DE1114815B - Verfahren zur Herstellung von Ferrocenderivaten - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ferrocendeiivaten.

Es ist bekannt, daß bei Verwendung von Aluminiumchlorid als Katalysator bei der Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart eines Äthers als Lösungs- oder Veidünnungsmittels zwischen dem Äther und dem Aluminiumchlorid ein Komplex gebildet wird.

Es wurde hier gefunden, daß bei Umsetzung eines Pivalylhalogenids mit Ferrocen oder einem in bestimmter Weise substituiertem Ferrocen in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator und eines Äthers als Lösungsmittel nur ein Pivalylrest in das Ferrocen eingeführt wird und weiterhin der Aluminiumchlorid—Äther-Komplex das bei der Umsetzung verwendete Pivalylhalogenid nicht zersetzt.

Erfindungsgemäß werden Monopivalylferrocenderivate dadurch erhalten, daß ein Pivalylhalogenid mit Ferrocen oder einem Ferrocenderivat der Formel

Verfahren zur Herstellung
von Ferrocenderivaten

Anmelder:

Imperial Chemical Industries Limited,
London

Vertreter: Dr.-Ing. H. Fincke,

Berlin-Lichterfelde, Drakestr. 51,

Dipl.-Ing. H. Bohr und Dipl.-Ing. S. Staeger,

München 5, Patentanwälte

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 7. Januar 1959 (Nr. 617/59)

-Fe--

Robert James Stephenson,

Macclesfield, Cheshire (Großbritannien),

ist als Erfinder genannt worden

worin R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, in Gegenwart yonAluminiumchlorid als Katalysator und eines Äthers als Verdünnungs- oder Lösungsmittel umgesetzt wird.

Ein geeignetes Pivalylhalogenid ist beispielsweise Pivalylchlorid, und ein geeignetes Ferrocenderivat ist beispielsweise ein Alkylferrocen, worin der Alkylrest nicht mehr als 9 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Neopentylferrocen oder ein substituiertes Alkylferrocen, worin der Alkylrest nicht mehr als 9 Kohlenstoffatome enthält und durch einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest substituiert ist, beispielsweise Benzylferrocen, o-Chlorbenzylferrocen oder /S-Phenyläthylferrocen.

_ Der alsVerdünnungs- oderLösungsmittel verwendete Äther ist vorzugsweise ein niedrigerer Alkyläther, beispielsweise Diäthyläther, Diisopropyläther oder Di-n-butyläther. Gegebenenfalls kann ein zusätzliches Lösungs- oder Verdünnungsmittel vorhanden sein, beispielsweise ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Äthylendichlorid. Die Umsetzung wird vorzugsweise im Temperaturbereich von —10 bis 70⁰C durchgeführt.

Nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren werden demnach Ferrocenderivate der Formel

R₂-μ --U-Fe-Ik -\

hergestellt, worin R₁ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet und von R₂ und R₃ das eine Wasserstoff und das andere den Pivalylrest darstellt.

Als geeignete Reste R₁ seien erwähnt beispielsweise unsubstituierte Alkylreste mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Neopentylrest oder Alkylreste mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen, die durch einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, beispielsweise den Benzyl-, o-Chlorbenzyl- oder /3-Phenyläthylrest, substituiert sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll als blutbildende Medikamente für die Behandlung von Eisenmangelanämie beim Menschen und bei Tieren.

Besonders wertvolle erhältliche Verbindungen sind: l-Neopentyl-l'-pivalylferrocen, l-Neopentyl-3-pivalylferrocen, l-Benzyl-l'-pivalylferrocen, l-Benzyl-3-pi-

109 708/429

3 4

valylferrocen, l-(^-Phenyläthyl)-r-pivalylfermcen und Di-n-bütyläther ersetzt wurden. Man erhielt so die

l-(|3-Phenyläthyl)-3-pivalylferrocen. gleiche Verbindung.
In den Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile.

