DE1284042B

DE1284042B - Antimicrobial agents

Info

Publication number: DE1284042B
Application number: DEH64280A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinz Guenter; Dipl-Chem Dr Harald; Noesler; Schnegelberger
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1967-10-26
Filing date: 1967-10-26
Publication date: 1968-11-28

Description

Gegenstand der Erfindung sind antimikrobielle Mittel mit potenzierter Wirkung, die als wesentliche Bestandteile eine synergistische Kombination eines 2-Thion-tetrahydro-1,3,5-thiadiazins mit einem Komplexbildner enthalten. The invention relates to antimicrobial agents with potentiated Effect that is a synergistic combination of an essential component Contain 2-thione-tetrahydro-1,3,5-thiadiazines with a complexing agent.

Es ist bereits bekannt, daß 2-Thion-tetrahydro-1,3, 5-thiadiazine antimikrobielle Verbindungen mit relativ guter Wirksamkeit darstellen. Oftmals ist es jedoch, wie bei der Verwendung aller antimikrobiellen Substanzen, wünschenswert, unter Einsatz möglichst geringer Konzentrationen gute antimikrobielle Wirkungen zu erzielen. It is already known that 2-thione-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine represent antimicrobial compounds with relatively good effectiveness. Often is however, as with the use of all antimicrobial substances, it is desirable good antimicrobial effects using the lowest possible concentrations to achieve.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, antimikrobielle Mittel auf Basis von 2-Thion-tetrahydro-1,3,5,-thiadiazinen aufzufinden, deren antimikrobieller Effekt erheblich über denjenigen der ihnen zugrunde liegenden substituierten 2-Thion-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine hinausgeht Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man ein antimikrobielles Mittel verwendet, welches als wesentliche wirksame Bestandteile eine synergistisch wirkende Kombination eines 2-Thion-tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazins der allgemeinen Formel in der R1 und R2 gleiche oder verschiedene, unsubstituierte oder durch Phenylreste, Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen, auch in Form wasserlöslicher Salze, substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste der Kettenlänge C1-C5 bedeuten, mit einem Komplexbildner, der im Hampshire-Test nach der Calciumcarbonatmethode ein größeres Calciumcarbonat-Bindevermögen als 230 mg pro 1 g Komplexbildner besitzt, enthält.The present invention is therefore based on the object of finding antimicrobial agents based on 2-thione-tetrahydro-1,3,5-thiadiazines whose antimicrobial effect is considerably higher than that of the substituted 2-thione-tetrahydro-1,3 on which they are based , 5-thiadiazine This object is achieved by using an antimicrobial agent which, as essential active ingredients, is a synergistic combination of a 2-thione-tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazine of the general formula in which R1 and R2 are the same or different, unsubstituted or substituted by phenyl radicals, hydroxyl groups or carboxyl groups, also in the form of water-soluble salts, aliphatic hydrocarbon radicals of chain length C1-C5, with a complexing agent, which in the Hampshire test according to the calcium carbonate method has a larger calcium carbonate Has binding capacity of 230 mg per 1 g of complexing agent.

Als den erfindungsgemäßen antimikrobiellen Mitteln zugrunde liegende bakterizide bzw. fungizide Substanzen sind grundsätzlich alle vorstehend genannten 2-Thion-tetrahydro-l,3,5-thiadiazine geeignet. Eine bevorzugte Stellung kommt dabei den einen Benzyl-oder Allylrest enthaltenden 2-Thiontetrahydro-1,3,5-thiadiazinen zu. Ganz besonders günstige Ergebnisse lassen sich mit dem 3-Benzyl-5-carboxy- methyl-tetrahydro-1,3,5,-thiadiazin-2-thion bzw. seinem Natriumsalz erzielen, da sich mit seiner Hilfe antimikrobielle Kompositionen mit besonders hoher Wirksamkeit, d. h. mit gegebenenfalls besonders niedrigen Fungizidkonzentrationen bei befriedigender Wirksamkeit herstellen lassen. As underlying the antimicrobial agents according to the invention bactericidal or fungicidal substances are basically all of the above 2-thione-tetrahydro-1,3,5-thiadiazines are suitable. A preferred position comes here the 2-thione tetrahydro-1,3,5-thiadiazines containing a benzyl or allyl radical to. Particularly favorable results can be achieved with the 3-benzyl-5-carboxy- methyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione or its sodium salt, as it helps create antimicrobial compositions with particularly high effectiveness, d. H. with possibly particularly low fungicide concentrations can be produced if the effectiveness is satisfactory.

