DE1283241B

DE1283241B - N-(ªÏ-Phenoxyalkyl)-4-alkoxy-4-phenyl-piperidine, ihre Saeureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1283241B
Application number: DEN21349A
Authority: DE
Inventors: Paul Adriaan Jan Janssen
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1961-03-22
Filing date: 1962-03-20
Publication date: 1968-11-21

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

AOIk ·

12 ρ-1/01
30 h-2/36

P 12 83 241.6-44 (N 21349)

20. März 1962

21. November 1968

Gegenstand der Erfindung sind N-(r»-Phenoxyalkyl)-4-alkoxy-4-phenylpiperidine der allgemeinen Formel I

in der R einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest und ₍₀ // eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Diese Verbindungen sind wirksame Hemmstoffe für durch Pentamethylentetrazol hervorgerufene ,₅ Krämpfe. Diese Wirksamkeit ist unerwartet, da die entsprechenden Alkohole, nämlich die N-(fj-Phenoxyalkyl)-4-phenylpiperidin-4-ole, diese Antikrampfwirksamkeit nicht besitzen.

Gegenüberstellung der therapeutischen Eigenschäften der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I

O-(CH₂),,

mit der Vergleichssubstanz 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure.

11	Niederes Alkyl	Pcntamothylen- tetrazohest: ED₅₁, in mg kg s. c.	Toxizitäl bei Mäusen	Therapeuti sches Verhältnis
■)	CH_:!	15	>160*)	>11
3	CH:₅	12	>160*)	>13
4	CH₃	10	>320*)	>32
->	C₂H₅	20	180	9,0
3	CiH₅	8.5	200	24
4	C₂H₅	25	210	8.4
2	nGjHv	18	>160*)	>8.9
3	nCsHT	9.0	>160*)	>18
4	nG)H_T	15	>160*)	>11
5-Äthyl- 5-phenyl- barbitursäure (Phenobarbital)	18	150	8,3

N-(w-Phenoxyalkyl)-4-alkoxy-4-phenylpiperidine, ihre Säureadditionssalze sowie
Verfahren zu ihrer Herstellung

Anmelder:

Janssen Pharmaceutica,

Naamlozevennootschap, Beerse (Belgien)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. Arthur Ullrich

und Dipl.-Chem. Dr. Thurmod Ullrich,

Patentanwälte, 6900 Heidelberg

Als Erfinder benannt:

Paul Adriaan Jan Janssen, Vosselaar, Turnhout

(Belgien)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 22. März 1961 (97 424) -

*l Höchste getestete Dosis ohne tödliche Wirkung.

Testbeschreibung

(Durch Pentamethylentetrazol erzeugte
Anfälle bei Mäusen)

Es wurden erwachsene Albinomäuse von- 18 bis g Körpergewicht verwendet, um die krampfhemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erproben.

Die krampfartigen Anfälle wurden durch intravenöse Einspritzung einer 5°/oigen wäßrigen Lösung von Pentamethylentetrazol bei einer Geschwindigkeit von 0,0625 ml je 10 Sekunden durch die Schwanzvene ausgelöst.

Die zu prüfende erfindungsgemäße Verbindung wurde auf subkutanem Wege (0,1 ml einer wäßrigen Lösung auf 10 g Körpergewicht) 1 Stunde vor der Verabfolgung des krampfauslösenden Mittels an die Mäuse verabreicht.

Die krampfhemmende Wirkung jeder Verbindung wurde statistisch (P <0,05) unter Anwendung des »Kolmogorov-Smirnov-Zweiprobentests« (Siegel, S., Nonparametric Statistics for the Behavioural Sciences, 1956, S. 127) zusammengestellt. Die ED.50-Werte geben die Dosen (in mg/kg) an, die 50% der Tiere gegen die durch Pentamethylentetrazol erzeugten Anfälle schützen. (Literatur: Chen, G. and Bohner, B., J. Pharmacol., 117, 142 [1956].)