_Ώ · · , , ■ Beispiel 4

Beispiel 1 ■ -

Zu einer Lösung von 16,5 Teilen Alüminiümchlorid 40 Teile n-Propylferrocen, 27,5 Teile Pivalylchlorid in 63 Teilen Äthylendichlorid und 38 Teilen Diiso- und 28 Teile Aluminiumchlorid wurden in 178 Teilen propyläther wurden 13 Teile Neopentylferrocen und wasserfreiem Diäthyläther, der 2,5 Teile Aluminium-7 Teile Pivalylchlorid zugefügt. DieReaktionsmischung pulver enthielt, gelöst. Die Mischung wurde 16 Stunden wurde 2 Stunden lang bei 20⁰C gehalten und dann io bei Raumtemperatur (22° C) gerührt und dann auf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Eis gegossen. Die Mischung wurde getrennt und die Rückstand wurde auf Eis gegossen, die Mischung mit ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, bis sie Diäthyläther extrahiert und der ätherische Extrakt säurefrei war. Die ätherische Lösung wurde dann nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückverdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen. Er 15 stand wurde in Benzol gelöst und durch Chromatowurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat ge- graphie an Aluminiumoxyd gereinigt, und man erhielt trocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rück- so l-Pivalyl-l'-n-propyl-l'-n-propylferrocenvomSiedestand wurde durch Chromatographie an aktiviertem punkt 166° C bei 2 mm Hg (Ausbeute 70%) und Aluminiumoxyd unter Verwendung von Benzol als l-Pivalyl-3-n-propylferrocen vom Siedepunkt 158 bis Eluierungsmittel aufgetrennt, und man erhielt so 20 160⁰C bei 2 mm Hg (Ausbeute 25%)·
l-Neopentyl-l'-pivalylferrocen vom Schmelzpunkt ;
56 bis 57°C (Ausbeute 64%) und 1-Neopentyl-

3-pivalylferrocen vom Schmelzpunkt HO⁰C (Aus- Beispiel 5
beute 16%).

Das obige Verfahren wurde wiederholt, ausge- 25 Zu einer Lösung von 56 Teilen Aluminiumchlorid nommen daß die 38 Teile Düsopropyläther durch eine und 85 Teilen rohem Isobutylferrocen und 356 Teilen gleiche Menge Di-n-butyläther ersetzt wurden. Man wasserfreiem Diäthyläther wurden 6 Teile Aluminiumerhielt so die gleichen Verbindungen. pulver und 54,5 Teile Pivalylchlorid zugegeben. Die

Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur

Beispiel 2 3° gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Mischung

wurde getrennt und die wäßrige Schicht mit Diäthyl-

Zu einer Lösung von 16,5 Teilen Aluminiumchlorid äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit den

in 63 Teilen Äthylendichlorid und 38 Teilen Diiso- ätherischen Waschlösungen vereinigt und mit Wasser

propyläther wurden 4,7 Teile Ferrocen und 7 Teile säurefrei gewaschen. Die ätherische Lösung wurde

Pivalylchlorid zugesetzt. DieReaktionsmischung wurde 35 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rück-

30 Minuten unter Rückfluß erwärmt und dann im stand wurde in Benzol gelöst und durch Chromato-

Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Komplex graphie an Aluminiumoxyd unter Verwendung von

wurde in Diäthyläther gelöst und dann auf Eis ge- Benzol als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt so

gössen. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und l-Isobutyl-l'-pivalylferrocen vom Siedepunkt 15O⁰C

nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, 40 bei 1 mm Hg (Ausbeute 70 %).

verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und Das als Ausgangsmaterial verwendete rohe Isobutyl-

dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. ferrocen wurde wie folgt erhalten:

Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rück- 112 Teile Ferrocen und 10 Teile Aluminiumpulver

stand aus Methanol kristallisiert. Man erhielt so wurden zu einer Lösung von 106,5 Teilen Aluminium-

Monopivalylferrocen mit dem Schmelzpunkt 87 bis 45 chlorid und 81,5 Teilen Isobutyrylchlorid in 535 Teilen

90°C (Ausbeute 90%)· wasserfreiem Diäthyläther gegeben. Die Mischung

Das obige Verfahren wurde wiederholt, außer daß wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und

die 38 Teile Düsopropyläther durch eine gleiche dann auf Eis gegossen. Die Mischung wurde getrennt

Menge Di-n-butyläther ersetzt wurden. Man erhielt so und die wäßrige Lösung mit Diäthyläther extrahiert.

die gleiche Verbindung. 50 Die ätherische Lösung wurde mit den ätherischen

_R . -ίο Waschlösungen vereinigt, mit Wasser säurefrei ge-

eisp waschen und dann getrocknet. Die Lösung wurde

186 Teile Ferrocen und 150 Teile Pivalylchlorid zur Trockne eingedampft, und man erhielt so rohes

wurden zu einer Lösung von 292 Teilen Aluminium- Isobutyrylferrocen (Ausbeute 90 %)·

chlorid in 1400 Teilen Diäthyläther, die 10 Teile 55 400 Teile granuliertes Zink wurden auf bekannte