2-Thion-tetrahydro-1,3 5-thiadiazine, die als bakterizide bzw. fungizide Mittel in Frage kommen, sind z. B. 3,5-Dimethyl-, 3,5-Diäthyl-, 3,5-Dipropyl-, 3, 5-Dibutyl-, 3-Methyl-5-propyl-, 3, 5-Diallyl-, 3-Allyl-5-methyl-, 3-Benzyl-5-methyl-, 3-Benzyl-5-äthyl-, 3-Benzyl-5-isopropyl-, 3-Benzyl-5-propyl-, 3-Benzyl-5-n-butyl-, 3-Benzyl-5-pentyl-, 3-Benzyl-5-allyl-, 3,5-Dibenzyl-, 3-Methyl-5-benzyl-, 3-(ß-Phenyläthyl)-5-methyl-, 3,5-Di-(ß-phenyläthyl)-, 3-Methyl-5-carboxymethyl-, 3-Methyl-5-natriumcarboxymethyl-, 3-Methyl-5 - - carboxyät hyl), 3-Methyl-5-(y-carboxypropyl)-, 3-Methyl-5-(#-carboxypentyl)-, 3-Allyl-S-carboxymethyl-, 3-Benzyl-5-carboxymethyl-, 3-Benzyl-5-natriumcarboxymethyl-, 3- - Phenyläthyl) -5- carboxymethyl-, 3-(ß-Phenyläthyl)-5-natriumcarboxymethyl-3-Benzyl-5-(f-carboxyäthyl)-, 3-Carboxymethyl-5-methyl-, 3-Carboxymethyl-5-allyl-, 3-Carboxymethyl-5-benzyl, 3-Carboxymethyl-5-GB-phenyläthyl)-, 3, 5-Dicarboxymethyl-, 3 ,5-Dinatriumcarboxymethyl-, 3, 5-Di-(o-carboxypentyl)-, 3-Methyl-5-(ß-oxyäthyl)-, 3-Methyl-5-(#-oxypropyl),3-Benzyl-5-(ß-oxyäthyl),3-Benzyl-5-(ß-oxypropyl)-, 3,5-Di-(ß-oxyäthyl)-, 3-Carboxymethyl5.(ß-oxyäthyl)- tetrahydro- 1,3, 5-thiadiazin-2-thion. 2-thione-tetrahydro-1,3 5-thiadiazines, which are used as bactericidal or fungicidal Means come into question are, for. B. 3,5-dimethyl-, 3,5-diethyl-, 3,5-dipropyl-, 3, 5-dibutyl-, 3-methyl-5-propyl-, 3, 5-diallyl-, 3-allyl-5-methyl-, 3-benzyl-5-methyl-, 3-benzyl-5-ethyl-, 3-benzyl-5-isopropyl-, 3-benzyl-5-propyl-, 3-benzyl-5-n-butyl-, 3-benzyl-5-pentyl-, 3-benzyl-5-allyl-, 3,5-dibenzyl-, 3-methyl-5-benzyl-, 3- (ß-phenylethyl) -5-methyl-, 3,5-di- (ß-phenylethyl) -, 3-methyl-5-carboxymethyl-, 3-methyl-5-sodium carboxymethyl-, 3-methyl-5 - - carboxyät hyl), 3-methyl-5- (γ-carboxypropyl) -, 3-methyl-5 - (# - carboxypentyl) -, 3-allyl-S-carboxymethyl-, 3-benzyl-5-carboxymethyl-, 3-benzyl-5-sodium-carboxymethyl-, 3- - phenylethyl) -5- carboxymethyl-, 3- (ß-phenylethyl) -5-sodium carboxymethyl-3-benzyl-5- (f-carboxyethyl) -, 3-carboxymethyl-5-methyl-, 3-carboxymethyl-5-allyl-, 3-carboxymethyl-5-benzyl, 3-carboxymethyl-5-GB-phenylethyl) -, 3, 5-dicarboxymethyl-, 3, 5-disodium carboxymethyl-, 3, 5-di- (o-carboxypentyl) -, 3-methyl-5- (ß-oxyethyl) -, 3-methyl-5 - (# - oxypropyl), 3-benzyl-5- (ß-oxyethyl), 3-benzyl-5- (ß-oxypropyl) -, 3,5-di- (ß-oxyethyl) -, 3-carboxymethyl5. (Ss-oxyethyl) - tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione.

Als synergistisch wirkende Komponente des antimikrobiellen Mittels können alle Komplexbildner, die im Hampshire-Test nach der Calciumcarbonatmethode ein größeres Calciumcarbonat-Bindevermögen als 230 mg pro 1 g Komplexbildner besitzen, verwendet werden. Eine genaue Beschreibung der Analysenmethode zur Bestimmung des Calciumcarbonat-Bindevermögens findet sich in der Firmenschrift der Hampshire-Chemical Corporation vom Juni 1960 »Hampshire NTA Technical Bulletin«, Appendix S. A2. As a synergistic component of the antimicrobial agent can all complexing agents, which in the Hampshire test according to the calcium carbonate method have a calcium carbonate binding capacity greater than 230 mg per 1 g complexing agent, be used. A detailed description of the analytical method for determining the Calcium carbonate binding capacity can be found in the company brochure of Hampshire Chemical Corporation dated June 1960 "Hampshire NTA Technical Bulletin", Appendix P. A2.

Danach werden genau 2 g pulverförmigen Komplexbildners in 50 ml destillierten Wassers gelöst, neutralisiert, mit 10 ml einer 2%igen Natriumcarbonatlösung versetzt, der pH-Wert auf 11 bis 12 eingestellt und die Lösung auf 100 ml verdünnt. Darauf wird mit einer Calciumacetatlösung, die 44,1 g Calciumacetatmonohydrat pro Liter enthält, bis zum Auftreten einer deutlichen und dauernden Trübung titriert. Das Calciumcarbonat-Bindevermögen des Komplexbildners errechnet sich nach dem Schema Milligramm Calciumacetatlösung .25 - Milligramm Calciumcarbonat gebunden pro Gramm Komplexbildner.Then exactly 2 g of powdered complexing agent are distilled in 50 ml Dissolved in water, neutralized, mixed with 10 ml of a 2% sodium carbonate solution, the pH is adjusted to 11 to 12 and the solution is diluted to 100 ml. Thereon is with a calcium acetate solution containing 44.1 g calcium acetate monohydrate per liter contains, titrated until a clear and lasting turbidity appears. That Calcium carbonate binding capacity of the complexing agent is calculated according to the scheme Milligrams of calcium acetate solution .25 - milligrams of calcium carbonate bound per gram Complexing agents.

Einwaage an Komplexbildner Komplexbildner, die diesen Anforderungen entsprechen, können den verschiedensten Verbindungsklassen angehören. In erster Linie als geeignet erwiesen haben sich Komplexbildner aus den Gruppen der Polycarbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren, Aminocarbonsäuren, Phosphonsäuren oder Polyphosphonsäuren. Weighing in of complexing agents Complexing agents that meet these requirements can belong to a wide variety of compound classes. First Line have proven to be suitable complexing agents from the groups of polycarboxylic acids, Hydroxycarboxylic acids, aminocarboxylic acids, phosphonic acids or polyphosphonic acids.

