DE1030331B

DE1030331B - Verfahren zur Herstellung von Nonen-(8)-dion-(2, 5)-ol-(3)

Info

Publication number: DE1030331B
Application number: DEP13984A
Authority: DE
Inventors: Abraham Bavley; Eric Christian Schreiber
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1954-04-22
Filing date: 1955-04-21
Publication date: 1958-05-22
Also published as: FR1169517A; DE1030331C2; US2768967A; GB803164A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Darstellung von Nonen-(8)-dion-(2,5)-ol-(3), das zur Herstellung von Insekticiden vom Allethrin-Typ wertvoll ist.

Allethrin ist ein sehr wertvolles Insekticid, das aus dem als Allethrolon ^-AllyM-hydroxy-S-methyl-cyclopenten-(2) -on- (I)) bekannten cyclischen Keton hergestellt werden kann. Diese Verbindung wurde früher mit mäßiger Ausbeute aus Acetessigester nach einem mehrstufigen Verfahren hergestellt. Es wurde nun gefunden, daß ein Ester einer Acetondicarbonsäure als Ausgangsstoff für die Synthese von Allethrolon dienen kann und daß dieses neue Verfahren und die dabei entstehenden Zwischenprodukte im Vergleich zu dem bisher bekannten Verfahren und seinen Zwischenprodukten gewisse offensichtliche Vorteile aufweisen.

Das Verfahren kann durch die folgenden Gleichungen wiedergegeben werden:
COOR

CH,

C == O + CH₂ = CHCH₂X

CH,

COOR

CH,

C = O

wäßriges Alkali

CH-CH,-CH = CH₂

COOR

CHXCHO

H+

-CO,

CIL,

CHOH

CH,

C = O

Verfahren zur Herstellung
von Nonen-(8)-dion-(2,5)-ol-(3)

Anmelder:

Chas. Pfizer & Co., Inc.,
Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
V. St, v. Amerika vom 22. April 1964

Abraham Bavley, Brooklyn, N. Y.,
und Eric Christian Schreiber, Massapequa, N. Y.

(V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden

III

CH₂-CH₂-CH = CH₂

in denen R ein niederer Alkylrest ist, der z. B. bis zu 5 C-Atome in seiner Hauptkette enthält, und X Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeutet.

Die Acetondicarbonsäure ist bekanntermaßen leicht aus der billigen und sehr leicht zugänglichen Citronensäure durch Behandlung mit Schwefelsäure erhältlich.

Ester der Acetondicarbonsäure kann man aus der Säure nach den üblichen Veresterungsverfahren herstellen. Für das vorliegende neue Verfahren sind niedere aliphatische Ester, wie. der Methyl-, Äthyl- oder Propylester, besonders geeignet. Durch Kondensation eines Esters der Acetondicarbonsäure mit einem Allylhalogenid, vorzugsweise mit dem Bromid oder Chlorid, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, entsteht ein Monoallylacetondicarbonsäure-dialkylester.

Diese Verfahrensstufe wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel, etwa in einem der niederen aliphatischen Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, oder in einem Äther, wie Diäthyläther, und in Gegenwart eines wasserfreien alkalischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalimetallalkoholats, wie Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumpropylat, durchgeführt. Im allgemeinen nimmt man dafür ungefähr molare Mengen der Ester, des Allylhalogenids und der alkalischen Kondensationsmittel. Unter gewissen Umständen kann es von Vorteil sein, von einem leichten Überschuß an Ester auszugehen, um mit Sicherheit die Bildung einer größeren Menge der Monoallylverbindung zu erreichen. Jedoch wurde festgestellt, daß Allylchlorid wesentlich langsamer reagiert als Allylbromid, da es in Gegenwart alkalischer Kondensations-

