DE1287581B

DE1287581B - Process for the preparation of 2- (pyridyl) -2, 3-dihydro-1, 3-benzoxazin-4-one derivatives

Info

Publication number: DE1287581B
Application number: DEK49607A
Authority: DE
Inventors: Ehret; Dipl-Chem Fritz; Dipl-Chem Kurt; Schmidt
Original assignee: Krewel Werke GmbH
Current assignee: Krewel Werke GmbH
Priority date: 1963-04-27
Filing date: 1963-04-27
Publication date: 1969-01-23

Description

Bekannt sind eine Reihe von Dihydrobenzoxazin-4-onen, die aus aromatischen oder aliphatischen Aldehyden und Salicylsäureamiden dargestellt werden. Nicht bekannt ist die herstellung von 2,3-Dihydro-1,3-benzoxazin-4-onen, die in 2-Stellung durch einen Pyridylrest substituiert sind. Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung durch einen Pyridylrest substituierten 2,3-Dihydro-1,3-benzoxazin-4-on-derivaten der allgemeinen Fonnel I in der R1 einen I(-. jr- oder ;-Pyridylrest bedeutet und R2 und R3, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Salicylsäureamid der allgemeinen Formel II in der R. und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit α-, ß- oder γ-Pyridinaldeyd in einem Lösungsmittel in Gegenwart von starken Mineralsäuren unter wasserabspaltenden Bedingungen umsetzt. Als unpolares Lösungsmittel kommen beispielsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein halogenierter aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder als polares Lösungsmittel beispielsweisc Eisessig, Dimethylformamid oder Alkohol in Betracht. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von katalytischen Mengen Mineralsäure. Im allgemeinen entfernt man das bei der Reaktion entstehende Wasser durch absorbierende Mittel oder durch azeotrope Destillation.A number of dihydrobenzoxazin-4-ones, which are prepared from aromatic or aliphatic aldehydes and salicylic acid amides, are known. The production of 2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-ones, which are substituted in the 2-position by a pyridyl radical, is not known. The invention now relates to a process for the preparation of 2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one derivatives of the general formula I which are substituted in the 2-position by a pyridyl radical in which R1 denotes a pyridyl radical and R2 and R3, which can be identical or different, denote hydrogen or halogen atoms, which is characterized in that a salicylic acid amide of the general formula II in which R. and R, which have the meaning given above, are reacted with α-, ß- or γ-pyridinaldeyd in a solvent in the presence of strong mineral acids under dehydrating conditions. Examples of suitable non-polar solvents are an aromatic hydrocarbon, a halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbon or, for example, glacial acetic acid, dimethylformamide or alcohol as a polar solvent. The reaction takes place in the presence of catalytic amounts of mineral acid. In general, the water formed in the reaction is removed by absorbing means or by azeotropic distillation.

Die Pyridinaldehyde unterscheiden sich insoweit von bekannten bei Kondensationen mit Salicylamid bisher cingesetzten aromatischen Aldehyden, als das basische Ringstickstoffatom eine l>ositivierung des aromatischen Kernes und eine Abschwächung der Reaktivität der Aldehydgruppe bewirkt. The pyridine aldehydes differ in this respect from known ones Condensations with salicylamide previously used aromatic aldehydes, as that basic ring nitrogen atom an activation of the aromatic nucleus and a Causes a weakening of the reactivity of the aldehyde group.

Pharmakologisch zeichnen sich die ncuen Stoffe, durch eine sehr starke, den Vergleichsstoffen iihcrlegene antipyretische, barbituratpotenzierende und coronargefäßerweiternde Wirksamkeit aus. Pharmacologically, the new substances are characterized by a very strong, Antipyretic, barbiturate potentiating and coronary vasodilator superior to the comparison substances Effectiveness.

Tabelle Coronargefäßwirksamkeit Coronardurch- Toxizität flußsteigerung Substanz DL50 Beispiel 1. . . . 1,4 1250 Beispiel 5 . . . . (),X4 1320 Vergleichssubstanzen: Theophyllin . .. 6,0 Oxyäthyltheophyllin. 26,1) 42 () bis 5 (X) ß-Oxypropyltheo- phyllin 2,8 435 Bei geringerer Ioxizitat zeigen die neuen Substanzen (Beispiele 1 und 5) gegenüber den Vergleichsstoffen eine überlegene coronardurchflußsteigernde Wirksamkeit, die in Tyrodelösung (Zusammensetzung: auf II Wasser X,O g Natriumchlorid. 0,2 g Calciumchlorid. 0,2 g Kaliumchlorid, 0.1 g Magnesiumchlorid, 1 g Traubenzucker, 0. 05 g primares Natriumphosphat. 1,0 g primäres Natriumcarbonat) am isolierten Meerschweinchenherz nach L a n g e n -d o r f f (L. T h e r , »Pharmakologische Methoden«.Coronary efficacy table Coronary toxicity river increase Substance DL50 Example 1. . . . 1.4 1250 Example 5. . . . (), X4 1320 Comparative substances: Theophylline. .. 6.0 Oxyethyltheophylline. 26.1) 42 () to 5 (X) ß-oxypropyltheo- phyllin 2.8 435 With lower ioxicity, the new substances (Examples 1 and 5) show a superior coronary flow-increasing effectiveness compared to the comparison substances, which in Tyrode solution (composition: on II water X, 0 g sodium chloride, 0.2 g calcium chloride, 0.2 g potassium chloride, 0.1 g Magnesium chloride, 1 g grape sugar, 0.05 g primary sodium phosphate, 1.0 g primary sodium carbonate) on the isolated guinea pig heart according to Langen-Dorff (L. T. her, "Pharmacological Methods".