Nachstehend sind einige Komplexbildner aufgeführt, deren Calciumcarbonat-Bindevermögen pro Gramm Komplexbildner den Wert von 230 mg nicht erreicht und die in Kombination mit 2-Thion-tetrahydro-1,3,5-thiadiazinen keine oder nur eine äußerst geringe Steigerung der antimikrobiellen Wirkung bewirken, die sich in der Höhe der Fehlergrenze bewegt. Calciumcarbonat- Bindevermögen Komplexbildner in Milligranm je Gramm Komplexbildner Hydroxymethlphosphonsäure .... 1 Mesoxalsäure-monohydrat ....... 6 1-Cysteinhydrochlorid-monohydrat 14 Glykolsäure................ 45 Tetranatriumpyrophosphat......... 125 n-Hexylamindimethylenphosphon- säure ........... 160 Natrium-tripolyphosphat.......... 214 Hexamethylendiamintetramethylen- phosphonsäure .............. 220 Dagegen verbesserten Komplexbildner, die im Hampshire-Test nach der Calciumcarbonatmethode oberhalb des Wertes von 230 mg Calciumcarbonat je Gramm Komplexbildner lagen, die antimikrobielle Wirksamkeit der 2-Thion-tetrahydro-1,3 5-thiadiazine bis um das 25fache. Komplexbildner, deren Calciumcarbonat-Bindevermögen die erforderlichen Werte besitzen und die beträchtliche Wirkungssteigerungen bei 2-Thion-tetrahydro-l ,3,5-thiadiazinen herbeiführen, sind z. B. Calciumcarbonat- Komplexbildner Bindevermögen je 1 g Komplexbildner in Milligramm 1-Hydroxyhexan-1,1-diphosphonsäure (K1) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 a-Aminoäthan-x, a-diphosphonsäure (K2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 930 -Aminobenzyl-, x, a-diphosphonsäure (K3) . . . . ................... ............ 1460 Aminotrimethylenphosphonsäure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 820 Äthylendiamintetramethylenphosphonsäure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 860 Aminodimethylenphosphonsäure-N-essigsäure ................................ 850 Iminodiessigsäure-N-methylenphosphonsäure ................................. 540 Hydroxyäthandiphosphonsäure ........................................ 810 Phosphonessigsäure ........................................ 270 Citronensäure ........................................ 328 Diäthylentriaminpentaessigsäure (K4) ....................................... 275 1,2-Cyclohexandiamintetraessigsäure (K5) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 Äthylendiamintetraessigsäure (K6) ........................................ 402 Nitrilotriessigsäure (K ....................................... 7) 578 COOH COOH ~~ /CHNHCH2CH2NHCH% (K zuzu (K8) ....... 250 OH OH Auf Grund der erhöhten Mikroorganismen abtötenden Wirkung der erfindungsgemäßen Kombination können niedrigere Einsatzkonzentrationen an 2-Thion-tetrahydro-1,3, 5-thiadiazinen verwendet werden, als dies sonst bei alleiniger Verwendung der den Kombinationen zugrunde liegenden antimikrobiellen Substanzen möglich ist. Das Verhältnis von antimikrobieller Substanz zu Komplexbildner in dem antimikrobiellen Mittel kann sich in der Größenordnung von 1: 1000 bis 50: 1 bewegen.Below are some complexing agents whose calcium carbonate binding capacity per gram of complexing agent does not reach the value of 230 mg and which in combination with 2-thione-tetrahydro-1,3,5-thiadiazines cause no or only an extremely small increase in the antimicrobial effect, which is in the amount of the error limit. Calcium carbonate Binding capacity Complexing agent in milligranms per gram Complexing agents Hydroxymethylphosphonic acid .... 1 Mesoxalic acid monohydrate ....... 6 1-cysteine hydrochloride monohydrate 14 Glycolic Acid ................ 45 Tetrasodium Pyrophosphate ......... 125 n-hexylamine dimethylene phosphonic acid ........... 160 Sodium tripolyphosphate .......... 214 Hexamethylene diamine tetramethylene phosphonic acid .............. 220 In contrast, complexing agents which, in the Hampshire test by the calcium carbonate method, were above the value of 230 mg calcium carbonate per gram complexing agent, improved the antimicrobial effectiveness of 2-thione-tetrahydro-1,3 5-thiadiazines by up to 25 times. Complexing agents whose calcium carbonate binding capacity have the necessary values and which bring about considerable increases in the effectiveness of 2-thione-tetrahydro-1,3,5-thiadiazines are, for. B. Calcium carbonate Complexing agent binding capacity per 1 g Complexing agents in milligrams 1-hydroxyhexane-1,1-diphosphonic acid (K1). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 α-aminoethane-x, α-diphosphonic acid (K2). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 930 -Aminobenzyl-, x, a-diphosphonic acid (K3). . . . ................... ............ 1460 Aminotrimethylene phosphonic acid. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 820 Ethylenediamine tetramethylene phosphonic acid. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 860 Aminodimethylene phosphonic acid-N-acetic acid ................................ 850 Iminodiacetic acid-N-methylenephosphonic acid ................................. 540 Hydroxyethane diphosphonic acid ........................................ 810 Phosphonoacetic acid ........................................ 270 Citric acid ........................................ 328 Diethylenetriaminepentaacetic acid (K4) ....................................... 275 1,2-Cyclohexanediaminetetraacetic acid (K5). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 Ethylenediaminetetraacetic acid (K6) ........................................ 402 Nitrilotriacetic acid (K ....................................... 7) 578 COOH COOH ~~ / CHNHCH2CH2NHCH% (K zu (K8) ....... 250 OH OH Due to the increased microorganism-killing effect of the combination according to the invention, lower concentrations of 2-thione-tetrahydro-1,3,5-thiadiazines can be used than is otherwise possible when the antimicrobial substances on which the combinations are based are used alone. The ratio of antimicrobial substance to complexing agent in the antimicrobial agent can range from 1: 1000 to 50: 1.