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mittel bei einer längeren Reaktionsdauer dazu neigt, cyclische Wasserabspaltungsprodukte der Acetondicarbonsäure zu ergeben. Bei Durchführung der neuen Reaktion hat es sich als nützlich erwiesen, eine etwas größere Menge von Allylchlorid als von dem Bromid zu nehmen; z. B. zeigte sich die Verwendung von 3 Mol Allylchlorid auf 1 Mol Acetondicarbonsäureester als recht wirkungsvoll. Im allgemeinen muß man dabei das Reaktionsgemisch eine oder mehrere Stunden lang erwärmen. Die höchsten Ausbeuten erhält man oft erst bei 24 Stunden langer Erwärmung. Die Reaktion kann bei dieser Verfahrensstufe bis zu einem gewissen Grade durch Druckeinwirkung beschleunigt werden, d. h. indem man sie in einem geschlossenen Glasrohr oder in einer Metallbombe bei einer Temperatur oberhalb des Siedepunktes des benutzten Lösungsmittels durchführt. Das Produkt kann gewonnen werden, indem man etwaiges Salz, das sich aus der Reaktionsmischung abgeschieden hat, entfernt und die Lösung vor der fraktionierten Destillation des Rückstands einengt. Der so erhaltene Monoallylacetondicarbonsäure-dialkylester ist eine schwach gefärbte oder farblose Flüssigkeit. Er wird in Ausbeuten in der Größenanordnung von 50 bis 90% der Theorie erhalten, je nach der Sorgfalt, mit der man die Reaktion durchführt, sowie der Reinheit der Ausgangsstoffe. Verschiedene inerte organische Lösungsmittel kann man dabei als Reaktionsmedien benutzen. Am geeignetsten sind hierfür niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Äthanol.

Behandelt man einen Monoallyl-acetondicarbonsäuredialkylester mehrere Stunden lang mit einer alkalischen wäßrigen Lösung, stellt dann den p_H-Wert von leicht saurem bis zum schwach alkalischen Bereich ein und kondensiert mit Methylglyoxal, so bildet sich ein Zwischenprodukt, aus dem sich nach starkem Ansäuern in wäßriger Lösung Nonen-(8)-dion-(2,5)-ol-(3) bildet, das man anschließend isolieren kann. So kann man eine Reihe von einzelnen Stufen vereinigen, um das wertvolle Allethrin-Zwischenprodukt herzustellen, ohne irgendwelche weiteren Zwischenverbindungen isolieren zu müssen. Gegebenenfalls kann man aber auch diese Stoffe in gereinigter Form isolieren. Jedoch bietet solch eine Isolierung keinen Vorteil; und es ist im Gegenteil ein sehr großer Fortschritt, der nicht vorauszusehen war, daß die Vereinigung dieser Reihe von Reaktionen ohne Isolierung der Zwischenprodukte möglich ist. Die Reihe von Reaktionen, die auf diese Weise ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchführbar sind, kann durch folgende Gleichungen wiedergegeben werden:

COOR
CH₂

C = O

wäßriges Alkali

CH-CH₂-CH = CH₂
COOR

COOM CH₂ C = O

+ CH₃C-CHO

CH-CH₂-CH = CH₂

COOM CH₃

C = O

> CHOH CH₂
C = O
CH-

COOM H+
-CO,

—~ CH = CH2

II

IV

CH₃ C = O

CHOH

I
CH₂

i
C = O

CH₂-CH₂CH = CH₂ III

Der Ausgangsstoff (II) ist der Monoallyl-acetondicarbonsäuredialkylester, dessen Herstellung weiter oben gezeigt wurde; das Produkt (III) wurde ebenfalls oben gezeigt.

Das wertvolle Diketo-alkohol-Produkt dient als Zwischenprodukt für die Herstellung von Allethrin in großtechnischem Maßstabe. Das vorliegende Verfahren bietet viele Vorteile gegenüberden bekannten Herstellungsverfahren, z. B. der von Schechter und Mitarbeitern im Journal of the American Chemical Society, Bd. 71, S. 3165 bis 3173 (1949), beschriebenen Arbeitsweise. Die nach dem Schechter-Verfahren erhaltenen Gesamtausbeuten an dem entsprechenden Zwischenprodukt, das nach dem vorliegenden Verfahren hergestellt wurde, bewegen sich in der Größenordnung von etwa 19°/₀ der Theorie, während das vorliegende Verfahren Ausbeuten von 22 % oder mehr bei wesentlich vereinfachter Arbeitsweise ergibt, die die Isolierung einer kleineren Zahl von Zwischenprodukten und keine Decarboxylierungs- und Recarboxylierungsreaktionen umfaßt, die einen Teil des Schechter-Verfahrens ausmachen.