1949, S. 170), bestimmt wurde. Die ED@0 Ist die Dosis, die eine 50%ige Durchflußsteigerung bewirkt.1949, p. 170). The ED @ 0 is the dose that is a 50% Causes flow increase.

Die antipyretische Wirkung wurde nach der Methode K a d a t z (Arzneimittelforschung, Bd. 7 (1957). S. 651 bis 653) an der Ratte ermittelt. The antipyretic effect was determined according to the K a d a t z method (drug research, Vol. 7 (1957). Pp. 651 to 653) determined on the rat.

Tabelle 2 Antipyretische Wirksamkeit Dosierung Iemperatur- Toxizität Substanz i.p. senkung nach DL50 mg/kg 3 Stunden mg/kg Beispiel 2. 50 -1,3 > 2000 Beispiel 3 50 - (), Beispiel 5. 50 - 0,1 1320 Vergleichs- substanz: Aminophen- azon 50 +0.1 310 bis 320 Dic nur wenig toxischen Verbindungen (Beispiclc 2.Table 2 Antipyretic Efficacy Dosage I temperature toxicity Substance ip reduction according to DL50 mg / kg 3 hours mg / kg Example 2. 50 -1.3> 2000 Example 3 50 - (), Example 5. 50 - 0.1 1320 Comparative substance: Aminophene azon 50 +0.1 310 to 320 The only slightly toxic compounds (Example 2.

3 und 5) zeigen sich dem vergleichspräparat Aminophenazon durch geringe Toxizität und größere febrifuge Wirksamkeit überlegen.3 and 5) show that the comparative preparation aminophenazone is low Superior toxicity and greater febrifuge effectiveness.

Tabelle 3 Barhituratpotcnzierende Wirksamkeit Schlaf- Dosts m % Substanz verlangerung der DI @ Beispiel I . 1 46 2 83 nach 3() Minuten 5 123 nach 2 Stunden . . 5 76 nach 24 Stunden . . 5 63 Meprobamat . . 1 26 2 JX nach 3() Minuten. 5 168 nach 2 Stunden . . 5 27 nach 24 Stunden . 5 . -6 Die aus der Tabelle ersichtlichen Dosen wurden weißen Mäusen subcutan 30 Minuten vor Verabreichung von 100 mg/kg Hexobarbital subcutan verabreicht und die prozentuale Schlafverlängerung nach 30 Minuten, nach 2 Stunden und nach 24 Stunden ermittelt.Table 3 Potency potentiating efficacy Sleep- Dosts m% Substance extension the DI @ Example I. 1 46 2 83 after 3 () minutes 5 123 after 2 hours . . 5 76 after 24 hours. . 5 63 Meprobamate. . 1 26 2 JX after 3 () minutes. 5 168 after 2 hours . . 5 27 after 24 hours. 5. -6 The doses shown in the table were administered subcutaneously to white mice 30 minutes before administration of 100 mg / kg hexobarbital subcutaneously and the percentage sleep prolongation was determined after 30 minutes, after 2 hours and after 24 hours.

Beispiel 2-()-Pyridyl)-2,3-dihydro- 1 ,3-benzoxazin-4-on a) 34 g Pyridin-3-aldehyd und 45 g Salicylamid werden in 200 ml Toluol in Gegenwart von 3 ml konzentrierter Salzsäure 6 bis 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktonsgemisch wir nach Erkalten abgesaugt, mit Wasser, 10"b,iger Natronlauge und Wasser gewaschen. Die in 60% Ausbeute erhaltene Substanz wird zweimal aus Athanol umkristallisiert, man bekommt weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 164 bis 165"C. b) In eine mit Chlorwasserstoff gesättigte Lösung von 29 g Salicylamid in 250 ml Eisessig gibt man 30 g Pyridin-3-aldehyd, erwärmt auf 60 bis 70 C und leitet dabei weiteren Chlorwasserstoff ein. Nach einer dreiviertel Stunde gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis, versetzt mit verdünnter Natronlauge bis zum pH-Wert von 4.5 bis 5.5 und läßt mehrere Stunden stehen. Der ahiiltrielte Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Die in einer Ausbeute von 42% gewonnenen Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 164 bis 165 C. Example 2 - () - Pyridyl) -2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one a) 34 g Pyridine-3-aldehyde and 45 g of salicylamide are in 200 ml of toluene in the presence of 3 ml of concentrated hydrochloric acid refluxed for 6 to 8 hours. The reaction mixture we sucked off after cooling, washed with water, 10 iger sodium hydroxide solution and water. The substance obtained in 60% yield is recrystallized twice from ethanol, white crystals with a melting point of 164 to 165 ° C. are obtained. b) In one with hydrogen chloride a saturated solution of 29 g of salicylamide in 250 ml of glacial acetic acid is added to 30 g of pyridine-3-aldehyde, heated to 60 to 70 ° C and introduces more hydrogen chloride. After a The reaction mixture is poured onto ice for three quarters of an hour and diluted Sodium hydroxide solution to pH 4.5 to 5.5 and leave to stand for several hours. Of the Ahiiltrielte precipitate is recrystallized from ethanol. Which in one yield Crystals obtained from 42% have a melting point of 164 to 165 C.