Die Herstellung der in den erfindungsgemäßen Kombinationen als antimikrobielle Substanzen verwendeten 2-Thion-tetra-hydro-1,3, 5-thiadiazine kann nach allgemein bekannten Verfahren erfolgen, wie sie z. B. in dem Journal of the Chemical Society, London (1944), S. 147ff., dem Archiv der Pharmazie (1960), 5. 957off., und (1963), 5. 770off., sowie den deutschen Auslegeschriften 1003739 und 1 220429 beschrieben sind. The preparation of the combinations according to the invention as antimicrobial Substances used 2-thione-tetra-hydro-1,3, 5-thiadiazine can according to general known methods are carried out as z. B. in the Journal of the Chemical Society, London (1944), pp. 147ff., The Archives of Pharmacy (1960), 5. 957off., And (1963), 5. 770off., As well as the German Auslegeschriften 1003739 and 1 220429 are.

Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Kombinationen aus 2-Thion-tetrahydro-l,3,5-thiadiazinen und Komplexbildnern mit einem Calciumcarbonat-Bindevermögen von mehr als 230 mg je Gramm Komplexbildner nach dem Hampshire-Test können im allgemeinen für alle diejenigen Zwecke eingesetzt werden, für die auch die 2-Thion-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine allein Verwendung finden, wie z. B. antimikrobielle Reinigungsmittel für Hände, Textilien, Fußböden, Krankenhauseinrichtungen und -instrudiente, antimikrobielle Haar- und Körperwaschmittel, Reinigungs-, Desinfektions- und Konservierungsmittel für gewerbliche Betriebe, wie Molkereien, Brauereien und Wäschereien. The antimicrobial combinations of 2-thione-tetrahydro-1,3,5-thiadiazines according to the invention and complexing agents with a calcium carbonate binding capacity of more than 230 mg per gram of complexing agents according to the Hampshire test can generally apply to all those Purposes are used for which the 2-thione-tetrahydro-1,3,5-thiadiazines find use alone, such. B. antimicrobial cleaners for hands, Textiles, floors, hospital furnishings and instruments, antimicrobial Hair and body washes, cleaning agents, disinfectants and preservatives for commercial operations such as dairies, breweries and laundries.

Durch die nachfolgenden Beispiele wird der Gegenstand vorliegender Erfindung näher erläutert. The subject matter will become clearer through the following examples Invention explained in more detail.

Die Hemmkonzentrationen der zu untersuchenden 2-Thion-tetrahydro-1,3 ,5-thiadiazine sowie der Kombination dieser Produkte mit den verschiedenen Komplexbildnern wurden mit Hilfe des sogenannten Plattentestes ermittelt. Dieser Test stellt eine abgewandelte Ausführungsform des in den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie unter den Methoden zur Vorprüfung solcher Mittel beschriebenen Verdünnungstestes zur Bestimmung der mikrobiostatischen Wirkung dar und läßt sich mit Vorteil bei verschiedenen Prüfungen an Stelle der dort angegebenen Verwendung flüssiger Nährböden einsetzen. Der Vorteil fester Nährböden liegt insbesondere bei Prüfungen der Wirksamkeit von Substanzen gegenüber Pilzen klar auf der Hand. The inhibitory concentrations of the 2-thione-tetrahydro-1,3 to be investigated , 5-thiadiazine and the combination of these products with the various complexing agents were determined with the help of the so-called plate test. This test represents a Modified embodiment of the guidelines for testing chemical disinfectants of the German Society for Hygiene and Microbiology among the methods for Preliminary testing of such agents described dilution test to determine the microbiostatic Effect and can be used with advantage in various tests instead of Use liquid culture media specified there. The advantage of solid culture media lies particularly in tests of the effectiveness of substances against fungi obvious.

Die gewünschten Prüfkonzentrationen wurden durch Mischen von abgemessenen Mengen der Substanzlösungen geeigneter Konzentrationen mit abgemessenen Mengen verflüssigten Bouillon- bzw. Bier-Würze-Agars in sterilen Petrischalen hergestellt. Die einpipettierten Mengen der Substanzlösungen betrugen 0,1 bis maximal 1 ml, das Gesamtvolumen in den Petrischalen nach dem Mischen mit dem Nährboden 10 ml. Nach dem Erstarren des Nährbodens wurde die Oberfläche mit der Testkeimsuspension in Bouillon bzw. Würze beimpft, welche pro Milliliter etwa 108 Keime enthielt. Die Bebrütung erfolgte bei 37 bzw. The desired test concentrations were measured by mixing Liquefied quantities of substance solutions of suitable concentrations with measured quantities Broth or beer-wort agars produced in sterile Petri dishes. The pipetted Quantities of the substance solutions were 0.1 to a maximum of 1 ml, the total volume in the Petri dishes after mixing with the nutrient medium 10 ml. After the solidification of the The surface with the test germ suspension in broth or wort became the nutrient medium inoculated, which contained about 108 germs per milliliter. The incubation took place at 37 or

30"C im Brutschrank und dauerte im Falle der Verwendung von Bakterien bzw. Candida albicans 8 Tage, im Falle der Verwendung von Epidermophyton Kaufmann-Wolf 21 Tage. Die Bebrütungsdauer von 21 Tagen bei Epidermophyton Kaufmann-Wolf wurde in Anlehnung an die vorstehend erwähnten Richtlinien gewählt, weil bei der Bewertung von Desinfektionsmitteln gegen Hautpilze ein Mittel dann als geeignet angesehen wird, wenn das Wachstum der Pilze nach bestimmter Einwirkungsdauer des Mittels um mindestens 21 Tage verzögert wird. Anschließend wurde festgestellt, welche in den Nährboden eingearbeitete Substanzkonzentration das Wachstum der Testkeime gerade noch völlig unterbinden konnte.30 "C in the incubator and lasted in the case of using bacteria or Candida albicans 8 days, if Epidermophyton Kaufmann-Wolf is used 21 days. The incubation period for Epidermophyton Kaufmann-Wolf was 21 days chosen on the basis of the guidelines mentioned above, because in the evaluation of disinfectants A remedy is then considered suitable against skin fungi is considered when the growth of the fungi after a certain period of exposure to the Means is delayed by at least 21 days. It was then determined which substance concentration incorporated into the nutrient medium the growth of the test germs could just stop completely.

