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Verfahren zur Herstellung von 6, 1-Dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin bzw.
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-thiepin-1 1-on Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 6,1 1-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin bzw.
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-thiepin-ll-on der allgemeinen Formel
in der X ein Sauerstoft oder Schwefelatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man o-(Phenoxymethyl)-benzoesäure bzw. o-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure
der allgemeinen Formel
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Polyphosphorsäure bzw. Phosphorsäureestern
erhitzt oder die entsprechenden Säurechloride a) auf 100 bis 160 C erwärmt oder
b) in Gegenwart von Xylol zum Sieden erhitzt oder c) in Gegenwart von Aluminiumchlorid
umsetzt bzw. die o-(Phenoxymethyl)-benzoesäure oder o-( Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure
zunächst durch Kochen mit Thionylchlorid in die entsprechenden Säurechloride überführt
und diese anschließend nach a) oder b) behandelt oder daß man die Uberführung in
die Säurechloride und deren Ringschluß in einer Stufe bewirkt. indem die entsprechende
Säure mit Thionylchlorid und Xylol zum Sieden erhitzt wird.
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In der Literatur ist bislang nur das 10,1 l-Dihydrodibenzo [a. d]-cyclohepten-5-on
der unten angegebenen Formel III (in welcher also das X der obigen Formel I = CH2
ist), beschrieben. Diese Verbindung kann durch Kondensation von Dibenzyl-o-carbonsäure
mit Polyphosphorsäure (P r o t i v a und Mitarbeiter, Collection of Czechoslovak
Chemical Communications. Bd. 24. 1959. S. 3955, bzw. C a m p b e 11 und Mitarbeiter,
Helvetica Chimica Acta, Bd. 36, 1953. S. 14X9) oder aus Dibenzyl-o-carbonsäurechlorid
mit Aluminiumchlorid in Schwefelkohlenstoff (T r e i b s und Mitarbeiter. Berichte
der Deutschen Chemischen Gesellschaft. Bd. 83. 1950. S. 367 :
Bd. 84, 1951, S. 671
; C 0 p e und Mitarbeiter, Journal of the American Chemical Society, Bd. 73, 1951,
S.1673, Bergmann und Mitarbeiter, Bulletin de la Soc. chim. de France, 1951, S.
684) gewonnen werden:
Versucht man nun, die Verbindungen der Formel I, also das 6,11-Dihydro-dibenzoCb,el-oxepin-
bzw.
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-thiepin-l l-on in analoger Weise durch Kondensation von Benzylsalicyl-
bzw. Benzylthiosalicylsäure oder deren Säurechloriden herzustellen, so erhält man
entweder gar keine Umsetzung, oder es bilden sich Zersetzungsprodukte.
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Es war daher für den Fachmann sehr überraschend, daß man die Verbindungen
I in glatter und einfacher Weise mit vorzüglichen Ausbeuten erhält, wenn man
an
Stelle der Benzylsalicyl- bzw. Benzylthiosalicylsäure oder deren Säurechloriden
die entsprechenden isomeren Verbindungen, also die o-(Phenoxymethyl)-bzw. o-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure
oder deren Säurechloride, zur Kondensation bringt.
x = O, s Y = OH, C1 Es ist zwar bereits bekannt, daß man 1-Keto-6,7-benzohexamethylensulfid
bzw. einige Methylderivate hiervon aus S-(fl-Phenyläthyl)-thioglykolsäure herstellen
kann (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 62, 1929, 5. 2423 und
2424, sowie Bulletin de la Soc. chim. de France, 1959, S. 2008, und 1960, S. 1803
bis 1806). Bei diesem Verfahren wird als Ausgangsprodukt also ebenfalls ein mercaptogruppenhaltiges
Säurechlorid verwendet, und es entsteht bei der Cyclisierung ein schwefelhaltiger
siebengliedriger Ring. Jedoch lassen sich diese Verbindungen mit den Ausgangs- und
Endprodukten des erfindungsgemäßen Verfahrens
in keiner Weise vergleichen: Bei den
Phenyläthylthioglykolsäuren ist das Schwefelatom durch jeweils zwei aliphatische
C-Atome vom Phenylkern und vom reaktiven Chloratom getrennt; bekanntlich verhalten
sich derartige isolierte Mercaptogruppierungen ähnlich wie Methylengruppen, so daß
also irgendeine Besonderheit bei der Cyclisierung derartiger Verbindungen nicht
zu erwarten ist. Dagegen handelt es sich bei den Ausgangsprodukten des erfindungsgemäßen
Verfahrens um Verbindungen mit einer Benzyläthergruppierung, die bekanntlich ziemlich
instabil ist. Aus der vorbeschriebenen Reaktion ließ sich daher keinerlei Voraussage
darüber ableiten, ob das erfindungsgemäße Verfahren durchführbar sein würde oder
nicht.
