DE1161560B

DE1161560B - Verfahren zur Herstellung von blutbildend wirkenden Ferrocenderivaten

Info

Publication number: DE1161560B
Application number: DEJ19834A
Authority: DE
Inventors: Thomas Leigh
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1959-02-09
Filing date: 1960-02-05
Publication date: 1964-01-23
Also published as: GB869504A; ES255507A1; BE587379A; US3099669A; DE1163821B; FR538M

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 4MVW> PATENTAMT Internat. Kl.: C07f

AUSLEGESCHRIFT

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο - 26/03

J 19834 IVb/12 ο
5. Februar 1960
23. Januar 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ferrocenderivaten, welche als Zwischenprodukte und blutbildende Mittel für die Behandlung von Eisenmangelanämie beim Menschen und bei Tieren wertvoll sind.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von blutbildend wirkenden Ferrocenderivaten der Formel

¹L J COCH₂X

worin A Wasserstoff oder die Gruppe — COCH₂X und X einen sekundären oder tertiären Alkyl-, Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, vorgeschlagen, wobei Ferrocen mit einem Säurehalogenid der Formel XCH₂COY, worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom bedeutet, oder mit einem Säureanhydrid der Formel (XCH₂CO)₂O, worin X die angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.

Das Säurehalogenid oder Säureanhydrid wird vorzugsweise in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Nitrobenzol, Kohlenstoffdisulfid, Nitromethan oder Äthylendichlorid, gelöst, und Ferrocen wird zugesetzt, gefolgt von einem sauren Katalysator. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von —20 bis 10O⁰C, und geeignete saure Katalysatoren sind die bei der üblichen Friedel-Crafts-Synthese verwendeten, beispielsweise Aluminiumchlorid, Borfiuorid, Zinkchlorid und Fluorwasserstoffsäure. Um Mono- anstatt Diacylderivate zu erhalten, werden das Säurehalogenid oder Anhydrid mit Ferrocen, vorzugsweise in Gegenwart von wasserfreier Fluorwasserstoffsäure oder sirupöser Phosphorsäure umgesetzt. Geeignete Halogenide sind beispielsweise tert.Butylacetylchlorid, Phenylacetylchlorid, Isovalerylchlorid, 3,5,5-Trimethylhexanoylchlorid, Cyclohexylacetylchlorid und (3,4-Dimethylphenyl)-acetylchlorid.

Als geeignete Reste für die mit X bezeichneten sekundären oder tertiären Alkylreste in den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen seien beispielsweise erwähnt Reste mit nicht mehr als 10, insbesondere 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Der erwähnte Cycloalkylrest kann ein Cyclohexylrest und der Phenylrest kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedrige Alkylreste, z. B. Methylreste, substituiert sein.

Als wertvolle Verbindungen sind nach dem erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise erhältlich 1,1 '-Ditert.butylacetylf errocen, Phenylacety Iferrocen, Verfahren zur Herstellung von blutbildend
wirkenden Ferrocenderivaten

Anmelder:

Imperial Chemical Industries Limited, London

Vertreter:

Dr.-Ing. H. Fincke, Dipl.-Ing. H. Bohr
und Dipl.-Ing. S. Staeger, Patentanwälte,
München 5, Müllerstr. 31

Als Erfinder benannt:

Thomas Leigh, Macclesfield, Cheshire

(Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 9. Februar 1959
und vom 11. Januar 1960 (Nr. 4412)

1,1 '-Di-iso-valerylf errocen, 1,1 '-Di-(3,5,5-trimethylhexanoyl)-ferrocen, Cyclohexylacetylferrocen und (3,4-Dimethylphenyl)-acetylferrocen.

Wie oben erwähnt, können die erfindungsgemäßen Ferrocenverbindungen als blutbildende Mittel bei der Behandlung von Eisenmangelanämie beim Menschen und bei Tieren verwendet werden. Sie sind besonders brauchbar für orale Anwendung und bekannten oralen blutbildenden Mitteln mit einem Gehalt an Salzen und Chelaten des zweiwertigen Eisens, z. B. Eisen(II)-sulfat, Eisen(II)-gluconat, Eisen(II)-äthylendiamintetraacetat u. dgl., überlegen. Solche Salze und Chelate des zweiwertigen Eisens sind toxisch und werden ungenügend ausgenutzt, wenn sie oral angewandt werden, und müssen mit Vorsicht und über lange Zeiträume gegeben werden. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen Ferrocenderivate ungiftig, werden wirksam ausgenutzt und ergeben nach einer einzigen Dosis eine brauchbare therapeutische Wirkung. Diese läßt sich beispielsweise auf folgende Weise experimentell zeigen:

Es wurden drei Ratten durch Bluten vom Herzen blutarm gemacht, wobei insgesamt von jeder Ratte nach drei Blutungen 9 ecm Blut entnommen wurden.

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Die Ratten hatten dann ungefähr 50% der normalen Hämoglobinmenge. Sie wurden anschließend allein mit Kuhmilch gefüttert, und jeder wurde eine einzige orale Dosis von 0,68 g/kg 1,l'-Di-tert.butylacetylferrocen (das Produkt des unten angegebenen Beispiels 1) in Form einer wäßrigen Suspension gegeben. Nach 3 Wochen wurde der Hämoglobingehalt wieder gemessen, und es wurde gefunden, daß er auf einen Durchschnittswert von 78% des normalen gestiegen war. Von einer Gruppe von fünf Mäusen starb keine bei oraler Verabreichung einer Dosis von 6,8 g/kg 1,1 '-Di-tert.butylacetylf errocen.