Dieser so ermittelteWertwurde als Hemmkonzentration bezeichnet. Die Untersuchungen wurden in folgenden Konzentrationsintervallen durchgeführt: 10000, 5000, 2500, 1000, 750, 500, 250, 100, 50, 25, 10, 5, 2,5, 1, 0,5, 0,25 und 0, 1 ppm.This value thus determined was referred to as the inhibitory concentration. the Investigations were made in the following Concentration intervals carried out: 10000, 5000, 2500, 1000, 750, 500, 250, 100, 50, 25, 10, 5, 2.5, 1, 0.5, 0.25 and 0.1 ppm.

Die verwendeten Komplexbildner zeigten in den eingesetzten Konzentrationen allein keinen hemmenden Einfluß auf das Wachstum der Mikroorganismen. The complexing agents used showed in the concentrations used alone no inhibiting influence on the growth of the microorganisms.

Als antimikrobielle Komponenten der erfindungsgemäßen Kombinationen wurden folgende 2-Thiontetrahydro-1,3,5-thiadiazine untersucht: A 3, 5-Dimethyl-tetrahydro-1 ,3 ,5-thiadiazin-2-thion Fp. = 105 bis 106°C B 3,5-Diäthyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion Fp. = 66°C C 3-Methyl-5-n-propyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion Fp. = 68 bis 690 C D 3,5-Diallyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion Fp. = 53 bis 54.°C E 3-Ally-5-methyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion Fp.= 59°C F 3-Benzyl-5-methyl-tetrahydro-1,3,5-thiad Fp. = 92 bis 940C G 3 -Benzyl-5-n-butyl-tetrahydro-1,3 , 5-thiadiazin-2-thion Fp. = 98 bis 1000C H 3, 5-Dibenzyl-tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazin-2-thion Fp. = 101 bis 102°C I 3-Methyl-5-carboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion Fp. = 139 bis 140°C K 3-Mcthyl-5-natriumcarboxymcthyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion L 3-Benzyl-5-carboxymethyl-tetrahydro-1'3,5-thiadiazin-2-thion Fp. = 149 bis 151° C M 3-Benzyl-5-natriumcarboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thio N 3-(ß-Phenyläthyl)-5-carboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion Fp. = 114°C o 3-GB-Phenyläthyl)-5-natriumcarboxymethyl-tetrahydro-1, , 5-thiadiazin-2-thion P. 3,5-Dicarboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion Fp. = 144 Q 3,5-Di-natriumcarboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion R 3,5-Di-(#-carboxypentyl)-tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazin-2-thion Fp. = 109 bis 110°C S 3-B enzyl-5-G5-oxyäthyl)-tetrahydro-l ,3,5-thiadiazin-2-thion Fp. = 101°C T 3-Benzyl-5-(ß-oxypropyl)-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion Fp. = 132 bis 1330 C U 3, 5-Di-(ß-oxyäthyl)-tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazin-2-thion Fp. = 103°C Bei den den nachstehenden Tabellen zugrunde liegenden Versuchen wurde zunächst die Hemmkonzentration der antimikrobiellen Substanz allein ermittelt. Die zu untersuchenden erfindungsgemäßen Kombinationen enthielten jeweils 1000 ppm Komplexbildner und wechselnde Mengen an antimikrobieller Substanz, so daß sich die ermittelten Hemmkonzentrationen stets auf ein Gemisch mit einem Gehalt an 1000 ppm Komplexbildner beziehen. As antimicrobial components of the combinations according to the invention the following 2-thione tetrahydro-1,3,5-thiadiazines were investigated: A 3, 5-dimethyl-tetrahydro-1 , 3, 5-thiadiazine-2-thione m.p. = 105 to 106 ° C B 3,5-diethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione Mp = 66 ° C 3-Methyl-5-n-propyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione Mp = 68 bis 690 CD 3,5-diallyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione M.p. = 53 to 54 ° CE 3-ally-5-methyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2- thion Mp = 59 ° C F 3-Benzyl-5-methyl-tetrahydro-1,3,5-thiad Mp = 92-940C G 3 -benzyl-5-n-butyl-tetrahydro-1,3 , 5-thiadiazine-2-thione m.p. = 98 to 1000C H 3, 5-dibenzyl-tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazine-2-thione Mp = 101 to 102 ° C I 3-methyl-5-carboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione Mp = 139 to 140 ° C K 3-methyl-5-sodium-carboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione L 3-Benzyl-5-carboxymethyl-tetrahydro-1'3,5-thiadiazine-2-thione, mp = 149-151 ° C M 3-Benzyl-5-sodium-carboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thio N 3- (β-phenylethyl) -5-carboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione Mp. = 114 ° C o 3-GB-phenylethyl) -5-sodium carboxymethyl-tetrahydro-1,5-thiadiazine-2-thione P. 3,5-Dicarboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione. M.p. = 144 Q 3,5-disodium carboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione R 3,5-di - (# - carboxypentyl) -tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione m.p. = 109 to 110 ° C S 3-benzyl-5-G5-oxyethyl) tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione mp = 101 ° CT 3-benzyl-5- (ß-oxypropyl) -tetrahydro-1,3, 5-thiadiazine-2-thione M.p. = 132 to 1330 C U 3, 5-di- (β-oxyethyl) -tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazine-2-thione Melting point = 103 ° C. In the experiments on which the tables below are based, first the inhibitory concentration of the antimicrobial substance alone is determined. the The combinations according to the invention to be examined each contained 1000 ppm of complexing agents and varying amounts of antimicrobial Substance, so that the inhibitory concentrations determined always refer to a mixture with a content of 1000 ppm complexing agent.