809 638/1707

Die erfindungsgemäßen basischen Verbindungen bilden nichttoxische Säureadditionssalze mit einer Anzahl organischer und anorganischer Säuren, wie Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin-, Citronen-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Bernstein-, Wein-, Zimt-,', Essig-, Benzoe-, Glukon- und Ascorbinsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Kondensation des entsprechenden w-Phenoxyalkylhalogenids mit einem 4-Alkoxy-4-phenylpiperidin hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z. B. 4-Methyl-2-pentanol oder Toluol, ausgeführt. Die Reaktion kann durch Erhitzen der Mischung bei atmosphärischem Druck oder in zugeschmolzenem Rohr beschleunigt werden.

Die Herstellung der neuen Verbindungen wird an folgenden Beispielen erläutert.

Beispiell _2Q

Eine wäßrige Lösung von 6,83 Teilen 4-Methoxy-4-phenylpiperidin-hydrochlorid wird alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 120 Teilen 4 - Methyl - 2 - pentanon zusammen mit 8,4 Teilen l-Brom-2-phenoxyäthan, 9,5 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teil Kaliumiodid gelöst. Die Mischung wird 40 Stunden unter Rückfluß gehalten und heiß filtriert. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat abgedampft und der ölige Rückstand in 400 Teilen wasserfreiem Diisopropyläther gelöst. Durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die ätherische Lösung wird das Hydrochlorid niedergeschlagen, das abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert wird. Man erhält so das l-(^-Phenoxyäthyl) - 4 - methoxy -A- phenylpiperidin - hydrochlorid. Schmelzpunkt 207,5 bis 208,2⁰C. Die freie Base dieser Verbindung hat die Formel

4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 50 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die heiße Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft. Eine Lösung des Rückstands in 2-Propanol wird mit einer Lösung von 2,1 Teilen Oxalsäure-dihydrat in 300 Teilen 2-Propanol gemischt. Der sich bildende Niederschlag besteht aus l-(/?-Phenoxyäthyl)-4-propoxy-4-phenylpiperidin-oxalat, Schmelzpunkt 174 bis 176,4° C.

B eisp iel 4

Aus' einer wäßrigen Lösung von 11,5 Teilen 4-Methoxy-4-phenylpiperidin-hydrochlorid wird die Base durch Alkalischmachen mit Natriumhydroxyd in Freiheit gesetzt. Die erhaltene Mischung wird mit Toluol extrahiert, das Lösungsmittel aus der Toluollösung abgedampft und der Rückstand in einem zugeschmolzenen Rohr mit 4,3 Teilen 1-Chlor-3-phenoxypropan und 0,1 Teil Kaliumiodid in 120 Teilen wasserfreiem Toluol 88 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 32 Teilen Petroläther gelöst und 50 Teile 1 : 1 verdünnter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, aus Wasser umkristallisiert und stellt l-(y-Phenöxypropyl)-4-methoxy-4-phenylpiperidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 219 bis 22O⁰C dar. Die freie Base dieses Produkts hat die Formel

OCH,

OCH, CH, CH, — N

Beispiel 5

OCH,

OCH₂CH₂

Beispiel2

Eine Mischung aus 8,04 Teilen l-Brom-2-phenoxyäthan, 7,2"Teilen 4-Äthoxy-4-phenylpiperidin, isoliert aus dem Hydrochlorid durch Verdampfen des Lösungsmittels aus der benzolischen Lösung einer wäßrigen alkalischen Lösung des Salzes, 10,6 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teil Kaliumjodid in 280 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und etwa 100 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischüng wird heiß filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 560 Teilen Diisopropyläther gelöst und Chlorwasserstoffgas in diese Lösung eingeleitet. Das niedergeschlagene Hydrochlorid wird abfiltriert, aus Äthylacetat umkristallis'iert und stellt l-(ß- Phenoxyäthyl) - 4 - äthoxy - 4 - phenylpiperidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 147 bis 148 ⁰C dar.