Während der Durchführung dieser zweiten Stufe des vorliegenden Verfahrens, d. h. während der Umsetzung der Verbindung II zu der Verbindung III, wird der Monoallyl-acetondicarbonsäure-dialkylester in Lösung oder Suspension mit einer wäßrigen Lösung in Berührung gebracht, die mindestens 2 Mol eines alkalischen Mittels, vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds oder -carbonats, auf 1 Mol Ester enthält. Diese Verseifungsreaktion verläuft im allgemeinen bei Zimmertemperatur verhältnismäßig leicht, und tatsächlich ist es nicht einmal ratsam, bei Temperaturen zu arbeiten, die merklich über etwa 35⁰C liegen. Die Reaktion ist aber auch bei Temperaturen von 1O⁰C oder noch tiefer möglich. Für diese Umsetzungsstufe kann man alkalische Reagenzien, wie Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Bariumhydroxyd, Natrium- und Lithiumcarbonat, benutzen. Die Verseifung führt zur Bildung eines Metallsalzes der Monoallylacetondicarbonsäure (IV) in dem Reaktionsgemisch.

Diese Verbindung kann z. B. durch Zusatz eines Nichtlösungsmittels für die Verbindung zu der wäßrigen Lösung etwa durch Zusatz einer genügenden Menge eines niederen aliphatischen Alkohols in fester Form isoliert werden. Man kann aber auch die Lösung ansäuern und die Monoallyl-acetondicarbonsäure isolieren, z. B. durch Ausziehen mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther. Jedoch bietet die Isolation dieser Stoffe keinen Vorteil. Tatsächlich sind sie ziemlich unbeständige Verbindungen, und wenn man sie Bedingungen aussetzt, die zur Isolierung organischer Verbindungen häufig angewandt werden, so kann es zu teilweiser Zersetzung kommen. Die Metallsalze und die Mono-

allyl-acetondicarbonsäure sind beide weiße oder schwach gefärbte feste Stoffe.

Wäßrige Lösungen von Metallsalzen der Monoallylacetondicarbonsäure, hergestellt wie oben beschrieben, behandelt man vorzugsweise bei einem p_H-Wert von etwa 6,5 bis 9,5 mit Methylglyoxal, um das mit der Formel V weiter oben bezeichnete Salz der Diketo-hydroxysäure zu erhalten. Auch bei höheren p_H-Werten als 9,5 kann man arbeiten, obgleich solch eine Arbeitsweise keinen besonderen Vorteil bietet. p_H-Werte in der Größenordnung von etwa 7,5 bis 8,5 sind besonders brauchbar. Die Verwendung von Salzen der Monoallyl-acetondicarbonsäure mit merklicher Löslichkeit in Wasser ist am günstigsten. Die Alkali- und Erdalkalisalze sind im allgemeinen für diesen Zweck genügend löslich. Das Metallsalz der 1-Allyl-2,5-diketo-4-hydroxyheptylsäure, das bei dieser Reaktion entsteht, (die man vorzugsweise unter Verwendung ungefähr eines Mols Methylglyoxal auf 1 Mol der als Ausgangsstoff dienenden Dicarbonsäure durchführt), kann aus der wäßrigen Lösung durch Fällung mit einem Nichtlösungsmittel isoliert werden, z. B. durch Zusatz eines großen Volumens von Methanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel oder auch z. B. durch Gefriertrocknung der wäßrigen Lösung im Vakuum.