Als Testkeim diente für die in Tabelle I aufgeführten Versuche zur Ermittlung der Hemmkonzentration Staphylococcus aureus. Tabelle I Hemmkonzentration Komplexbildnereinsatz- Hemmkonzentration der antimikrobielle Substanz Antimikrobielles Mittel konzentration Steigerungsfaktor in ppm bei gleichzeitigem Einsatz stets 1000 ppm von 1000 ppm Komplexbildner A 500 K2 100 5 A 500 K3 250 2 B 500 K4 250 2 C 500 K2 250 2 C 500 K3 250 2 D 500 K4 100 5 F 250 K5 25 10 G 500 K4 25 20 H 250 K6 25 10 I 500 K5 50 10 K 500 K3 50 10 L 100 K4 10 10 M 100 K2 10 10 M 100 K3 10 10 M 100 K7 10 10 N 500 K2 50 10 N 500 K3 100 5 O 500 K6 100 5 P 1000 K8 500 2 Q 1000 K2 250 4 R 500 K5 250 2 S 250 K2 10 25 T 250 K3 25 10 U 1000 K6 500 2 Für die in Tabelle II aufgeführten Versuche zur Ermittlung der Hemmkonzentration diente als Testkeim Escherichia coli.Staphylococcus aureus was used as the test germ for the experiments listed in Table I to determine the inhibitory concentration. Table I. Inhibitory concentration Complexing agent Inhibitory concentration of the antimicrobial substance Antimicrobial agent concentration enhancement factor in ppm when used at the same time always 1000 ppm of 1000 ppm complexing agent A 500 K2 100 5 A 500 K3 250 2 B 500 K4 250 2 C 500 K2 250 2 C 500 K3 250 2 D 500 K4 100 5 F 250 K5 25 10 G 500 K4 25 20 H 250 K6 25 10 I 500 K5 50 10 K 500 K3 50 10 L 100 K4 10 10 M 100 K2 10 10 M 100 K3 10 10 M 100 K7 10 10 N 500 K2 50 10 N 500 K3 100 5 O 500 K6 100 5 P 1000 K8 500 2 Q 1000 K2 250 4 R 500 K5 250 2 S 250 K2 10 25 T 250 K3 25 10 U 1000 K6 500 2 Escherichia coli was used as the test germ for the experiments listed in Table II to determine the inhibitory concentration.

Tabelle II Hemmkonzentration Komplexbildnerdinsat- Hemmk,onzentration der antimikrobiellen Substanz Antimikrobielles Mittel konzentration Steigerungsfaktor in ppm bei gleichzeitigem Einsatz stets 1000 ppm von 1000 ppm Komplexbildner A 500 K1 50 10 A 500 K 8 250 2 B 500 K4 100 5 C 500 K1 25 20 C 500 K 8 250 2 D 500 K4 50 10 F 250 K5 50 5 I 250 K5 50 5 M 100 K1 10 10 N 250 K4 50 5 P 2500 K2 500 5 T 1000 K 7 250 4 U 2500 K 3 1000 2,5 Testkeim für die in Tabelle III aufgeführten Versuche zur Ermittlung der Hemmkonzentration war Pseudomonas aeruginosa.Table II Inhibitory concentration Complexing agent Inhibit concentration of the antimicrobial substance Antimicrobial agent concentration enhancement factor in ppm when used at the same time always 1000 ppm of 1000 ppm complexing agent A 500 K1 50 10 A 500 K 8 250 2 B 500 K4 100 5 C 500 K1 25 20 C 500 K 8 250 2 D 500 K4 50 10 F 250 K5 50 5 I 250 K5 50 5 M 100 K1 10 10 N 250 K4 50 5 P 2500 K2 500 5 T 1000 K 7 250 4 U 2500 K 3 1000 2.5 The test germ for the experiments listed in Table III to determine the inhibitory concentration was Pseudomonas aeruginosa.

Tabelle III Hemmkonzentration Komplexbildnereinsatz- Hemmkonzentration der antimikrobiellen Substanz Antimikrobielles Mittel konzentration Steigerungsfaktor in ppm bei gleichzeitigem Einsatz stets 1000 ppm von 1000 ppm Komplexbildner A 500 K6 50 10 A 500 K4 250 2 B 500 K4 250 2 C 500 K4 250 2 D 500 K4 100 5 E 500 K7 250 2 K 250 K2 50 5 M 250 K4 25 10 N 500 K1 50 10 P 1000 K 3 500 2 R 2500 K4 1000 2,5 Testkeim für Tabelle IV war Candida albicans.Table III Inhibitory concentration Complexing agent Inhibitory concentration of the antimicrobial substance Antimicrobial agent concentration enhancement factor in ppm when used at the same time always 1000 ppm of 1000 ppm complexing agent A 500 K6 50 10 A 500 K4 250 2 B 500 K4 250 2 C 500 K4 250 2 D 500 K4 100 5 E 500 K7 250 2 K 250 K2 50 5 M 250 K4 25 10 N 500 K1 50 10 P 1000 K 3 500 2 R 2500 K4 1000 2.5 Test germ for Table IV was Candida albicans.