B eispiel 3

Eine Mischung aus' 8,05 Teilen l-Brom-2-phenoxyäthan, 7,66 Teilen 4-Propoxy-4-phenylpiperidin, isoliert aus dem Hydrochlorid, 10,6 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teil Kaliumiodid in 280 Teilen Eine Mischung aus 3,3 Teilen l-Chlor-3-phenoxypropan, 3,6 Teilen 4-Äthoxy-4-phenylpiperidin, isoliert aus dem Hydrochlorid, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teil Kaliumiodid in 280 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 50 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand wird in 400 Teilen Diisopropyläther gelöst. Durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die ätherische Lösung fällt das Hydrochlorid aus, das abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält so 1 - (y- Phenoxypropyl) - 4 - äthoxy - 4 - phenylpiperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 173 bis 174,5⁰C.

B e i s ρ i e 1 6

Eine Mischung aus 6,6 Teilen l-Chlor-3-phenoxypropan, 7,66 Teilen 4-Propoxy-4-phenylpiperidin, isoliert aus dem Hydrochlorid, 10,6 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teil Kaliumiodid in 280 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 50-Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft: Chlorwasserstoffgas wirdiri die ätherische Lösung des Rückstandes eingeleitet. Beim Stehenlassen fällt l-(y-Phenoxypropyl)-4-propoxy-4-phenylpiperidin-hydrochlorid aus der ätherischen Lösung aus. Das Produkt schmilzt bei 168,5 bis 169,5⁰C.

Beispiel 7

Aus 11,5 Teilen 4 - Methoxy - 4 - phenylpiperidinhydrochlorid wird die Base gemäß Beispiel 4 in Freiheit gesetzt. Die rohe Base wird mit 4,6 Teilen 1 -Chlor-4-phenoxybutan, 0,1 Teil Kaliumiodid und 120 Teilen wasserfreiem Toluol gemischt und in einem zugeschmolzenen Rohr 92 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen und das organische Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit 82 Teilen Petroläther behandelt und 50 Teile 1 : 1 verdünnter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, aus Wasser umkristallisiert und stellt 1 - (<) - Phenoxybutyl) - 4 - methoxy-· 4-phenylpiperidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 196 bis 197⁰C dar. Die freie Base dieser Verbindung hat die Formel

OCH₂CH₂CH₂CH₂ — N

carbonat und 0,1 Teil Kaliumjodid in 280 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 50 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die heiße Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft. Zu einer Lösung des Rückstandes in 2-Propanol wird eine Lösung von 3,5 Teilen Oxalsäure-dihydrat in 320 Teilen 2-Propanol zugesetzt. Beim Stehen bei Raumtemperatur fällt - (() - Phenoxybutyl) - 4 - propoxy- 4- phenylpiperidinoxalat vom Schmelzpunkt 191,8 bis 192,6°C aus.

Claims

Patentansprüche:

1. N - {c> - Phenoxyalkyl) - 4 - alkoxy -A- phenylpiperidine der allgemeinen Formel I

Beispiel 8

Eine Mischung aus 3,7 Teilen l-Chlor^-plienoxybutan, 3,6 Teilen 4-Äthoxy-4-phenylpiperidin, isoliert aus dem Hydrochlorid, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 0,1 Teil Kaliumjodid in 280 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 50 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die gekühlte Reaktionsmischung wird abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus 400 Teilen Diisopropyläther und 40 Teilen 2-Propanol behandelt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und Chlorwasserstoffgas in das Filtrat eingeleitet. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat abgedampft, der Rückstand zuerst aus 2-Propanol und dann aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so l-(o-Phenoxybutyl)-4-äthoxy-4-phenylpiperidin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 136 bis 138,8°C.

Beispiel 9

Eine Mischung aus 7,1 Teilen l-Chlor-4-phenoxybutan, 7,66 Teilen 4 - Propoxy - 4 - phenylpiperidin, isoliert aus dem Hydrochlorid, 10,6 Teilen Natrium-

30

35

40

45

in der R einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest und η eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von N-(o;-Phenoxyalkyl)-4-alkoxy-4-phenylpiperidine der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

HN

in der R einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

O —- (CH₂), — Halogen (III)

in der η eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels erhitzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure in das entsprechende pharmazeutisch wirksame Säureadditionssalz überführt.

SO» 638/1707 11.68 O Bundesdruckeroi Berlin