Jedoch bietet die Isolierung dieses festen Metallsalzes aus der Lösung keinen Vorteil, da sich beim Ansäuern der wäßrigen Lösung des Metallsalzes unter Entweichen von Kohlendioxyd Nonen-(8)-dion-(2,5)-ol-(3) (III) bildet. Dies kann nur durch Einstellung der wäßrigen Lösung des Metallsalzes der l-Allyl-2,5-diketo-4-hydroxyheptylsäure auf einen stark sauren p_H-Wert, vorzugsweise in der Größenordnung von etwa 1,0 bis 2,5, erreicht werden. Dies kann durch Zusatz einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, geschehen. Das gewünschte Diketon kann man dann von dem Reaktionsgemisch durch solche Arbeitsweisen, wie Ausziehen mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Äther, Benzol, Toluol, isolieren. Die Durchführung dieser Extraktionsstufe kann erleichtert werden, indem man zu der wäßrigen Lösung noch ein neutrales wasserlösliches Salz hinzufügt, wie Natriumchlorid, Natriumsulfat, Magnesiumsulfat, Natriumbromid, Kaliumchlorid, das den Verteilungskoeffizienten des Diketons nach dem Lösungsmittel hin erhöht.

Es ist schwierig, die l-Allyl-2,5-diketo-4-hydroxyheptylsäure als freie Säure zu isolieren, da das Ansäuern der Lösung des Salzes dieser Säure schon bei Zimmertemperatur leicht zu einer Decarboxylierung des ge- ■ wünschten Allethrin-Zwischenprodukts führt. Jedoch ist es möglich, durch Isolierung eines Metallsalzes der Säure und durch sorgfältige Behandlung mit einer Säure bei niedriger Temperatur etwas freie Säure zu erhalten. Diese spaltet jedoch schon bei Zimmertemperatur leicht Kohlendioxyd ab.

Es ist bekannt, daß dieses Diketon in Gegenwart von verdünntem Alkali durch Ringschluß das wertvolle Insekticid-Zwischenprodukt Allethrolon bildet. Jedoch schafft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Gewinnung des wertvollen Zwischenprodukts für Allethrolon durch eine Reihe neuer Arbeitsgänge, nämlich

a) Kondensation eines Acetondicarbonsäureesters mit einem Allylhalogenid zu einem Monoallyl-acetondicarbonsäuredialkylester ;

b) Verseifung des so gebildeten Esters;

c) Kondensation von Monoallyl-acetondicarbonsäure (vorzugsweise in Form einer Lösung ihres Salzes) mit Methylglyoxal.

d) Decarboxylierung der so gebildeten Diketosäure. Während des vorliegenden Verfahrens entsteht eine

Gruppe neuer und wertvoller Verbindungen, nämlich

a) Monoallyl-acetondicarbonsäure, ihre Salze und Ester;

b) l-Allyl-2,5-diketo-4-hydroxy-heptylsäure und ihre Salze.

Die Hauptvorteile des vorliegenden Verfahrens sind die leichte Zugänglichkeit des Ausgangsstoffes, die geringe Zahl der erforderlichen Arbeitsstufen und die gute Gesamtausbeute an dem gewünschten Endprodukt. Am wichtigsten ist, daß viele der Zwischenprodukte nicht mehr isoliert zu werden brauchen, wie dies bei den früheren Verfahren der Fall ist.

Beispiel I

23 g (1 Mol) Natrium wurden in 5 1 trockenem Methanol aufgelöst. Nachdem das Metall vollkommen gelöst ist, gab man 174 g (1 Mol) Acetondicarbonsäure-dimethylester langsam zu dem Reaktionsgemisch. Das Gemisch wurde dann langsam 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Daraufhin fügte man zu dem Gemisch im Laufe von 1 ¹I₂ Stunden eine Lösung von 120 g (1 Mol) Allylbromidin 800 cm³ Methanol. Das Gemisch wurde während der Zugabe dieser Lösung kräftig gerührt und das entstandene Gemisch 18 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Dann destillierte man das Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch ab und verdünnte den öUgen Rückstand mit Chloroform. Von der Lösung wurden durch Filtration 103 g NaBr (100% der theoretischen Menge) abgetrennt. Beim Abdestillieren des Chloroforms von der organischen Lösung verblieben 203 g eines orangefarbenen Öls, aus dem man durch Vakuumdestillation 173 g eines farblosen Öls vom Kp. 0,6-0,75 = 93 bis 98⁰C erhielt. Der Refraktionsindex des Produkts war nf = 1,4553. Dies entspricht einer 82°/₀igen Ausbeute an sehrreinemlMonoallyl-acetondicarbonsäure-dimethylester.