Tabelle IV Hemmkonzentration Komplexbildnerdinsat- Hemmk,onzentration der antimikrobiellen Substanz Antimikrobielles Mittel konzentration Steigerungsfaktor in ppm bei gleichzeitigem Einsatz stets 1000 ppm von 1000 ppm Komplexbildner B 750 K4 100 7,5 F 250 K5 25 10 G 250 K4 50 5 I 500 K2 100 5 M 50 K4 10 5 0 100 K3 25 4 P 1000 K6 500 2 Für die in Tabelle V aufgeführten Versuche zur Ermittlung der Hemmkonzentration wurde als Testkeim Epidermophyton Kaufmann-Wolf verwendet.Table IV Inhibitory concentration Complexing agent Inhibit concentration of the antimicrobial substance Antimicrobial agent concentration enhancement factor in ppm when used at the same time always 1000 ppm of 1000 ppm complexing agent B 750 K4 100 7.5 F 250 K5 25 10 G 250 K4 50 5 I 500 K2 100 5 M 50 K4 10 5 0 100 K3 25 4 P 1000 K6 500 2 For the experiments listed in Table V to determine the inhibitory concentration, Epidermophyton Kaufmann-Wolf was used as the test germ.

Tabelle V Hemmkonzentration Komplexbildnerdinsat- Hemmk,onzentration der antimikrobiellen Substanz Antimikrobielles Mittel konzentration Steigerungsfaktor in ppm bei gleichzeitigem Einsatz stets 1000 ppm von 1000 ppm Komplexbildner I 100 K6 25 4 K 50 K4 25 2 M 10 K2 2,5 4 0 100 K3 25 4 P 500 K3 100 5 Q 500 K6 100 5 U 500 K5 250. 2 Testkeim für die in Tabelle VI aufgeführten Versuche zur Ermittlung der Hemmkonzentration war Aspergillus niger.Table V Inhibitory concentration Complexing agent Inhibit concentration of the antimicrobial substance Antimicrobial agent concentration enhancement factor in ppm when used at the same time always 1000 ppm of 1000 ppm complexing agent I 100 K6 25 4 K 50 K4 25 2 M 10 K2 2.5 4 0 100 K3 25 4 P 500 K3 100 5 Q 500 K6 100 5 U 500 K5 250. 2 The test germ for the experiments listed in Table VI to determine the inhibitory concentration was Aspergillus niger.

Tabelle VI Hemmkonzentration Komplexbildnerdinsat- Hemmk,onzentration der antimikrobiellen Substanz Antimikrobielles Mittel konzentration Steigerungsfaktor in ppm bei gleichzeitigem Einsatz stets 1000 ppm von 1000 ppm Komplexbildner A 250 K6 100 2,5 B 250 K4 100 2,5 C 250 K1 50 5 C 250 K8 50 5 D 500 K4 100 5 F 250 K5 25 10 F 250 K3 100 2,5 I 250 K2 50 5 L 50 K6 10 5 N 50 K 1 25 2 0 100 K2 50 2 P 1000 K7 250 4 Q 1000 K3 250 4 S 500 K 5 50 10 U 2500 K2 500 5 Als Testkeim für die in Tabelle VII aufgeführten Versuche zur Ermittlung der Hemmkonzentration diente Penicillium-camerunense.Table VI Inhibitory concentration Complexing agent Inhibit concentration of the antimicrobial substance Antimicrobial agent concentration enhancement factor in ppm when used at the same time always 1000 ppm of 1000 ppm complexing agent A 250 K6 100 2.5 B 250 K4 100 2.5 C 250 K1 50 5 C 250 K8 50 5 D 500 K4 100 5 F 250 K5 25 10 F 250 K3 100 2.5 I 250 K2 50 5 L 50 K6 10 5 N 50 K 1 25 2 0 100 K2 50 2 P 1000 K7 250 4 Q 1000 K3 250 4 S 500 K 5 50 10 U 2500 K2 500 5 Penicillium camerunense was used as the test germ for the experiments listed in Table VII to determine the inhibitory concentration.

Tabelle VII Hemmkonzentration Komplexbildnerdinsat- Hemmk,onzentration der antimikrobiellen Substanz Antimikrobielles Mittel konzentration Steigerungsfaktor in ppm bei gleichzeitigem Einsatz stets 1000 ppm von 1000 ppm Komplexbildner F 50 K5 10 5 F 50 K3 25 2 G 250 K4 25 10 I 100 K 5 25 4 K 250 K3 50 5 L 50 K2 5 10 0 100 K1 10 10 P 2500 K6 500 5 Q 2500 K4 500 5 U 250 K7 100 2,5 Nachstehend werden Zusammensetzungen für einige antimikrobielle Mittel angegeben. Vielfach ist es dabei zweckmäßig, die als Potenzierungsmittel wirkenden Komplexbildnersäuren durch deren Alkalisalze zu ersetzen.Table VII Inhibitory concentration Complexing agent Inhibit concentration of the antimicrobial substance Antimicrobial agent concentration enhancement factor in ppm when used at the same time always 1000 ppm of 1000 ppm complexing agent F 50 K5 10 5 F 50 K3 25 2 G 250 K4 25 10 I 100 K 5 25 4 K 250 K3 50 5 L 50 K2 5 10 0 100 K1 10 10 P 2500 K6 500 5 Q 2500 K4 500 5 U 250 K7 100 2.5 Compositions for some antimicrobial agents are given below. In many cases it is expedient to replace the complexing acids acting as potentiating agents with their alkali metal salts.