Aluminiumpulver enthielt, zugesetzt. Die Reaktions- Weise amalgamiert und 840 Teile Eisessig, 1300 Teile

mischung wurde 5 Stunden unter Rühren und Rück- konzentrierte Salzsäure und 128 Teile rohes Isobutyryl-

fluß erwärmt, dann abgekühlt und auf Eis gegossen. ferrocen zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden

Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und nach- bei 90 bis 95⁰C gerührt und dann in Wasser gegossen,

einander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, ver- 60 Die Mischung wurde durch Dekantieren getrennt, und

dünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und sowohl der feste Rückstand wie die wäßrige Mischung

dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. wurden zurückbehalten. Der feste Rückstand wurde

Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rück- mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) gewaschen

stand aus Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) und die wäßrige Mischung mit diesen Petroläther-

kristallisiert. Man erhielt so Monopivalylferrocen mit 65 waschlösungen extrahiert. Die organische Lösung

dem Schmelzpunkt 87 bis 90⁰C (Ausbeute 90%)· wurde mit Wasser säurefrei gewaschen und dann

Das obige Verfahren wurde wiederholt, außer daß getrocknet. Die organische Lösung wurde gereinigt,

die 1400 Teile Diäthyläther durch eine gleiche Menge indem man sie durch eine Aluminiumoxydsäule

filtrierte und dann zur Trockne eindampfte. Man erhielt so rohes Isobutylferrocen (Ausbeute 85%)·

Beispiel 6

40 Teile Aluminiumchlorid wurden in 267 Teilen wasserfreiem Diäthyläther, der 5 Teile Aluminiumpulver enthielt, gelöst. Zu dieser Mischung wurden 72,5 Teile rohes /S-Phenyläthylferrocen und 39,5TeilePivalylchlorid zugefügt. Die Mischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Mischung wurde getrennt und die wäßrige Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit den ätherischen Waschlösungen vereinigt, mit Wasser säurefrei gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt. Man erhielt so l-(^-Phenyläthyl)-l'-pivalylferrocen mit dem Schmelzpunkt 93 bis 94° C (Ausbeute 55%) und Hjff-PhenyläthylJ-S-pivalylferrocen mit dem Schmelzpunkt 91 bis 82° C (Ausbeute 35%)· Das als Ausgangsmaterial verwendete /3-Phenyläthylferrocen wurde wie folgt erhalten:

106,5 Teile Aluminiumchlorid wurden in 535 Teilen wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Zu dieser Lösung wurden 10 Teile Aluminiumpulver, 133 Teile Phenylacetylchlorid und 124 Teile Ferrocen gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen und getrennt. Die wäßrige Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert, die ätherische Lösung mit den ätherischen Waschlösungen vereinigt und mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in Benzol gelöst und an einer Aluminiumoxydsäule adsorbiert. Nicht umgesetztes Ferrocen wurde von der Säule mit Benzol als EIuierungsmittel und Phenylacetylferrocen mit Methanol als Eluierungsmittel eluiert. Die methanolische Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und man erhielt so rohes Phenylacetylferrocen (Ausbeute 95%)·

270 Teile granuliertes Zink wurden auf bekannte Weise amalgamiert und hierzu 567 Teile Eisessig, 860 Teile konzentrierte Salzsäure und 101 Teile rohes Phenylacetylferrocen gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 90 bis 95⁰C gerührt und dann in Wasser gegossen. Die Mischung wurde durch Dekantieren getrennt, und sowohl der feste Rückstand wie die wäßrige Mischung wurden zurückbehalten. Der feste Rückstand wurde mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) gewaschen und die wäßrige Mischung mit diesen Petrolätherwaschlösungen extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser säurefrei gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhielt so rohes /S-Phenyläthylf errocen (Ausbeute 75 %).

Claims (7)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Ferrocenderivaten der Formel

-Fe--

R,

worin R₁ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und von R₂ und R₃ das eine Wasserstoff und das andere den Pivalylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pivalylhalogenid mit Ferrocen oder einem Ferrocenderivat der Formel

worin R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator und eines Äthers als Verdünnungs- oder Lösungsmittel umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Pivalylhalogenid Pivalylchlorid verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Ferrocenderivat ein Alkylferrocen, worin der Alkylrest nicht mehr als 9 Kohlenstoffatome enthält, oder ein substituiertes Alkylferrocen, worin der Alkylrest nicht mehr als 9 Kohlenstoffatome enthält und durch einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest substituiert ist, verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Äther ein niedrigerer Alkyläther verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines weiteren Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als weiteres Lösungs- oder Verdünnungsmittel ein chlorierter Kohlenwasserstoff verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen —10 und 70° C durchgeführt wird.

109 708/429 10.61