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Weiterhin ist aus Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft,
Bd. 21, 1888, S. 503 und 504, Journal of the Chemical Society London, 1958, S. 4227
bis 4239 sowie Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 17, 1933,
S. 356 und 357, eine Cyclisierung von o-Phenoxybenzoesäuren zu den entsprechenden
Xanthonen bekannt.
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Es trifft zwar zu, daß diese Verbindungen sich von den beim vorliegenden
Verfahren verwendeten Ausgangsprodukten formal nur durch das Fehlen einer CH2-Gruppe
unterscheiden. Dieser Unterschied ist aber wesentlich, denn hierdurch kommen ja
Isomerieverhältnisse zustande, wie sie bei den vorbeschriebenen Verbindungen überhaupt
nicht möglich sind:
Wie aus den obigen Formeln ersichtlich wird, ist es bei den zur Herstellung von
Xanthonen bzw.
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Thioxanthonen als Ausgangsprodukten benötigten Phenoxybenzoesäuren
1 a bzw. Phenylmercaptobenzoesäuren 1 b völlig gleichgültig, an welchem Phenylkern
die Carboxylgruppe sitzt; denn diese Verbindungen sind ja symmetrisch. Bei den Verbindungen
II a und II b und III a und III b dagegen ist die Stellung der Carboxylgruppe zum
Briickensauerstoff bzw. -schwefel atom der entscheidende Faktor für das Gelingen
der Ringschlußreaktion.
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Wie weiter oben bereits ausgeführt wurde, gelingt es jedoch nicht,
Benzylsalicylsäure II a bzw. Benzylthiosalicylsäure II b zu cyclisieren. Es war
daher für den Fachmann völlig überraschend, daß die Herstellung von Dibenzooxepinonen
bzw. -thiepinonen gelingt, wenn man an Stelle der Verbindungen 11 a und II b die
entsprechenden isomeren Carbonsäuren, nämlich die o-Phenoxymethyl bzw. o-Phenylmercaptomethyl-benzoesäuren
III a und 111 b bzw. deren Säurehalogenide als Ausgangsprodukte verwendet.
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Die Verfahrensprodukte stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von
therapeutisch wertvollen Verbindungen dar.
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In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren
näher erläutert.
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Beispiel 1 6,1 1-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-on In 85 ccm absolutes
Äthanol werden 129 g Phosphorpentoxyd portionsweise unter Rühren, beginnend bei
Raumtemperatur und anschließend unter Kühlung bei etwa 50 bis 8û°C eingetragen.
Nach beendeter Zugabe wird der Kolbeninhalt etwa 1 Stunde auf 95 bis 1000C erwärmt,
bis alles Phosphorpentoxyd gelöst ist. Dann werden in diese Mischung bei 90°C 68,4
g o-(Phenoxymethyl)-benzoesäure in zwei Portionen unter Rühren eingetragen. Nach
der Zugabe der ersten Hälfte wird das Gemisch 15 Minuten auf 100°C und nach der
Zugabe der restlichen Menge 30 Minuten auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
hierauf noch heiß auf Eis gegossen und mit Ather extrahiert. Die vereinigten ätherischen
Anteile werden zunächst mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung (2%ig), dann mit
verdünnter Natronlauge (5%ig) und anschließend mit Wasser bis zur neutralen Reaktion
gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet, hierauf wird der ittherextrakt mit
Tierkohle bei Raumtemperatur behandelt, filtriert und das Lösungsmittel verdampft.
Durch Destilaltion des Ätherrückstandes unter Hochvakuum werden 53,8 g 6,11-Dihydor-
dibenzo[b,e] - oxepinll-on vom Kp. sx, 142 bis 145°C (8S,S0/o der Theorie) erhalten.
Die Verbindung erstarrt in der Vorlage
und besitzt einen F. von
67 bis 70 C; durch Umlösung aus Ligroin steigt der Schmelzpunkt auf 71 bis 72"C.
Eine weitere Umkristallisation aus Äthanol ergibt keine Erhohung des Schmelzpunktes.