Gewichtsteile Desinfizierende Handwaschpaste Natriumlaurylsulfat 45 Kokosfettsäuremonoäthanolamid ........... 3 Bimsstein fein gemahlen ............... 38 3-Benzyl-5-carboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion 4 4 Nitrilotriessigsäure als Dinatriumsalz ..... 10 Antimikrobielles Scheuermittel Dodecylbenzolsulfonat (WAS 30 0/o) 20 Natriumsulfat 2 Dinatriumsalz der Nitrilotriessigsäure ... 10 3-Benzyl-5-methyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion 5 5 Bimsstein fein gemahlen ................. 5 Quarzmehl fein gemahlen .......... 58 Duftstoffe Antimikrobielles Feinwaschmittel Dodecylbenzolsulfonat ........ 20 Toluolsulfonat ................... 1,5 Natriumkokosfettalkoholsulfat .......... 5 Natriumsulfat 25 Natriumcarboxymethylcellulose ......... 1 3-Benzyl-5-natriumcarboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion 5 Dinatriumsalz der Nitrilotriessigsäure .... 30 Wasser...................... 12,5 Desinfektionsmittel für Einrichtungen und Instrumente α-Aminoäthan-α,α-diphosphonsäure 95 3-Benzyl-5-carboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion 5 5 Antiseptischer Shampoo Natriumlauryläthersulfat (27 bis 280/o WAS) 40 Kokosfettsäurediäthanolamid ........... 6 3-Benzyl-5-natriumcarboxymethyl-tetrahydro-1 ,3,5-thiadiazin-2-thion 2 2 Äthylendiamintetraessigsäure als Dinatriumsalz. @ @ ....... ............. 2 Wasser ................. 50 Schaumbad mit antimikrobieller Wirksamkeit Natriumlauryläthersulfat (27 bis 28 % WAS) 65 Kokosfettsäurediäthanolamid ........... 5 3-Methyl-5-carboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion 3 3 Äthylendiamintetraessigsäure als Dinatriumsalz ........... ........... 2 Wasser................... 25 Der mit der erfindungsgemäßen Kombination erzielbare Vorteil besteht darin, daß es möglich ist, die Konzentration an desinfizierender Substanz im antimikrobiellen Mittel weitgehend zu senken, ohne daß dessen keimtötende Wirkung verringert wird. Parts by weight of disinfecting hand washing paste sodium lauryl sulfate 45 Coconut fatty acid monoethanolamide ........... 3 Finely ground pumice stone ............... 38 3-Benzyl-5-carboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione 4 4 Nitrilotriacetic acid as disodium salt ..... 10 Antimicrobial abrasive agent dodecylbenzenesulfonate (WAS 30 0 / o) 20 sodium sulfate 2 disodium salt of nitrilotriacetic acid ... 10 3-benzyl-5-methyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione 5 5 Finely ground pumice stone ................. 5 Finely ground quartz powder .......... 58 Fragrances Antimicrobial mild detergent dodecylbenzenesulfonate ........ 20 Toluenesulfonate ................... 1.5 Sodium coconut fatty alcohol sulfate .......... 5 Sodium sulfate 25 Sodium carboxymethyl cellulose ......... 1 3-Benzyl-5-sodium carboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione 5 Disodium salt of nitrilotriacetic acid .... 30 Water ...................... 12.5 Disinfectants for facilities and instruments α-aminoethane-α, α-diphosphonic acid 95 3-Benzyl-5-carboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione 5 5 Antiseptic Shampoo sodium lauryl ether sulfate (27 to 280 / o WAS) 40 coconut fatty acid diethanolamide ........... 6 3-Benzyl-5-sodium-carboxymethyl-tetrahydro-1, 3,5-thiadiazine-2-thione 2 2 ethylenediaminetetraacetic acid as disodium salt. @ @ ....... ............. 2 Water ................. 50 bubble bath with antimicrobial effect sodium lauryl ether sulfate (27 to 28% WHAT) 65 coconut fatty acid diethanolamide ........... 5 3-methyl-5-carboxymethyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-2-thione 3 3 Ethylenediaminetetraacetic acid as disodium salt ........... ........... 2 Water ................... 25th The advantage that can be achieved with the combination according to the invention is that it is possible to control the concentration of disinfectant in the antimicrobial To reduce funds largely without its germicidal effect is reduced.

Dies ist in all den Fällen von besonderer Bedeutung, wenn durch höhere Konzentrationen der desinfizierenden Substanz schädliche oder unangenehme Nebenwirkungen ausgelöst werden, wie dies z. B. bei Körperwaschmitteln geschehen kann.This is of particular importance in all the cases when through higher Concentrations of the disinfecting substance have harmful or unpleasant side effects be triggered, as z. B. can happen with body washes.

Claims

Claims: 1. Antimicrobial agent containing, as essential active ingredients, a synergistic combination of a 2-thione-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine of the general formula in which R1 and R2 mean the same or different, unsubstituted or substituted by phenyl radicals, hydroxyl groups or carboxyl groups, also in the form of water-soluble salts, aliphatic hydrocarbon radicals of the chain length Cl-Cs, with a complexing agent which in the Hampshire test according to the calcium carbonate method has a greater calcium carbonate binding capacity than Has 230 mg per 1 g of complexing agent.

2. Antimicrobial agent according to claim 1, which as an antimicrobial Substance a 2-thione-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine substituted by a benzyl radical contains.

3. Antimicrobial agent according to claim 1, which as an antimicrobial Substance a 2-thione-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine substituted by an allyl radical contains.

4. Antimicrobial agent according to claim 1 and 2, which as an antimicrobial Substance contains 3-benzyl-5-carboxymethyl-tetrahydro-5-thiadiazin-2-thione.

5. Antimicrobial agent according to claim 1 and 2, which as an antimicrobial Substance contains 3-benzyl-5-sodium-carboxymethyl-tetrahydro-1, 3,5-thiadiazine-2-thione.

6. Antimicrobial agent according to claim 1 to 5, which as a complexing agent a compound from the class of polycarboxylic acids, hydroxycarboxylic acids, aminocarboxylic acids, Contains phosphonic acids or polyphosphonic acids.

7. Antimicrobial agent according to claim 1 to 6, in which the Ratio of antimicrobial substance to complexing agent in the order of magnitude moves from 1: 1000 to 50: 1.