl-5a-androstan-17/3-ol-3-on-17-acetat(I) mit Natriumborhydrid zum Gemisch der beiden 3 - epimeren iß - Methyl - 5a - androstan - 3,Πβ - diol-17-acetate (II) reduziert. Dieses Gemisch wird ohne vorherige Trennung tosyliert und über neutrales Aluminiumoxyd filtriert, wobei l/S-Methyl-zl²-5a-androsten-17/9-ol-17-acetat (III) entsteht. Nach Verseifung der 17-Acetoxygruppe erhält man durch Oxydation des freien lß-Methyl-,/l²-5a-androsten-17/3-ols (IV) mittels Chromschwefelsäure das gewünschte l/?-Methyl-,d²-5a-androsten-17-on (V).

Für die Herstellung dieser Verbindung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika.

509 737/410

Das l^na-Dimethyl-^-Sa-androsten-n^-ol (VI) ist, wie die nachfolgende Tabelle zeigt, ein peroral ganz außerordentlich stark wirksames Anabolikum ohne nennenswerte androgene Nebenwirkung. Die perorale anabole und androgene Wirksamkeit wurde nach Standardmethoden an der kastrierten männlichen Ratte im Levator-ani-Test bzw. im Samenblasentest, bezogen auf 17a-Methyl-zI⁴-androsten-17/?-ol-3-on, als Standardsubstanz bestimmt.

Substanz

a) 17a-Methylzl⁴-androsten-17|S-ol-3-on

b) 17a-Methyl-J²-5a-androsten-
Πβ-όΡ)

c) la,17a-Dimethyl-
Δ ²-5«-androsten-Πβ-οΨ)

d) Ij8,17a-Dimethyl-
<d²-5a-androsten-
Πβ-ολ

Anabole	Androgene	1
Wirksamkeit	1
1	0,17
3	0,1
3
7

Verhältnis anabol zu androgen

18

70

*) Vgl. Chem. and Ind., 1961, S. 1962; USA.-Patentschrift

2 996 524,
²) Vgl. deutsche Patentanmeldung Sch 33126 IVb/12 ο (deutsche Auslegeschrift 1199 767).

Man sieht, daß d) nicht nur gegenüber der entsprechenden 1-Desmethylverbindung b), sondern sogar gegenüber dem entsprechenden la-Epimeren c) nicht nur eine unvorhersehbare außerordentliche Verstärkung der anabolen Wirksamkeit, sondern gleichzeitig auch eine überraschend günstige Verschiebung des Wirkungsverhältnisses anabol zu androgen zeigt.

Das l^-Methyl-17a-äthinyl-zl²-5a-androsten-17^-ol (VII) besitzt die Fähigkeit, die Gonadotropinausschüttung zu hemmen, da sich nach seiner Applikation eine. Hemmwirkung auf das Wachstum von Testes und Prostata beobachten läßt.

Beispiel 1

Zur gekühlten Grignardlösung, hergestellt aus 3,94 g Magnesiumspänen in 44 ml absolutem Äther und 10,2 ml Methyljodid in 28,4 ml absolutem Äther, werden 3,6 g l^-Methyl-J²-5a-androsten-17-on (V) in 130 ml absolutem Benzol zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird unter Außenkühlung mit Eis vorsichtig konzentrierte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt; es wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird über Silicagel (10% Wassergehalt) chromatographiert. Durch Eluieren mit Tetrachlorkohlenstoff und mit Methylenchlorid—Tetrachlorkohlenstoff (3 : 1) erhält man 2,75 g l/?,17a-Dimethyl-zl²-5a-androsten- Ylß-o\ (VI), die aus Pentan umkristallisiert bei 146 bis 147°C schmelzen.

Beispiel 2

Das gekühlte Grignardreagenz aus 936 mg Magnesiumspänen in 9,6 ml absolutem Tetrahydrofuran und 2,92 ml Äthylbromid in 9,2 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu 16 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben, durch das vorher 20 Minuten Acetylen durchgeleitet worden ist. Dabei steigt die" Temperatur auf 45°C an. Es wird weiter Acetylen eingeleitet, bis die Temperatur wieder fällt. Dann werden 450 mg

ίο lß-Methyl-zl²-5a-androsten-17-on (V) in 9,6 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Während des Zutropfens wird immer noch Acetylen eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff und unter Rühren 21 Stunden im 70° C heißen ölbad erhitzt. Nach Abkühlung auf 5° C wird konzentrierte wäßrige Ammoniumchloridlösung langsam zugesetzt, bis keine Reaktion mehr eintritt. Nun wird mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand über Silicagel (10% Wassergehalt) chromatographiert. Durch Eluieren mit gleichen Teilen Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid erhält man 260mg l/S-Methyl-17a-äthinyl-zl²-5a-androsten- Ylß-oX (VII); F. 118 bis 119°C (aus Pentan).

312 mg des wie vorstehend erhaltenen 1/S-Methyl-17a-äthinyl-zl²-5a-androsten-17jS-ols (VII) werden in 50 ml Pyridin gelöst und unter Zusatz von 60 mg 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator bis zur Aufnähme von 1 mMol Wasserstoff hydriert. Es wird dann vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand besteht aus 160 mg l^-Methyl-17a-vinyl-zl²-5a-androsten-17/ί-οΙ (VIII); F. 118 bis 119°C und 129 bis 130°C (aus Pentan; Kristallpolyamorphie).

Beispiel 3

Zur gekühlten Grignardlösung, hergestellt aus 3,94 g Magnesiumspänen in 44 ml absolutem Äther und 10,2 ml Äthyljodid in 28,4 ml absolutem Äther, werden 3,6 g lß-Methyl-zl²-5a-androsten-17-on (V) in 130 ml absolutem Benzol zugetropft und 6 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird unter Außenkühlung mit Eis konzentrierte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt; es wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel mit Tetrachlorkohlenstoff und mit Methylenchlorid— Tetrachlorkohlenstoff (3 : 1) chromatographiert. Man erhält 1,2 g l/?-Methyl-17a-äthyl-/l²-5a-androsten-17ß-ol (IX); F. 78 bis 80°C (aus Pentan).

Beispiel 4

1 g l£,17a-Dimethyl-./l²-5a-androsten-17_jS-ol wird in 5 ml Pyridin mit 5 ml Acetanhydrid 4 Stunden auf 130 bis 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine eisgekühlte Natriumchloridlösung eingerührt. Der dabei erhaltene halbfeste Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und dann in Essigester gelöst. Die Essigesterlösung wird nochmals mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtrieren bis zur Trockne eingeengt. Man erhält so 850 mg semikristallines l|8,17a-Dimethyl-/l²-5a-androsten-17/3-ol-17-acetat, [a]f = -2° (CHCl₃; -c = 1,07).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von lß-Methyl-/l²-5a-androsten-17|8-olen der allgemeinen Formel

   ORi

   CH₃

   worin R¹ Wasserstoff oder eine Acylgruppe und R² eine niedere gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe bedeutet, dadurch g e.k e n.n zeichnet, daß man in l/ii-Methyl-^²-5a-androsten-17-on in an sich bekannter Weise entweder durch Grignardierung eine 17a-ständige Alkylgruppe einführt oder eine analog eingeführte 17a-Äthinylgruppe anschließend zur Vinylgruppe reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen freien ^-Hydroxyverbindungen in an sich ebenfalls bekannter Weise acyliert.

   509 737/410 11.65 © Bundesdruckerei Berlin