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Die als A usgangsstoff benötigte o-(Phenoxymethyl)-benzoesäure kann
nach der britischen Patentschrift 773 594 oder nach dem von F. G. M a n n und H.
C. S t e w a r t im Journal of Chemical Society, 1954, 5. 2819 bis 2824, insbesondere
S. 2824, Abs. 2, bzw. nach dem von A. Oppe in den Berichten der Deutschen Chemischen
Gesellschaft, Bd. 46, 1913, S. 1096 und 1098/1099 beschriebenen Verfahren hergestellt
werden. Sie ist jedoch in einfacherer und präparativ ergiebigerer Weise wie folgt
hergestellt worden: 367,5 g # - Brom - o - tolyl - bromid (dargestellt nach W. D
a v i e s und W. H. P e r k i n jr., Journal of Chemical Society, Bd. 121, 1922,
S. 2203) werden unter Kühlen bei 10°C in 660 ccm absolutem Äthanol gelöst. Bei raumtemperatur
wird dann unter Rühren eine alkoholische natriumphenolatlösung, die aus 62 g Natrium,
1320 ccm Äthanol und 250 g Phenol hergestellt worden ist, hinzugetropft, und anschließend
wird unter Rühren der Kolbeninhalt 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird erkalten
gelassen, vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt, im Vakuum am Wasserbad der Großteil
des Athanols verdampft und der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt. Der ätherische
Anteil wird zuerst mit verdünnter Lauge und dann mit Wasser neutral gewaschen und
getrocknet. Anschließend wird der Äther entfernt und der Rückstand in einer Lösung
von 130 g Kaliumhydroxyd in 1200 ccm Methanol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf
wird das Methanol irn Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser und Äther aufgenommen,
der wäßrige Anteil abgetrennt, filtriert und unter Kühlen bis zur stark sauren Reaktion
mit verdünnter Salzsäure versetzt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht.
gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei etwa 50°C getrocknet. Es werden 208 g
o-(Phenoxymethyl)-benzoesäure vom F. 125 bis 126 C (69% der Theorie), bezogen auf
das #-Brom-o-tolyl-bromid. erhalten.
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Beispiel 2 1. 5 g o-(Phenoxymethyl)-benzoylchloird werden im Stickstoffstrom
2½ Stunden im Ölbad auf 100 bis 110 C und dann l, Stunde auf 150 bis 160 C erwärmt.
Durch anschließende Hochvakuumdestillation werden 2,6 g (61% der Theorie) 6,11-dihydrodibenzo[b,e]-oxepin-11-on
vom Kp.03 150 bis 160 C F 60 bis 64°C erhalten. Nach der Umkristallisation aus Ligroin
schmilzt die Verbindung bei 67 bis 70 C. ii. 5 g o-(Phenaxqmethyl)-benzoylchtorid
und 5 ccm Xylol werden 5 Stunden zum Sieden erhitzt. anschließend wird das Lösungsmittel
entfernt und der Eindampfrückstand unter Hochvakuum destilliert.
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Es werden 3,4 g (81% der Theorie) 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]-oxepin-11-on
vom Kp.0.3 144 bis 150 C, F. 68 bis 71'C, erhalten. lll. 11,4 g o-(Phenoxymethyl)-benzoesäure
und 4,5 ccm Thionylchlorid werden 8 Stunden in 12 ccm Xylol zum Sieden erhitzt.
Dann wird das Lösungsmittel verdampft und der verbleibende Rückstand destilliert.
Es werden 7,7 g (730 der Theorie) 6,1 t l-Dihydro-dibenzoIb,el-oxepjn- vorn vom
Kp.03. 142 bis 152"C, F. 64 bis 68 C, erhalten.
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Bessere Ausbeuten und ein reineres Produkt erhält man. wenn man ohne
Lösungsmittel arbeitet: 5,7 g (0,025 Mol) o-(Phenoxymethyl)-benzoesäure und 6 ccm
Thionylchlorid werden 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das überschüssige
Thionylchlorid unter Vakuum abgedampft und der Rückstand im lJlbad auf 150 bis 160'C
unter Durchleiten eines getrockneten Stickstoffstroms bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung
(etwa 2 Stunden) erwärmt. Durch anschließende Hochvakuumdestillation werden 4,2
g (800/o der Theorie) 6,11-Dihydro dibenzo[b,e]- oxepin - 11 - on vom Kp. 142 bis
145 C (F. 63 bis 66 C) erhalten. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol werden
3,7 g (71% der Theorie) der reinen Verbindung vom F. 71 bis 72"C erhalten.