Beispiel 6,8-Dibrom-2-(α-pyridyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-on 107 g Pyridin-2-aldehyd und 295 g 3,5-Dibromsalicylamid werden in 600 ml Benzol in Gegenwart von 2 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der in 30% Ausbeute erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Benzol gewaschen und zweimal aus Alkohol umkristallistert. Man erhält weiße nadeln vom Schmelzpunkt 179 bis IXI C Beispiel 3 6,8-Dibrom-2-(ß-pyridyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-on 18 g Pyridin-3-aldehy und 49 g 3,5-Dibromsalicylamid werden in 100 ml Benzol in Gegenwart von 1 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 Stunden unter Rückfluß en ainem Wasserabscheider erhitzt. Example 6,8-Dibromo-2- (α-pyridyl) -2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one 107 g of pyridine-2-aldehyde and 295 g of 3,5-dibromosalicylamide are dissolved in 600 ml of benzene heated under reflux for 5 hours in the presence of 2 ml of concentrated sulfuric acid. The precipitate obtained in 30% yield is filtered off with suction and washed with a little benzene and recrystallized twice from alcohol. White needles with a melting point are obtained 179 to IXI C Example 3 6,8-Dibromo-2- (β-pyridyl) -2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one 18 g of pyridine-3-aldehyde and 49 g of 3,5-dibromosalicylamide are in 100 ml of benzene in Presence of 1 ml of concentrated sulfuric acid under reflux en ainem for 5 hours Water separator heated.

Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Benzol gewaschen und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. man erhält in einer Auscheute von 14% weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 216 bis 218 C.The precipitate is filtered off with suction, washed with benzene and twice recrystallized from ethanol. white crystals are obtained in a yield of 14% from melting point 216 to 218 C.

Beispiel 4 6,8-Dibrom-2-(γ-pyridyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-on 8 g Pyridin-4-aldehyd und 22.1 g Dibromsalicylamid werden in 280 ml 1,1,1-Trichloräthan mit 6 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Produkt wird mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Der mit 25"11, Ausbeute erhaltene Rückstand wird aus Athanol umkristallisiert, Man erhält weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 189°C. Example 4 6,8-Dibromo-2- (γ-pyridyl) -2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one 8 g of pyridine-4-aldehyde and 22.1 g of dibromosalicylamide are dissolved in 280 ml of 1,1,1-trichloroethane with 6 ml concentrated sulfuric acid and refluxed for 8 hours. The product is washed with dilute sodium hydroxide solution. The one obtained with 25 "11, yield The residue is recrystallized from ethanol. White crystals with a melting point are obtained 189 ° C.

Beispiel 5 2-(α-Pyridyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-on 17 g Pyridin-2-aldehyd und 22. 5 g Salicylamid werden in 300 ml Benzol mit 8 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und 8 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht. Der Niederschlag wird mit Dimethylformamid aufgenommen und mit Wasser zerlegt. Das in 25% Ausbeute anfallende Produkt wird aus alkohol umkristallisiert. man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 119,5 bis 122 C. Example 5 2- (α-Pyridyl) -2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one 17 g of pyridine-2-aldehyde and 22. 5 g of salicylamide are concentrated in 300 ml of benzene with 8 ml Mixed hydrochloric acid and refluxed for 8 hours on a water separator. Of the Precipitate is taken up with dimethylformamide and decomposed with water. This in The product obtained in a 25% yield is recrystallized from alcohol. crystals are obtained from melting point 119.5 to 122 C.

Claims

Claim: Process for the preparation of 2,3-dihydro-1,3-benzoxzin-4-ones of the general formula which are substituted in the 2-position by a pyridyl radical in the R, one, -. ß- or γ-pyridyl radical and R2 and R3, which can be the same or different. Mean hydrogen or halogen atoms. characterized. that a salicylic acid amide of the general formula II in which R2 and R: i have the meaning given above, is reacted with α-, ß- or γ-pyridine aldehyde in a solvent in the presence of strong mineral acids under dehydrating conditions.