DE1298523B

DE1298523B - Verfahren zur Herstellung substituierter Dibenzo-[a,d] Cycloheptanverbindungen

Info

Publication number: DE1298523B
Application number: DEP1768496.7A
Authority: DE
Inventors: Holm Torkil
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1960-10-12
Filing date: 1961-10-06
Publication date: 1969-07-03

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Dibenzo[a,d]-cycloheptanverbindungen der allgemeinen Formel in welcher R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeutet; das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben hat, in an sich bekannter Weise mit einem Äthylmagnesiumhalogenid in einem indifferenten organischen Lösungsmittel gemischt und umgesetzt wird, daß der dabei erhaltene Magnesiumkomplex in an sich bekannter Weise hydrolysiert wird und aus der Verbindung der Formel Wasser abspalten wird, worauf die erhaltene Verbindung der Formel mit einer organischen Peroxysäure umgesetzt und die dabei erhaltene Verbindung der Formel mit wäßriger Schwefelsäure behandelt wird.
Es wird nur Schutz Itir das erfindungsgemäße Gesamtverfahren begehrt.
Die Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich durch eine ausgezeichnete Beständigkeit und Lagerfähigkeit aus und dienen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Therapeutika, die sich besonders in der Psychotherapie bei der Behandlung von endogenen Depressionen auszeichnen. Ein solches Verfahren zur Herstellung entsprechender sekundärer Amine ist Gegenstand der mit der deut- schen Auslegeschrift 1 266 755 bekanntgemachfen gieichzeitigen Patentanmeldung.
Verbindungen des zuletzt genannten Typs, welche eine tertiäre Aminogruppe aufweisen, wurden schon früher beschrieben, beispielsweise in der belgischen Patentschrift 577 057. Nach dem in der belgischen Patentschrift beschriebenen Verfahren wird das geeignete Dibenzo [a, -cycloheptan- 5 - on mit einer Grignardverbindung umgesetzt, welche eine tertiäre Aminogruppe im Molekül aufweist. Das Umsetzungsprodukt wurde hydrolysiert und aus dem erhaltenen Carbinol Wasser abgespalten. Bei diesem Verfahren sind jedoch verschiedene Schwierigkeiten aufgetreten.
Die hierzu erforderlichen Grignardverbindungen der Amine sind schwer erhältlich'und nur verlustreich herstellbar. Außerdem verläuft die Reaktion nicht immer glatt, da geringe Abweichungen der Reaktionsbedingungen oft beträchtlich verringerte Ausbeuten ergeben.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen dagegen sind auf einem relativ einfachen Weg mit gut zu handhabenden Verbindungen herstellbar, sind nicht feuchtigkeits- oder luftempfindlich und weisen außerdem noch den entschiedenen Vorteil auf, daß die anschließende Mannig-Reaktion auch mit anderen Aminen durchführbar ist als den tertiären Aminen, da bekanntlich Grignardverbindungen, wie sie nach dem bekannten Verfahren einzusetzen sind, nur eine tertiäre Aminogruppe aufweisen können und demnach zwangläufig zu solchen Dibenzocycloheptanderivaten führen müssen, welche eine tertiäre Aminogruppe in der Seitenkette tragen.
Wenn in der obengenannten Formel I der Rest R ein niederes Alkyl bedeutet, so ist darunter ein Alkylrest mit bis zu und einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen zu verstehen, welche entweder gerad-oder verzweigtkettig sein können, beispielsweise Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Wenn R die Bedeutung von Halogen hat, so ist darunter vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor zu verstehen.
Als Lösungsmittel bei der Grignardierung werden Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bevorzugt.
Als wasserabspaltende Mittel können organische Säurehalogenide, wie Acetylchlorid, anorganische Säurehalogenide, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, Chlorwasserstoff in Eisessig oder ähnliche verwendet werden.
Die Wasserabspaltung III und IV verläuft überraschenderweise glatt. Dieser Verlauf konnte nicht vorhergesehen werden, da in hohem Maße die Möglichkeit bestand, daß die Wasserabspaltung auch in den Cycloheptanring hinein verläuft, und zwar unter Ausbildung eines Cycloheptatrienderivats. Ein derartiger Verlauf der Wasserabspaltung würde aber die anschließende Behandlung mit einer organischen Peroxysäure in der gewünschten Weise praktisch undurchführbar machen.
An Hand des nachstehenden Beispiels wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
Beispiel 67 g Dibenzo[a,d]-cycloheptan-5-on werden in 200 ml wasserfreiem Äther gelöst, und eine Lösung von 0,6 Mol Athylmagnesiumbromid in Äther wird unter Rühren und Rückfluß hinzugegeben. Dann werden Wasser und ein Uherschuß an Essigsäure zu der Reaktionsmischung gegeben, worauf die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und auf einem Dampfbad eingedampft wird. Das dabei erhaltene 5-Athyl-dibenzo[a,d]-cycloheptan-5-ol wird mit einer Mischung von 50 ml Acetylchlorid und 50 ml Essigsäureanhydrid 10 Minuten bei 50°C behandelt, worauf die Reaktionsmischung auf 300 g kleingehacktes Eis gegossen wird und bei Zimmertemperatur stehengelassen wird, bis das überschüssige Essigsäureanhydrid hydrolysiert ist. Darauf wird die Mischung mit 300 ml Äther in einem Scheidetrichter geschüttelt, die Ätherphase abgetrennt, getrocknet und auf einem Dampfbad verdampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, und es wird 5-Athylidendibenzo[a,d]-cycloheptan mit einem Siedepunkt von 160"C/2 mm Hg in einer Ausbeute von 63 g erhalten.
63 g der Athylenverbindung werden in 315 ml wasserfreier Ameisensäure gelöst, und es werden 40 ml 350/0ges Wasserstoffperoxyd bei einer Temperatur von 60"C unter Rühren tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei 70"C gehalten, darauf gekühlt, mit 11 Wasser verdünnt und mit Ather extrahiert. Die Atherschicht wird abgetrennt, mit Wasser und verdünnter Natronlauge gewaschen und der Äther auf einem Dampfbad verdampft. Zu dem Rückstand, welcher 5-(l'-Hydroxyäthyl)-dibenzo [a, dl-cycloheptan-5-ol enthält, werden 140 ml 250ige (Volumprozent) Schwefelsäure gegeben, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wird die Mischung mit Äther extrahiert, die Atherphase getrocknet und auf einem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und die Fraktion, welche bei 165 bis 175"C/1 mm Hg siedet, wird isoliert und aus Petroläther umkristallisiert.
Das dabei in Form von farblosen Kristallen erhaltene 5 -Aceto- dibenzola,dl- cycloheptan schmilzt bei 71 bis 72"C. Ausbeute 55 g.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von substituierten Dibenzo[a,d]-cycloheptanverbindungen der allgemeinen Formel in welcher R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bezeichnet, d a d u r c h g ek e n n z e i c h n e t, daß eine Verbindung der Formel in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben hat, in an sich bekannter Weise mit einem Äthylmagnesiumhalogenid in einem indifferenten organischen Lösungsmittel gemischt und umgesetzt wird, daß der dabei erhaltene Magnesiumkomplex in an sich bekannter Weise hydrolysiert und aus der dabei erhaltenen Verbindung der Formel Wasser abgespalten wird, worauf die erhaltene Verbindung der Formel mit einer organischen Peroxysäure umgesetzt wird und die dabei erhaltene Verbindung der Formel mit wäßriger Schwefelsäure behandelt wird.