10,7 g (0,05 Mol) des Monoallyl-acetondicarbonsäuredimethylesters wurden einer Lösung von 8,5 g Kaliumhydroxyd (98 %ig) in 45 cm³ Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 5⁰C gehalten und über Nacht gerührt. Nachdem sich das ganze Öl gelöst hatte, wurde das Reaktionsgemisch mit 20 %iger Schwefelsäure unter Zusatz von 55 g einer 33gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung von Methylglyoxal neutralisiert. Das Gemisch wurde auf einen p_H-Wert zwischen 7,5 und 8,0 eingestellt und dann 3 Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt.

Die wäßrige Lösung des so aus Methylglyoxal und Monoallyl-acetondicarbonsäureester erhaltenen Kondensationsprodukts (Natriumsalz der l-Allyl-2,5-diketo-4-hydroxyheptylsäure) wurde durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf einen p_H-Wert von 2,0 eingestellt. Während der Säurezugabe entwickelte sich Kohlendioxyd. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dann mehrere Male mit gleichen Raumteilen Äther ausgezogen. Nach Trocknung der ätherischen Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verjagt, wobei 8,0 g eines roten Öls zurückblieben. Durch Vakuumdestillation erhielt man aus dem Öl 1,1 g Monoallyl-acetondicarbonsäure-dimethylester. Eine zweite Fraktion im Gewicht von 2,2 g und mit Kp. _a 98⁰C hatte einen Refraktionsindex n" = 1,466. Dies stellt Nonen-(8)-dion-(2,5)-ol-(3) mit einer Ausbeute von 32% dar. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produkts entsprechen den in der wissenschaftlichen Literatur für die genannte Verbindung angegebenen Eigenschaften. Auch die Analyse des Produkts bestätigte seine Identität.

Beispiel II

2,3 g (0,1 Mol) metallisches Natrium wurden in 200cm³ wasserfreiem Methanol gelöst. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 17,4 g (0,10 Mol)

Acetondicarbonsäure-dimethylester versetzt, dann in einem Kolben, der vor Luftfeuchtigkeit und Kohlendioxyd geschützt war, gerührt und im Laufe einer halben Stunde allmählich mit 23,1 g (0,3 Mol) Allylchlorid versetzt. Das entstandene Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Rühren am Rückflußkühler gekocht. Man nitrierte nach dem Abkühlen von dem ausgefallenen Natriumchlorid ab, konzentrierte die Lösung bei Zimmertemperatur im Vakuum und trennte den Rückstand von weiterem abgeschiedenen Natriumchlorid durch Filtration. Das Gesamtgewicht des abgeschiedenen Natriumchlorids betrug 5,8 g. Der gelbe flüssige Rückstand wurde dann fraktioniert destilliert, wobei man 11,0g Monoallyl-acetondicarbonsäure-dimethylester erhielt, der, wie im Beispiel I angegeben, weiterbehandelt wurde.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Nonen-(8)-dion-(2,5)~ol-(3), dadurch gekennzeichnet, daß man einen Acetondicarbonsäure-dialkylester in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem Allylhalogenid zu einem Monoallyl-acetondicarbonsäuredialkylester umsetzt, den erhaltenen Ester mit wäßrigem Alkali verseift, das Verseifungsprodukt bei einem p_H-Wert von mindestens 6,5 mit Methylglyoxal kondensiert und die das l-Allyl^.S-diketo-'l-hydroxyheptylsäuresalz enthaltende Reaktionslösung ansäuert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zu einem Monoallyl-acetondicarbonsäure-dialkylester in einem wasserfreien Lösungsmittel durchführt.