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IV. Zu einem Gemisch aus 12, 3 g o-(Phenoxymethyl)-benzoylchlorid,
45 ccm Schwefelkohlenstoff und 10 ccm Nitrobenzol werden bei 20 bis 30°C 6,7 g Aluminiumchlorid
portionsweise eingetragen, der Kolbeninhalt 5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten
und anschließend das Ganze 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch
auf Eis gegossen, die organischen Anteile werden unter Zusatz von Ather abgetrennt,
diese mit 2%iger Natriumbicarbonatlösung, dann mit 5 5%iger Natronlauge und mit
Wasser gewaschen, und hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Aus dem
Eindampfrückstand werden bei der Hochvakuumdestillation 7,1 g (68°/, der Theorie)
6,1 1-Dihydrodibenzo[b,e]-oxepi-1 1-on vom Kp.n.2 143 bis 147"C, F. 68 bis 70°C,
erhalten.
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Das als Ausgangsstoff verwendete o-(Phenoxymethyl)-benzoylchlorid
ist in der folgenden Weise durch Chlorierung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid
mit und ohne Lösungsmittel erhalten worden.
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A. 45,6 g o - (Phenoxymethyl) - benzoesäure und 73 ccm Thionylchlorid
werden 3 Stunden zum Sieden erhitzt, dann wird das überschüssige Thionylchlorid
im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert. es werden 45,5
g o-(Phenoxymethyl)-benzoylchlorid vom F. 48 bis 51'C (93% der Theorie) erhalten.
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B. zu 10,6 g o - (Phenoxymethyl0 benzoesäure in 25 ccm Chloroform
werden bei 20 bis 25 - C 7 ccm Thionylchlorid in 10 ccm Chloroform zugetropft und
der Kolbeninhalt 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das Gemisch filtriert,
die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Ligroin umgelöst. Es werden
9,6 g o-(Phenoxymethyl)-benzoiylchlorid vonm F. 55 bis 57°C (84% de Theorie) erhalten.
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Beispiel 3 6,11-dihydro-dibenzo[b,e]-thiepin-11-on a) In 22 ccm 85%ige
Phosphorsäure werden 32 g Phosphorpentoxyd portionsweise unter Rühren, beginnend
bei Raumtemperatur und dann unter zeitweiser Kühlung bei etwa 60 bis 80°C eingetragen.
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Der Kolbeninhalt wird dann bis zur völligen Lösung des Phosphorpentoxyds
etwa 1 Stunde auf 95 bis 100°C erwärmt. Nun werden in die Mischung bei 80 bis 90°C
unter intensivem Rühren 12,2 g o-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure auf einmal eingetragen
und das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 100 bis 110°C erhitzt. Hierauf wird der
Kolbeninhalt
noch heiß (etwa 80°C) auf Eis gegossen und mit Äther
extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mehrmals mit 5°/oiger Natronlauge,
dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet,
und das Lösungsmittel (10,4 g) wird abgedampft. Aus dem Atherrückstand werden nach
dem Verreiben mit Ligroin Äther (50 : 50) 8,2 g (730/o der Theorie) 6,11-dihydrldibenzo[b,e]-thiepin-1
vom vom F. 82 bis 86°C erhalten. Nach dem Umlösen aus Isopropanol und Methanol unter
Zusatz von Tierkohle werden 7,2 g (64%) der Theorie) 6,11 1-Dihydro-dibenzo[b,e]-thiepin-il-on
vom F. 86 bis 88°C erhalten. b) In 70 g Polyphosphorsäure (Handelsware) werden unter
intensivem Rühren bei 80°C Innentemperatur auf einmal 12, 2 g o-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure
eingetragen und das Ganze anschließend 30 Minuten auf 100 bis 1100 C erwärmt.
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Dann wird der Kolbeninhalt noch heiß (etwa 80°C) in Eiswasser eingerührt
und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 5%iger
Lauge, dann mit Wasser gewaschen und hierauf mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend
wird der Ather abgedampft und der Eindampfrückstand im Hochvakuum destilliert. Es
werden 9,2 g 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]-thiepin-11-on vom Kp.>.n 162 bis 165°C
und vom F. 85 bis 87'C (82 der Theorie) erhalten. Nach der Umkristallisation aus
Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 88 bis 89-C.
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Die als Ausgangsstoff benötigte o-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure
kann nach der britischen Patentschrift 773 594 hergestellt werden.