Die erfindungsgemäßen Ferrocenderivate sind, wie oben angegeben, auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden Alkyl- und Phenylalkylferrocenderivate durch Reduktion wertvoll, und die letzteren Derivate sind selbst als blutbildende Mittel bei der Behandlung von Eisenmangelanämie beim Menschen und bei Tieren wertvoll.

Die Erfindung wird erläutert, jedoch nicht be- ao schränkt durch die folgenden Beispiele. Teile beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiel 1

11,8 Teile tert.Butylacetylchlorid werden zu einer Lösung von 7,4 Teilen Ferrocen in 100 Teilen Äthylendichlorid gegeben. Die Mischung wird gerührt, auf 0⁰C abgekühlt, und es werden während einer Stunde 16,0 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid zugesetzt. Die Mischung wird weitere 2 Stunden bei 20⁰C gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Schicht des organischen Lösungsmittels wird abgetrennt, mit verdünnter wäßriger Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei 50⁰C unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Petroläther (Siedepunkt 80 bis 100⁰C) kristallisiert, und man erhält so 1,1'-Ditert.butylacetylferrocen mit dem Schmelzpunkt 94⁰C. Ausbeute: 54%·

Beispiel 2

47 Teile Phenylacetylchlorid werden unter Rühren bei 0⁰C während 15 Minuten zu 150 Teilen wasserfreier Flußsäure gegeben. Bei der gleichen Temperatur werden unter weiterem Rühren während 15 Minuten 31 Teile Ferrocen zugegeben. Die Temperatur wird auf 20⁰C erhöht, und nach 4 Stunden wird die Reaktionsmischung sorgfältig auf zerstoßenes Eis gegossen. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand mit Wasser säurefrei gewaschen. Er wird dann aus Äthylalkohol kristallisiert, und man erhält so Phenylacetylferrocen mit dem Schmelzpunkt 13O⁰C. Ausbeute: 51%.

Beispiel 3

Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die 11,8 Teile tert.Butylacetylchlorid durch 10,7 Teile Isovalerylchlorid ersetzt werden. Man erhält so auf ähnliche Weise 1,1'-Diisovalerylferrocen mit dem Schmelzpunkt 6I⁰C. Ausbeute: 54%·

Beispiel 4

Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die 11,8 Teile tert.Butylacetylchlorid durch 17,6 Teile 3,5,5-Trimethylhexanoylchlorid ersetzt werden. Man erhält so auf ähnliche Weise l,r-(3,5,5-trimethylhexanoyl)-ferrocen mit dem Schmelzpunkt 55°C. Ausbeute: 25%.

Beispiel 5

Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die 47 Teile Phenylacetylchlorid durch 49 Teile Cyclohexylacetylchlorid ersetzt werden. Man erhält so auf ähnliche Weise Cyclohexylacetylferrocen mit dem Schmelzpunkt 84⁰C. Ausbeute: 80%·

Beispiel 6

Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die 47 Teile Phenylacetylchlorid durch 45 Teile (3,4-Di-methylphenyl)-acetylchlorid ersetzt werden. Man erhält so auf ähnliche Weise (3,4-Dimethylphenyl)-acetylferrocen mit dem Schmelzpunkt 77⁰C. Ausbeute: 55%.

Das in dem obigen Beispiel verwendete 3,3-Dimethylphenylacetylchlorid kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Eine Mischung von 77 Teilen 3,4-Dimethylacetophenon, 24 Teilen Schwefel und 66 Teilen Morpholin wird 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt. DieMischung wird abgekühlt, und 30 Teile Äthylalkohol werden zugesetzt. Die Mischung wird dann filtriert und der Rückstand von rohem 3,4-DimethyIphenylacetothiomorpholid mit Äthylalkohol gewaschen. Das feste Rohprodukt wird zu einer Mischung von 70 Teilen Essigsäure, 40 Teilen konzentrierter Schwefelsäure, und 30 Teilen Wasser gegeben, und diese Mischung wird unter Rühren 8 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird in Wasser gegossen, das ausgefällte feste Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird mit 1000 Teilen verdünnter wäßriger Natronlauge verrührt und die Mischung filtriert. Zu dem Filtrat wird verdünnte Schwefelsäure zugesetzt, die Mischung filtriert und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 3,4-Dimethylphenylessigsäure mit dem Schmelzpunkt 95⁰C.

Eine Mischung von 32 Teilen 3,4-Dimethylphenyl essigsaure, 40 Teilen Thionylchlorid und 50 Teilen Kohlenstofftetrachlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird destilliert, und man erhält so 3,4-Dimethylphenylacetylchlorid mit dem Siedepunkt 136°C bei 12 mm Hg.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von blutbildend wirkenden Ferrocenderivaten der Formel

_... Fe-i- - COCH₂X

worin A Wasserstoff oder die Gruppe — COCH₂X und X einen sekundären oder tertiären Alkyl- oder einen Cycloalkyl- oder gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Ferrocen mit einem Säurehalogenid der Formel XCH₂COY, worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom bedeutet, oder mit einem Säureanhydrid der Formel (XCH₂CO)₂O, worin X die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.

5 6

2 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- _{In Betracht gezogene} Druckschriften: zeichnet, daß das Saurehalogenid oder Saure-

anhydrid in einem inerten Verdünnungs- oder Berichte der Akademie der Wissenschaften der

Lösungsmittel gelöst ist und Ferrocen hinzu- UdSSR₅ 107 (1956), S. 262ff.;

gegeben wird, gefolgt von einem sauren Katalysator. 5 Journal of Organic Chemistry, 22 (1957), S. lOlöff.

309 780/288 1.64 ® Bundesdruckerei Berlin